Способ получения производных аденозина или их солей

 

Использование: в качестве ингибиторов липолиза. Продукт: производные аденозина формулы RNH wJD N N rtf он он где R - оксициклопентильное кольцо, при необходимости замещенное Ci-6-алкилом. Реагент 1: 6-галоидпроизводное аденозина. Реагент 2: производное амина RNH2, его соль или защищенное производное. Условия реакции: в присутствии основания при температуре кипения. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ м

Я (И) „- -((t ) 0Н ОН

QH 0H (21) 4613189/04 (22) 22.12.88 (46) 07.07.93. Бюл. N 25 (31) 8729994 (32) 23.12.87 (33) GB (71) Глзксо Груп Лимитед (GB) (72) Брайан Эванс (GB) (56) Патент Великобритании N 1416423, кл.

С 07 0 473/34, А 61 К 31/52, 1975, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНОЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве ингибиторов липолиза. Продукт: производные аденозина формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных аденозина, общей формулы

Ран в которой R представляет циклопентильное кольцо, замещенное оксигруппой и, необязательно, замещенное С1-в алкильной группой, или их солей, обладающих антилиполитической активностью.

Цель изобретения — получение новых производных аденозина, обладающих более высокой антилиполитической активно„„5U „„1826971 А3 (5t)5 С 07 Н 19/16// А 61 К 31/70, С 07D 473:34) QH OH где R — оксициклопентильное кольцо, при необходимости замещенное С1-в-алкилом.

Реагент 1: 6-галоидпроизводное аденозина.

Реагент 2: производное амина RNHz, его соль или защищенное производное. Условия реакции: в присутствии основания при температуре кипения. 1 табл. стью, чем известный структурный аналог подобного действия.

Поставленная цель достигается способом получения производных аденозина общей формулы 1, который заключается в том, что соединение формулы или его изопропиледеновое или триацетильное производное, где L-галоид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы КИНг, или elo хлористоводородной солью или его й-бензильным производным в присутствии основания при

1826971

25

ЗО

50 температуре кипения реакционной смеси и, если необходимо, удаляют любые защитные группы или переводят целевой продукт в его соль.

Из последующего описания будет ясно, что когда группа R содержит адин из несколько асимметричных атомов углерода, настоящее изобретение включает все получающиеся в результате диастероизомеры и их смеси.

Конкретные примеры группы R включают 2 оксициклопентил, 2-окси-2-метилциклопентил и З-оксициклопентил.

Когда группа R замещена С>-в-алкильной группой, такой группой в предпочтительном варианте является С1-з-алкильная (например, метильная) группа.

Соответствующие, приемлемые с физиологической точки зрения, соли соединений общей формулы (I) включают присоединенные соли, кислот, полученные из неорганических или органических кислот, такие, как сульфаты, фосфаты, бензоаты, камфорсульфонаты, паратолуолсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, тартраты, цитраты, малеаты, салицилаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, глютараты, глютаконаты, ацетаты или трикэрбаллилаты. Сольватами могут быть, например, гидраты.

Особенно предпочтительным классом соединений формулы (I) является класс, в котором R представляет 2-оксициклопентильную или 2-окси-2-метилциклопентильную группу.

Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются:

N-(/15, транс/-2-оксициклопентил/аденозин;

N-(/Тй, транс/-2-оксициклопентил)аденозин; и их смеси;

М-(/öèñ-2-оксициклопентил/аденозин;

N-/2 Р -окси-2-метилциклопентил/аденозин; и приемлемые с физиологической точки зрения их соли и сольвать .

Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются:

N-(/15, транс/-2-оксициклопентил)аденозин и N-(1R, транс/-2-оксициклопентил)аденозин и их смеси, э из них еще более предпочтительным является Щ13. транс/2-оксициклопентил)аденозин и его приемлемые с физиологической точки зрения соли и ronüâàòû, Эту реакцию можно осуществлять либо в присутствии растворителя, либо без него; в первом случае можно использовать такой растворитель, как спирт (например, низший алханол такой, как пропан-2-ол или третичн,-бутанол), простой эфир (например, тетрагидрофуран или лиоксан), замещенный амид (например. диметилформамид), галогенизировэнный углеводород (например, хлороформ или ацетонитрил в присутствии, например, неорганических оснований таких, как карбонат натрия или калия, или органические основания, такие, как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, или окислы алкилена, такие, как окись этилена или окись пропилена.

