Способ получения амидинов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве противодиабетических средств. Сущность изобретения: продукт общей формулы / NR1R2 N-C NR5R6 где NRiR2-MOp4 onMHO, пиперидино, пирролидинил, тиоморфолино, метилпиперазинил,N.N-диметил-аминоили Ы-(метоксиэтил-М-метиламино, RS является алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атомов, когда RS и Re являются водородом , или R3 является группой NH2, когда NRsRe означает N.N-диметиламино, N.N-диэтиламино, N-бутил-М-метиламино, N,N- бис-(метоксиэтил)-амино, морфолино. пирролидинил или пиперидино; R -aroM водорода , метил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор Реагент I.соединение формулы .NPUR, R. где NRiR2 и (R имеют указанные значения Реагент II: R CN, где Р является группой RJ , когда RSH Re являются водородом, или означает группы NRsfte. когда Ra означает NH2, при 90-170°С при необходимости в присутствии безводного хлорида алюминия, когда R означает Rs, или в присутствии м-крезола, когда R означает NRsRe. 2 табл (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕ СКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 г 2 г

МР1Р2 1 Рб (21) 4742813/04 (22) 29.12.89 (46) 07.07.93. Бюл. М 25 (31) 89035927 (32) 16.02.89 (33) GB (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) (72) Баласубраманьян Гопалан (IN) (56) Вейнганд-Хильгетаг. Методы экспери.мента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 375. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ .(57) Использование: в качестве противодиабетических средств. Сущность изобретения: продукт общей формулы

НВ1йт ч 5 6 где NR>Rz-морфолино, пиперидино, пирролидинил, тиоморфолино, метилпиперазинил, N N-диметил-амино или

Изобретение касается способа получения новых терапевтических соединений, полезных в качестве противодиабетических средств, в частности, гипогликемических средств, способов получения таких лечебных средств и фармацевтических композиций, содержащих их.

Предлагается способ получения соединений общей формулы I;. Ж 1826969 АЗ (я)5 С 07 D 295/135, С 07 С 257/14//

//А 61 К 31/445

N-(метоксиэтил-N-метиламино; Яз является алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атомов, когда ВБ и Выявляются водородом, или йз является группой NHz, когда

ЙКБЯ6 означает N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-бутил-N-метиламино, N,Nбис-(метоксиэтил)-амино, морфолино. пирролидинил или пиперидино; Rz — атом водорода, метил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор.

Реагент I:ñîåäèíåíèå формулы где NR>Rz и йт имеют указанные значения, Реагент И: R CN, где R ÿâëÿåòñÿ группой R>, когда R5 и Ие являются водородом, или означает группы NR586, когда R3 означает NHz, при 90 — 170 С при необходимости в присутствии безводного хлорида алюминия, когда

R означает Яз, или в присутствии м-крезола, когда R означает NRgRg. 2 табл, и их фармацевтически приемлемых солей, где NR

Щметоксиэтил)4Й-метиламино;

Вз является алкильной группой, содержащей 1 — 4 углеродных атомов, когда ВБ и

R6 ЯвлЯютсЯ водородом, или R3 ЯвлЯетсЯ группой NHz, когда NRgRs означает N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-бутил-Nметиламино, N,N-бис-(метоксиэтил)амино, морфолино, пирролидилин или пиперидино;

1826969

55

Кт представляет собой атом водорода. метил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор.

Специфическими соединениями формулы I являются:

N (2-морфолинофенил)-ацетамидин

N-(5-метил-2-морфолинофенил)-ацетамидин

N-(2-морфолинофенил)-пропионамид

N-(2-морфолинофенил)-бутирамидин

N-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин

N-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-изобутирамидин

N-(5-фтор-2-морфолинофенил)-изобутирамидин

N-(2-морфолинофенил)-валерамидин

N-(2-морфолинофенил)-пиваламидин

2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолинофенил)-гуанидин

1;1-диметил-2-(6-метил-2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(4-хлор-2- морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2(3-хлор-2-морфолинофенил)-гуанидин I,1-диметил-2-(5-метокси-2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(4-метил-2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(5-атил-2-морфолинофенил)-гуан иди н

1,1-диметил-2-(5-метилтиометил-2-мор. фолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1-(Н-бутил)-1-метил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-бис-(2-мето ксиэтил)2-(2.-морфол и нофенил)-гуанидин

N-(2-морфолинофнил)-морфолин-4-карбокса миди н

N-(2-морфолинофенил)-пирролидин-1карбоксамидин

1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)-гу. анидин

1,1-диметил-2-(2-(1-пирролидинил)-фенил)-гуанидин

1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)гуанадин

1, 1-д им етил-2-(2-ди мети лами н офен ил)-гуанидин

1,1-диметил-2-{Г;(К-(2-метоксиэтил)-N метила мино)-фен ил) rya н иди н

1,1-диметил-2-(2-(4-метил-1-пиперазин ил)-фен ил)-гуа н иди н

N-(2-п и и е р иди н офе н ил)-мо рфол и н-4карбоксимидин

N-(2-пиперидинофенил)-пиперидин-4карбоксамидин

1,1-диметил-2-(5-метоксикарбонил-2морфолинофенил)-гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли, Соединения формулы I могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты и соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота, Соединения формулы! и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).