Соединения формул (li) и RNHz, и их защищенные производные являются известными соединениями или могут быть получены при помощи известных приемов, например, как это описано ниже.

Ацетил-группы могут быть удалены с использованием метанола в присутствии основания такого, как карбонат калия, третичн.-бутиламин или аммиак. Изопропилиденовая группа может быть удалена при помощи каталиэируемого кислотой гидролиза (например, с использованием трифторуксусной или серной кислоты).

N-бензильная группа может быть "отсечена" с помощью гидролиза в присутствии катализатора (например, паллэдия на древесном угле).

Специальные диастереоизомеры соединения формулы (!) могут быть получены при помощи известных приемов, например, в результате синтеза из подходящего асимметричного исходного материала с использованием любой из процедур, описанных выше, или, где это уместно, при помощи разделения смеси изомеров соединения формулы (!) с использованием известных средств, например, при помощи фракционной кристаллизации или хроматографии.

В общих процедурах, описанных выше, соединение формулы (!) может быть получено в форме соли, в предпочтительном варианте в форме и риемлемой с физиологической точки зрения соли. Однако, ясно, что токсичные соли могут представлять ценность в качестве промежуточных соединений при получении приемлемых с физиологической точки зрения солей соединений формулы (3) Там, где это желательно, такие соли могут быть превращены в соответствующие свободные основания с использованием известных приемов.

Приемлемые с физиологической точки зрения соли соединений формулы (!)могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (t) с подходящей кислотой или основанием в присутствии соответствующего растворителя такого, как ацетонитрил, ацетон, хлороформ, этил аце1.826971 тат или спирт (например, метанол, этанол или изопропанол).

Приемлемые с физиологической точки зрения соли могут быть также получены из других солей, включающих другие, приемлемые с фармацевтической точки зрения, соли соединений формулы (I), используя известные приемы.

Настоящее изобретение ниже иллюстрируется при помощи следующих промежуточных соединений и примеров.

Температуры приведены в С . Органические экстракты сушат, там, где это указано, над безводным сульфатом натрия. Тонкослойную хроматографию (т.с,х.) осуществляют на двуокиси кремния. Хроматографию с использованием колонн осуществляют на двуокиси кремния (Мерк 7734), если не оговорено противное, а двуокись кремния, на которой абсорбируется реакционная смесь, также имеет тип Мерк 7734, если не оговорено противное. Оперативную хроматографию (ОХ) осуществляют на двуокиси кремния (Мерк 9385). Флоризил имеет размер частиц 60 — 100 меш (0,32 — 0,149 мм) (получен от ВДН). Используются следующие сокращения: Система А — дихлорметан;этанол:0,88 раствор аммика; Система  — этила цетат;метанол:ДЭА — N,N-диизоп ропилэтиламин; ТГФ вЂ” тетрагидрофуран. Н-ЯМР—

1 спектры получали в области 250 МГц для разбавленных растворов в диметил сульфокиси.

Промежуточное соединение 1. (Фенилметиловый) сложный эфир 3-аза-2-оксибицикло(2,2,1)гептан-3-карбоновой кислоты.

Азодикарбонамид (5,0 г) перемешивали с раствором гидрата окиси магния (7,0 г) в воде (12 мл) при температуре 4, После перемешивания в ледяной ванне в течение 1 ч смесь разбавляли льдом (водой) (30 мл) и раствор фильтровали. Фильтрат разбавляли холодным (2 ) этанолом (100 мл) и полученное в результате твердое вещество отделяли фильтрацией, промывали этанолом, метанолом и простым эфиром, чтобы получить азодикарбоксилат калия (6,9 г). 3атем его смешивали с (фенилметиловым) сложным эфиром 3-аза-2-оксабицикло(2.2.1)гепт-5-ен-З-карбоновой кислоты (0,82 r) в сухом пиридине (60 мл) и при перемешивании при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (2,02 г), Через один час добавляли еще одну порцию ледяной уксусной кислоты (2,02 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 15,5 ч.

Смесь выпаривали до сухого состояния лри пониженном давлении. Кроме того, добавляли уксусную кислоту, чтобы удалить оставшийся желтый цвет соединения, 55 чтобы получить остаток, который перемешивали в простом эфире (20 мл) при температуре примерно — 10 в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь разбавляли циклогексаном (20 мл), а твердый материал фильтровали и промывали простым эфиром:

50 предшествующего диимиду. Ос гаток разделяли между 0,5М раствором лимонной кислоты (75 мл) и этилацетатом (75 мл), а органическую фазу отделяли. сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали очистке при помощи ОХ, элюируя этилацетатом:циклогексаном (1:2), чтобы получить соединение из заголовка примера (0,69 г) в виде масла. T.ñ.х, (циклогексан;этилацетат, 2:1) Rr 0,25.

Промежуточное соединение 2. (Фенилметиловый) сложный эфир N-(цис-3-оксициклопентил) карбаминовой кислоты.

Раствор (фенилметил) сложного эфира

3-аза-2-оксабицикло (2.2.1)гептан-3-карбоновой кислоты (0,5 г) в ледяной уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли в перемешиваемую суспензию порошкообразного цинка (0,35 г) в смеси уксусной кислоты и воды(1:1, 4 мл), и эту смесь перемешивали при температуре 60"С в течение 75 часа. Добавляли дополнительное количество цинкового порошка (0,14 г) и уксусную кислоту (1 мл), и перемешивание продолжали еще в течение

16,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и избыток цинка промывали 2М раствором хлористоводородной кислоты (20 мл). Соединенные фильтрат и промывочные жидкости нейтрализовали 8% карбанатом натрия и экстрагировали в этилацетате (Зх30 мл).

Соединенные органические экстракты промывали соляным раствором (30 мл), сушили и концентировали под вакуумом. После очистки с помощью ОХ, элюируя.этилацетатом:циклогексаном (1:1), получали масло (120 мг), которое отверждалось при выдерживании; его подвергали рекристаллизации из циклогексана. чтобы получить соединение из заголовка примера (70 мг), температура точки плавления 62 — 63 С.

Промежуточное соединение 3. (Фенилметиловый) сложный эфир транс-N-(3-(формилокси)циклопентил)карбаминовой кислоты, Диэтил азодикарбоксилат (1,78 г) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор (фенилметилового) сложного эфира N(цис-3-оксициклопентил)карбаминовой кислоты (1,19 r), трифенилфосфина (2,68 г) и муравьиной кислоты (0.47 г) в ТГФ (65 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч и концентрировали, 1826971

30 циклогексаном (1:1, 3 х приблизительно 20 мл). Соединенные фильтрат и промывочные жидкости концентрировали, а полученный остаток подвергали очистке при помощи

ОХ, эл юируя этилацетатом:циклогексаном (2;3) чтобы получить соединенные из заголовка примера (1,18 г), Температура точки плавления 45 — 48 С.

Промежуточное соединение 4. Хлоргидрат транс-3-аминоциклопентанола.

Раствор (фенилметилового) сложного эфира транс N-(3-(формилокси)циклопентил)карбаминовой кислоты (1,1 г) в этаноле

{40 мл) перемешивали с карбонатом калия (0,25 r) при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь затем фильтровали и концентрировали под вакуумом, Полученное в результате полутвердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл), фильтровали, а фипьтрат концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердое вещество, которое подвергали гидрогенизации в этаноле (50 мл) с 5% палладием на углероде {200 мг) в качестве катализатора при давлении в одну атмосферу в течение 20 ч. Затем катализатор заменяли на свежий 5% палладий на углероде (200 мг) и процесс гидрогенизации продолжали еще 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали очистке с помощью ОХ,. элюируя системой А (40:10:1), чтобы получить масло (0,26 г), которое разбавляли этанолом (40 мл), подкисляпи 3М раствором в этаноле хлористого водорода и концентрировали под вакуумом, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,34 r).

Т.с.х; (Система А, 40:10;1) Rr 0,1.

Промежуточное соединение 5, N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)-2, 3, -0-(1-метилэтипен)-аденозин.