Некоторые соединения формулы I содержат один или более асимметрических углеродных атомов и существуют в различных оптических активных формах. Если соединения формулы I содержат. один хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, изобретение включают обе энантиомерные формы и их смеси.

Если соединения формулы I содержат более одного хирального центра, то могут существовать в диастереоизомерных формах. Изобретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси, Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

При терапевтическом использовании активное соединение может быть введено перорально, ректально. парентерально или локально, предпочтительно перорально. Таким образом. терапевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических композиций для перорального, ректального, парентерального или локального введения.

Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в данной области. Композиции согласно изобретению могут содержать 0,1-90 мас. активного соединения. Композиции согласно изобретению обычно получают в форме дозированных единиц.

В качестве композиций для перорального введения используют предпочтительные композиции согласно изобретению в виде известных фармацевтических фарм для такого введения, например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масляные суспензии.

1826969

20

45

Средой для лекарства, используемой для получения указанных композиций, являются хорошо известные в фармакологии индифферентные составные части лекарства.

Таблетки могут быть получены путем смешения активного соединения с инертным разбавителем, таким как фосфат кальция, в присутствии дезинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих средств, например стеарата магния, и таблетирования смеси известными методами. Таблетки могут быть сформованы способом, известным специалистам в данной области, чтобы получить длительное освобождение соединений согласно изобретению, Такие таблетки, если необходимо, могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например с использованием фталата ацетата целлюлозы. Аналогично капсулы, например жесткие или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными наполнителями или без таковых, могут быть получены традиционными средствами, могут быть снабжены растворяющимся в кишечнике покрытием известными методами. Таблетки и капсулы могут традиционно содержать каждая по 50 —.500 мг активного соединения, Другие композиции для перорального введения включают, например, водные растворы, содержащие активное соединение, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, такого как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие соединение согласно изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле, Некоторые композиции могут быть пригодны для использования соединений согласно изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых жидким помолом.

В композициях согласно изобретению активное соединение может сочетаться с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, могут быть использованы для лечения гипергликемии человека. При таком лечении количество соединений формулы i, вводимое в день., находится в пределах 50-3000 мг.

Предпочтительным путем введения является введение через рот.

Гипогликемическую активность соединений формулы I, которые представлены в следующих примерах. подтверждали следующим тестом. Крыс, весивших 150-200 г, фиксировали на 18 ч, затем подкожно иньецировали глюкозу (800 мг/4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2%-ного агара/кг). Через и 2 и

4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы

Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы. Затем рассчитывали процентное снижение содержания глюкозы в плазме в сравнении с контрольным животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только

2%-ный гомогенат arapa. Соединения считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если она показывала 15 -ное или более снижение глюкозы плазмы при любых значениях х до

200 кэк на втором, так и на четвертом часах.

По результатам, полученным при любом значении х в описанных выше тестах, оценивали гипогликемичекую активность каждого соединения, классифицировали по следующей шкале, Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение % снижения для классификации активности соединений.

А — более чем 25 -ное снижение через

2 и 4 ч после введения соединения,  — более чем 25%-ное снижение через

2 ч, но меньше чем 25%-ное снижение через

4ч.

С вЂ” снижение в пределах 15 — 25 через

2 ч,. но более чем 25%-ное снижение через 4

Ч.

Д вЂ” снижение в пределах 15 — 25 кэк через 2 ч, так и через 4 ч.

Š— снижение в пределах 15 — 25% через

2 ч, но меньше чем 15 -ное снижение через

F — менее чем 15 -ное снижение через

2 ч, но более чем 15%-ное снижение через 4

Ч.

Активности соединений, описанных в приведенных ниже примерах, предстэвлены.в табл, 1.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Конечный продукт каждого примера будет характеризоваться элементным анализом.