Смесь-6-хлор-9-(2, 3, 4 - 0-{1-метилэтипиден)- Р- Д - рибофуранозип)пурина (25,0 г), хпоргидрата (1S, транс)-2-аминоциклопентанола (12,64 r). ДЭА (29,67 r) и хлороформа (250 мл) перемешивали и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота на 20 ч. Полученный в результате раствор охлаждали до примерно 20 и промывали 1М водным раствором лимонной кислоты (2 х 150 мп). Соединенные водные слои экстрагировали хлороформом (2х100 мл). Соединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить пену. Изопропил ацетат (750 мл}добавляли в пену и полученный в результате раствор концентрировали до объема

500 мл при пониженном давлении, чтобы получить шлам, который охлаждали до 5 С.

Твердое вещество изолировали фильтрацией, промывали изопропил ацетатом (2х50 мл) и сушили под вакуумом при температуре

40 С, чтобы получить соединение из заго-. ловка примера (24,8 r), температура точки плавления 177 †1 С.

Промежуточное соединение 6, 2, 3, 5

-Три-0-а цетил-N-(1 S,транс)-2-о к си ци клоп ентип)аденозин.

Смесь 2, 3, 5, (три-0-ацетил-6-хлорпурин- Р -О-рибозида (1,06 г),(1S-, транс)-2аминоциклопентанол хпоргидрата (0,41 г) и бикарбоната натрия (0,50 г) в изопропаноле

{12 мл) нагревали до температуры дефлегмации на 4 ч. Смесь выпаривали и остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, элюируя системой В (50:1), чтобы получить соединение из заголовка примера (0,71 г) в виде стекла.

Т,с.х. (Система В, 50:1) Rr 0,21.

Промежуточное соединение 7, N-((1$, транс)-2-оксициклопентил)-N-(фенил метил) аденозин.

Смесь 6-хпорпурин- Р-0-рибозида (688 г) (1S, транс)-2-(фенилметил)амино)циклопентанола (516 мг) и ДЭА.(0,67 г) в изопропаноле (20 мл) перемешивали и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота 7 дней. Смесь затем адсорбировали на двуокиси кремния и очищали с использованием хроматографической колонны, эпюируя Системой А(75:8;1), чтобы получить пену (0,86 г), которую повторно подвергали очистке на хроматографической колонне, элуируя этилацетатом:этанолом (4:1), чтобы получить масло (700 мг), Его растворяли в этип ацетате (10 мл) и полученный в результате раствор сливали в циклогексан (30 мл), чтобы получить соединение из заголовка примера (597 мг) в виде твердого вещества.

Т.с.х, (Система А, 75:8:1), Rf 0,21.

Пример 1. N-((1$, транс)-2-оксициклопентил)аденозин.

Смесь 6,-хлорпурин- /3-0-рибозида (2,87 г) и хлоргидрата (1$, транс)2-аминоциклопентанола (1,38 r) нагревают до температуры дефлегмации в изопропаноле (100 мл), содержащем ДЭА (3,87 г) в течение 18 ч. В охлажденный раствор добавляют силикагель (20 г) и суспензию выпаривают при пониженном давлении. Высушенный носитель добавляют в колонну из сипикагеля (250 г) и элюируют системой В (9:1). Соответствующие элюаты собирают и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить белый порошок. После кристаллизации из этилацетата и метанола получают целевое соединение в виде белого порошка (23 г), температура точки плавления 163 — 164ОС, 1826971

T.с.х, (Система В, 9:1). Rg 0,23.

Пример 2. N-((1R, транс)-2-оксициклопентил)-аденозин.

Смесь 6-хлорпурин- /3- О-рибозида (2,87

r) и хлоргидрата (1R, транс)-2-аминоциклопентанола (1,38 r) нагревают до температуры дефлегмации в изопропаноел (100 мл), содержащем ДЭА (3,87 r) в течение 18 ч. При охлаждении порошок осаждают отделяют фильтрацией, промывают пропан-2-олом(50 мл) и сушат над вакуумом получая целевое соединение (2,35) температура плавления

235-236 С.

T.ñ.х. (Система В, 9:1), Rg 0,23.

Пример 3. N-(2,2 Р-окси-2-метилциклопентил}аденозин.

Смесь 6-хлопурин- P -D-рибозида (1,0 r) в хлоргидрате транс-2-амино-2-метилциклопентанола (0,55 г) в изопропаноле (50 мл), содержащем ДЭА (1,35 г), нагревают до температуры дефлегмации на 24 часа. Суспензию адсорбируют из двуокиси кремния и подвергают очистке при помощи хроматографической колонны, элюируя Системой В (9:1), получая порошок. После кристаллизации из изопропилацетата и метанола получают целевое соединение (0,75 г).

T.ñ.х. (Система В, 9:1), R< 0,35.

Результаты анализа: найдено С 50,9; Н

6,6; N 18;0%.

С16Н2ЭМЗО5 0,1С5Н10 0,75Н20;

Вычислено: С 51,1; Н 6,5; N 18,05%, Пример 4. N-(Цис-3-оксициклопентил)аденозин.

6-Хлорпурин- P-D-рибозил (1,0 г) цис-3аминоциклопентанол (0,48 г) и ДЭА (0,96 г) перемешивают при температуре дефлегмации в изопропаноле (50 мл) в течение 30 ч.

Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. После очистки при помощи

ОХ, элюируя Системой А (50:10:1), получают целевое соединение (0,9 г) в виде пены.

T.ñ.х. (Система А, 50:1:1), Rr 0,4.

Результаты анализа: найдено С 50.3; Н

63; N 18,9%

C15H21Ns0<- 0,5Н20 0,2С4Нв02.

Вычислено: С 50,1; Н 6,2; N 19,0%.

Пример 5. N-(Транс-2-оксициклопентил)аденозин.

Смесь 6-хлорпурин- j3-D-рибозида(1,15 г) транс-2-аминоциклопентанола (0,41 г), тризтиламина (0,41 г) и изопропанола (50 мл) нагревают до температуры дефлегмации на

20 часов. Добавляют дополнительные количества транс-2-аминоциклопентанола (0,08 г) и триэтиламина (0,08 г) и нагревание продолжают еще 4 ч. Полученную в результате смесь адсорбируют на двуокиси кремния и подвергают очистке при помощи хроматографической колонны, элюируя Системой А (А

30:8:1), чтобы получить твердое вещество (0,48 r). Это вещество подвергают очистке на хроматографической колонне, элюируя Системой В (12;1), получая пену, которую растирают с простым эфиром, получая целевое соединение (0,31 г) в виде смеси 2:1 диастереоизомеров.

T.с.х, (Система В, 12:1), Rr 0,35.

10

Результаты анализа, найдено С 50,8; Н

6,25; N 18,8%.

С15Н21И505 0,17(С2Нь)20 0,5НрО.

Вычислено: С 50,5; Н 6,4; N 18,8%.

fl р и.м е р 6. N-(Транс-3-оксициклопентил)аденозин.

6-Хлор пурин- P -D-рибозид (0,63 r) хлоргидрат транс-3-амино-)циклопентанола (0,03 г) и ДЭА (0,63 г) перемешивали при температуре дефлегмации в изопропаноле

20 (30 мл) в течение 3.5 дней. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. при этом выпадает осадок, который растворяют добавлением

25 метанола. Раствор адсорбируют на двуокиси кремния (Мерк 9385) и подвергают очистке при помощи ОХ, элюируя Системой В (3:1) чтобы получить порошок. После окончательной очистки при помощи хроматографической колонны на двуокиси кремния (Мерку

7734), элюируя Системой В (3:1), получают целевое соединение (44 мг), температура точки плавления 208 — 210, в виде смеси

52:48 диастереизомеров.

35 Н-ЯМР, д 1,4 — 2,2 (6Н, мультиплет), 3,5—

3,78 (2Н, мультиплет), 3,99 (1H, мультиплет), 4,1 — 4,2 (1 Н, мул ьтиплет), 4,2 — 4.3 (1Н, мул ьтиплет), 4,55 (1Н, дублет), 4,62 (1Н, мультиплет), 4,8 (1Н, широкий мультиплет), 5,22

40 (1Н, дублет), 5,42-5,52 (2Н, мультиплет}, 5,9 (1Н, дублет), 7,82 (1Н, широкий дублет), 8,2 (1Н, широкий синглет), 8,83 (1, синглет.

Пример 7; Соль фумаровой кислоты

N-((15, транс)-2-оксициклопентил)аденози45 на (1:1).