Пример 1. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г), ацетонитрилэ (4,52 мл) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170ОС в течение 4 ч и получали N-(2-морфолинофенил)-ацетамидин (т,пл. 140 — 141 C), который перекристаллизовывали из гексана, 1826969

Пример 2. Смесь 4(2-амино-4-метилфенил)-морфолина (5.76 г), ацетонитрила (3,5 г) и безводного хлорида алюминия (12 r) нагревали при 160 — 170 С 5 ч и получали

N-(5-метил-2-морфолинофенил}-ацетамидин (т.пл. 12 С), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 3. Смесь 4-(2-амйнофенил)морфолина (5,34 г), пропионитрила (4,7 г) и безводного хлористого алюминия (12 г} нагревали при 160 — 170 С 6 ч и получали N-(2морфолинофенил)-пропионамидин (т пл.

114 С), который перекристаллизовывали из ге ксана, Пример 4. Смесь гидрохлорида 4-(2аминофенил}-морфолина (7,5 г) и н-бутиронитрила (20 мл) нагревали при 170 С в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали в течение 60 ч. Избыток н-бутиронитрила удаляли, остаток растворяли в воде, подщелачивали 107,-ным раствором гидроокиси натрия до рН 12 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, затем рассолом, сушили и растеоритель удаляли. Остаток очищали хроматографией на колонке с нейтральным глиноземом. Элюироеанием смесью дихлорметан-гексан в отношении 1:1 удаляли непрореагировавший исходный материал и затем элюированием смесью метанол-дихлорметан в отношении 1:99 получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле {10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,4 r) и получали N-(2-морфолинофенил)-бутирамидин, монофумарат (т.пл, 168-170 С), который перекристаллизовывали из смеси метанол- эфир в отношении 1:2.

Пример 5. Измельченный в порошок безводный хлористый алюминий (12 г) по частям добавляли к перемешиеаемому шламу 4-(2-аминофенил)-морфолина (5,34 r) и нбутиронитрила (6 r) при 50-40ОС. Затем смесь нагревали при 160-170 С 6 ч охлаждали и затем вываривали с 40 -ным водным раствором гидроокиси натрия. Раствор экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой и рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который кристаллизовали из смеси этилацетат — гексан в отношении 1:1 и получали И-{2-морфолинофенил)-бутирамидин (т.пл. 131ОC), который вращали в его монофумаровую соль {т.пл. 173 С), перекристаллизоеанную из пропан-2-ола.

Пример 6. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина гидрохлорида (10 r) и иэобутиронитрила (60 мл) нагревали при 165 С в течение 26 ч в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали и получали

N-{2-морфолинофенил)-изобутирамидин смеси этилацетат — гексан в отношении 1:1.

10 Пример 8. Смесь 5-метилтио-2-мор15

2 7 " {цн{

40 (т.пл. 140 — 141 С), который перекристаллизовывали из гексана, Пример 7. Смесь 4{2-аминофенил)морфолина (5,34 г), изобутиронитрила (6 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160 — 170 С 6 ч и получались-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин (T. пл.

138 С), который перекристаллизовыеали из фолиноанилина (1,8 г), иэобутиронитрила (1,66 r) и безводного хлористого алюминия (3,2 г} нагревали при 140 С 2 ч и получали

N+-метилтио-2-морфолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 155ОC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 9. Смесь 5-фтор-2-морфолиноанилина (1,96 г), изобутиронитрила (2 г) и безводного хлористого алюминия нагревали при 150ОС 4 ч и получали N-{5-фтор-2-морфолинофенил)-изобутирамидин (т. пл, 142 С), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его фумаратную соль (т.пл. 172 С), которая была перекристаллизована из смеси метанол-эфир в отношении

1:1.

Пример 10. Смесь гидрохлорида

4-(2-аминофенил)-морфолина (6,5 г) и валеронитрила (35 мл) нагревали при 160-165 С в атмосфере азота в течение 25 ч и затем охлаждали. Смесь обрабатывали водной гидроокисью натрия и подщелочную смесь экстрагироеали дихлорметаном. Растворитель удаляли выпариванием и остаток отгоняли при давлении 50 мм рт.ст, для удаления половины непрореагировавшего валеронитрила. Твердое вещество, выделившееся при охлаждению, отделяли фильтрацией, промывали гексаном (50 мл} и перекристаллизовывали из гексана и получали N-(2-морфолинофенил}-валерамидин (т,пл

135-136 С).

Пример 11. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (3,56 r}, пивалонитрила (5 г) и безводного хлорида алюминия (8 r) нагревали при 160-170 С е течение 6 ч и получали

N-(2-морфолинофенил)-пиеаламидин (т.пл.