Фумаровую кислоту (1,2 г) добавляют в дефлагмирующий раствор N (1S, транс)-2оксициклопентил)аденозина (7,03 г) в изопропаноле (105 мл). Полученный в

50 результате горячий раствор фильтруют, а фильтрат охлаждают и дают возможность кристаллизоваться, Через 2 ч при 20 кристаллический продукт изолируют фильтрацией, промывают изопропанолом (10 мл) и сушат

55 под вакуумом при температуре 50 в течение

20 ч, получая целевое соединение (6.5 г) температура точки плавления 179 — 180 .

Пример 8; Соль N-(15, транс)-2-окси- . циклопентил)аденозин (1S}-(+)-10-камфор(моно)сул ьфокислоты.

1826971

Смесь N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)аденозина (3,51 г) и (1S)-(+)-10 камфор(моно)сульфокислоты (2,44 г) изопропаноле (35 мл) нагревают до дефлегмации в атмосфере азота до тех пор, пока не получают прозрачный раствор, Раствор разбавляют изопропилацетатом (50 мл) и смесь охлаждают до примерно 25 при перемешивэнии. Полученное в результате кристаллическое твердое вещество изолируют фильтрацией, промывают изопропанолом: изопропил ацетатом (1:2, 2 х 15 мл).и сушат под вакуумом при температуре 40, получая целевое соединение (5,31 г), температура плавления 150 — 152О.

Результаты анализа: найдено С 51,25; Н

6,7; N 11,9; S 5,3

C25H37N5Og

Вычислено: С 51,4; Н 6,4; М 12,0; $5,5 ф.

Пример 9, N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)аденозин.

Смесь б, -хлор-9-(2, 3, -О-(1-метилэтилен)- Р-0-рибофуранозил)пурина (8,0 r), хлоргидрата(1$; транс)-2-аминоциклопентанола (4,0 r) ДЭА (12,7 мл), хлороформа (70 мл) и изопропанола (10 мл) перемешивают и нагревают до дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 часов. Затем раствор охлаждают до 25 С и промывают 1М раствором лимонной кислоты (2 х 80 мл), водные слои последовательно подвергают обратному экстрагированию хлороформом (2 х 40 мл).

Соединенные растворы в хлороформе экстрагируют 1М раствором серной кислоты (50 мл+ 25 мл), а (40 мл). Соединенные растворы в серной кислоте выдерживают при 20 в течение 2 ч. Карбонат калия (50 г) добавляют в кислотный раствор и смесь экстрагируют изопропанолом (2 х 50 мл). Изопропаноловые экстракты соединяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить масло, которое разбавляют метанолом (50 мл) и снова концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (20 мл) при дефлегмировании и добавляют этилацетатом (80 мл).

Раствор фильтруют и перемешивают, чтобы инициировать кристаллизацию. Через 4 ч кристаллический твердый продукт выделяют фильтрацией, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат под вакуумом при температуре 40, получая целевое соединение (4,81

r) температура плавления 162-163О, Пример 10. N((1S, транс)-2-оксициклопентил}-аденоэин, Суспензию 6-хлорпурин- j3-D-рибозида (30,0 r) хлоргидрата (1S, транс)-2-аминоциклопентанола (15,0 r) и безводного карбоната натрия (30,0 г) в трет-бутаноле (300 мл) перемешивают при дефлэгмации в атмосфере азота в течение 21 часа, Суспензии дают возможность охладиться до 72О, фильтруют, а собранное твердое вещество промывают горячим (75 ) третичн.-бутанолом (2 х 60 мл).

Соединенные фильтрат и промывочные

5 жидкости концентрируют под вакуумом, получая пену. Ее растворяют в метаноле (55 мл) при дефлегмации, а затем по каплям добавляют этилацетат (550 мл) в течение 0,5 ч, поддерживая при этом дефлегмацию(при10 мерно 65 ). Полученную в результате сус.пензию перемешивают в атмосфере азота

1,5 ч и охлаждают до 25О, затем ее выдерживают при температуре 20 — 25 1,5 ч, Твердое вещество отделяют фильтрацией, промыва15 ют Системой В (10:i 2 х 60 мл) и сушат под вакуумом при температуре 50, получая целевое соединение (31,5 г).

Результаты анализа: найдено: С 51,0, Н

6;О; N 19,8%

20 С15H21N505.

Вычислено: С 51,3; Н 6,0; N 19,9Я,.