126ОС), который был перекристаллизован из гексана и обращен е его монофумаратную соль (т.пл. 211ОС), перекристаллизованную из метанола, Пример ы 12-35. Взаимодействием соединения формулы в форме его хлористоводородной соли {К граммов) с соединением формулы NC1826969

NRsR6 (1 граммов) в м-крезоле (M мл) проводили нагреванием при 90 — 95 С в течение N часов с получением соединений, идентифицированных в табл. 1.2.

Пример 36. Смесь гидрохлорида

4-(2-аминофенил)-морфолина (2,1 г) и N,Nдиметилцианамида (7 мл) нагревали в атмосфере азота при 165 — 170 С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10 С, выпавший осадок собирали фильтрацией, .промывали эфиром и перемешивали с 407ным водным раствором гидроокиси натрия.

Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который перекристалл и зовы вали из гексана и получали 1,2-диметил2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл, 144 — 145 С).

Пример 37. Смесь 4-(2-амино-2-метоксикарбонилфенил)-морфолина (2,7 г), N,N-диметилцианамида (1 r) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95 С в течение 10 ч.

Добавляли лед и реакционную смесь подкисляли добавлением 2 н, хлористоводородной кислоты и полученную смесь экстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали, подщелачивали до рН 8 добавлением твердого бикарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили, растворитель удаляли и получали масляный остаток, который очищали хроматографией на колонке нейтрального глинозема, элюи рован ной смесью метанол-дихлорметан в отношении 1:99 и получали 1,1-диметил-2-(5-метоксикарбонил-2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл.

152-154 С), Пример 38. Смесь гидрохлорида

5-изобутил-2-морфолиноанилина (4,1 г), N,N-диметилцианамида (1,77 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90 — 95 С 6 ч и получали остаток, который экстрагировали горячим гексаном, обесцвечивали древесным углем и очищали хроматографией на колонке глинозема, элюируемой смесью метанол - дихлорметан в отношении 2:98. Полученный продукт кристаллизовали из смеси этилацетат — гексан в отношении 1:3, Начальный осадок удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали из смеси этилацетат — гексан в отношении 1:3 и получали 1,2-диметил-2 5изобутил-2-морфолинофенил)-гуанидин.

fl р и м е р 39. Смесь гидрохлорида

2-морфолиноанилина (19,2 г), метакрезола (80 мл) и диметилцианамида (9,45 г) нагревали при 100 С 5 ч. охлаждали и добавляли к смеси 40;ь-ного водного раствора гидроокиси натрия (300 мл) и льда (300 г). Добавляли воду (300 мл) и полученное твердое формулы 1 2 нн с"

N-C 6 6 где NRtRz- морфолино, пиперидино, пирро50

55 лидинил. тиоморфолино, метилпиперазинил

N,N-диметиламино или Й-(метаксиэтил)-Nметиламино; йз — алкильная группа, содержащая 1-4 атомов углерода, когда Rg и Яв — водород, или Вз — группа ИНг, когда йй5йб — N,N-дивещество выделяли фильтрацией. промывали водой и растворяли в дихлорметане. Раствор сушили, растворитель удаляли и получали остаток, который перекристалли5 зовывали из гексана и получали 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл.

142 — 143ОC).

Пример 40. К размещенному раствору N-этил-N-(2-метоксиэтил)-амина (10,3 r) в

10 безводном бензоле(80 мл), охлажденном до

5 С в ледяной бане, в течение 10 мин добавляли раствор бромистого циана (5,3 г) в безводном бензоле (20 мл) и температуру реакционной смеси доводили до комнатной.

15 После этого реакционную смесь размешивали в течение ночи, Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток неоднократно экстрагировали безводным эфиром (4х25 мл). Органические

20 экстракты осушали сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли, в результате получали N-атил-N-(2-метоксиэтил)-цианамид в виде бледно-желтого маслянистого продукта (6,3 г).

25 Смесь N-(2-аминофенил)-морфолина . гидрохлорида (2 г), N-этил-N-(2-метоксиэтил)-цианамида (2,6 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95 С в течение 8 ч. Затем добавляли N-этил-N-(2-метоксиэтил)-циана30 мид (2,5 r) и продолжали нагревать еще в течение 20 ч. После удаления растворителя получали желтоватое маслянистое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюми35 ния (80 г), элюируя сначала дихлорметаном, а затеи 1 -ным метаноломдихлорметаном, в результате чего получали бесцветное маслянистое вещество(1 г), которое затем подвергали реакции взаимодействия с фумаровой

40 кислотой (0,38 r) в метаноле(10 мл) и получали N-атил-й-(2-метоксиэтил)-N j2-(4-мо рфолино)-фенил)-гуанидина монофумарат в виде бесцветного твердого вещества (0,8 г, т.пл. 170-171 С), которое перекристаллизо45 вывали из смеси метанола и эфира (1:2).

Формула изобретения

Способ получения амидинов общей

1826969

R CN, Й ©

Таблица 1 метиламино; N,N-диэтиламино, N-бутил-Nметиламино; N,N -бис-(метоксиэтил)амина, морфолино, пирролидинил или пиперидино;

Вт — водород, метил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что нагревают соединение формулы где NR>Rz и Вт имеют указанные значения, с соединением формулы

5 где  — группа йз,когда Rs и йв — водород, или группа NR5Re, когда Яз — ЙН2, при температуре 90-170 С, при необходимости в присутствии безводного хлорида

10 алюминия, когда R — йз, или в присут3 ствии m-крезола, когда R — ЙИ5йв.

1826969

1

1 .I

t а 1

- и 1 т са а

- 4 -Ф

Ь СО л м а а со О

I

I

I (I л 1

1 о4 1

I С)

СЧ

I

I

Э

Э а

Ф а ь Э с4 X

Г4 X О

Сч

1 а

СЧ

1 \

С 4 М

1 1

СЧ Ю

СЧ М

СЧ о сч -о р о

Сч СЧ

1 1 I

01 01 сО Ь О

СЧ Ctt

С 4

01

at ю

0Ъ CV

С 4

С)

С) 01

СЧ

I 1 оо м

0Ъ 03 О ОО сЧ

СЧ СЧ

1 I а л

Сч

СЧ С4

О о

С 4

I 1 со сч а

СО ъО Ю

СЧ оо со

) л

СО м сц

СЧ СЧ

) 3 сч л о м

С 4 С !

СЧ

Ч3

at

Ю

\Ч

СЧ а

СО

С)

СЧ

I

1

1

I

I

I

1

1 !

1

I.

1 !

1

l 1

1

Г) 1

Х 1

О 1

t I

1

Ф

Й

С4 сс

14

4

C)J т

v o

"О

Э Э

:Г м1

Э

K Щ

1 1 а

Г-4

l а

z z z z z z z z z

Х

Z 7

3/ с2

С 11

Э Э

t33 Ф йс Z

Э сс fc!

1

С4 т

1-4

Ю

Ф е)

z z

4.4

1 1.t

СЧ

44 т

С4

Ю

CtC

3 ) Ю

СЧ

Я Э

%— г )

М Э,р 2 а

X с -+} ! о

X

Я

2 2

8 8

S Я

5 х а

X Ф

Г) С

Ct3 * а с=

8 а 1

5} 1

I

1

1

М 1

1 с д

СЧ

-,Г а

Ю а

1.Г\

ГГ\

СЧ л оо с» о

М О C0 Cat

1 а .1

СЧ t

1

cQ 1

I а (I

an 1

Л 1

1

aA I

М 1

Ю оо а О

С 4

1

1 1 ш

С 4

О Ю а а

Ю О а сч а

СЧ

I I

3 3

1 I

I 1

) (1

1».4 I

1 I

) .4

I 1

1 1

1 I

1 1

l 1

1 Я 1

3--.4 а 1

1 Ф 1

1 E 1

1 X 1 а 1 с

an л сч

СЧ .-С

CO N ч) а а а м м аА

С1 а м л

СЧ м

ОЪ

СЧ СЧ

СЧ а м а а их

03 Л О»

an а О m Ln м

О:1 м

С 4

СГ1

СЧ ъО

° и о о

СО

- 3

Ю л м а м

- й

-Ф 1О а со оо л 03 а

Ф

СЧ ъО

СО м сч л л

СО

СЧ сЧ

СЧ М

С 4 Сч Сч

Ю сЧ сч

0 Ю

Сч М

СЧ м м м м

I 1

I Э 1

1 X 1

1 Z 1

1 Ф 1

1 3 1

I Э I

3 X 1

1 X I а 1

I t 1

1 1

3 4

I 1

1 I

I 1

1 1

С) I

)О

1 1

I ° 1

I С 1 с

4 ° 1 )- 1

I I

1 1

1 I

I

1 1

1 1" 1

1 1 — 4

3 1

1 1

Ф 1

СС 1

1 — ) 1 I

1 1 1 ) 1

1 3 1

1 СС 1

1 1

1 1

3 — — 3

1 1

I !

1 !

1 1

1 1

1 I

1 1 сч !

Г I ъ- 1

1 с 1

1 1

1

1 1

I СС 1

1 а а о о о с4 СЧ =Г, м

О О О а О О м т сч an