Пример 11. N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)аденозин.

И((1 $, транс)-2-оксициклопентил)2, 3,—

25 0-(1-метилэтилинен)адинозин (24,0 г) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (14,2 мл) и воды (120 мл) при температуре примерно 20О, и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Добавляют

30 безводный карбонат калия (28,0 r) и раствор экстрагируют дихлорметаном (49 мл), Добавляют еще карбонат калия (68 r) и водный слой экстрагируют изопропанолом (2 х 48 мл), Соединенные изопропанольные экс35 тракты промывают насыщенным водным карбонатом калия (24 мл) и две водные фазы последовательно экстрагируют дополнительным изопропанолом (48 мл). Соединенные изопропаноловые экстракты

40 концентрируют при пониженном давлении в масле. В масло добавляют метанол (120 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении, а затем под высоким вакуумом, получая полутвердое вещество. его раство45 ряют в горячем этилацетате (120 мл) и горячий раствор. просветляют фильтрацией.

Фильтрат снабжают затравкой и перемешивают при температуре примерно 20 в течение 5 часов. Твердый продукт выделяют

50 фильтрацией, промывают системой В (6:150 мл) и сушат под вакуумом, получая целевое соединение (17,3 г), температура плавления 159-162 .

Пример 12. N-((1S, транс)-2-оксицик55 лопентил)аденозин.

Раствор 2, 3, 5-три-0-эцетил-N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)аденозина (0.34

r) в метаноле (7 мл), содержащем трет.-бутиламин(3 мл), выдерживают при температуре

23О 16 часов. Раствор выпаривают до сухого

1826971 состояния, а остаточный третичн.-бутиламин удаляют азатропно с метанолом, получая стеклообразное вещество, В результате кристаллизации пробы этого вещества (0,19 г) из смеси этанола и этилацетата (1:20) получают целевое соединение (0,15 r), температура плавления 160 — 163О.

Пример 13. N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)аденозин, Раствор N-((1S, транс)-2-оксициклопентил)-N-(фенилметил)аденозина(0,2 г) в этаноле (50 мл) подвергали гидрогенизации при атмосферном давлении и температуре 45О, используя 10оь палладий на древесном угле (0,1 г) в качестве катализатора. Через 18 ч смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, Остаток подвергали кристаллизации из смеси этилацетат и метанол, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,075 г), температура точки плавления 162 — 163О. Его хроматографическое поведение напоминает поведение аутентичного материала.

Испытания на животных показали, что соединения, являющиеся предметом настоящегоо. изобретения, являются ингибиторами липолиза, то есть, оии снижают концентрацию свободных жирных кислот в плазме. Таким образом, эти соединения могут быть использованы при лечении гиперлипидемии. Кроме того, в качестве следствия их анти-липолитической активности, новые соединения обладают способностью снижать повышенные концентрации глюкозы в крови и кетоновых тел, и, следовательно, могут оказаться ценными агентами при терапии диабетов. Так как антиполитические агенты обладают гиполипидемической и гипофибриногенемической активностью, новые соединения могут также проявить антисклеротическую активность, В таблице представлены данные по антилиполитической активности для вновь полученных соединений и ранее описанного соединения li.

Числа приведенные в этой таблице. соответствует уменьшению (в процентах) концентрацией неэтерифицированной жирной кислоты (НЭЖК) в организмах, лишенных пищи, крыс, через один час после введения оральным путем дозы 1 мг/кг. Эти результаты показывают, что достигается более, чем

20 -ое дополнительное снижение уровней

5 НЭЖК для вновь полученных соединений, что свидетельствует о значительном увеличении антилиполитической активности.

Формула изобретения

1. Способ получения производных аде10 нозина общей формулы

RXH

N N

НО

20 0Н 0Н где R — циклопентильное кольцо, замещенное оксигруппой и необязательно замещенное C> — Св-алкильной группой, или их солей, отличающийся тем, что осуществляют

25 взаимодействие соединения формулы

OH 0H

35 где L — галоид, или его изопропилиденового или триацетильного производного, с соединением общей формулы

МН2В, 40 где R — имеет указанные значения, или с его хлористоводородиой солью или его

1:беизильным производным в присутствии основания притемпературе кипения реакционной смеси, с последующим, в случае необ45 ходимости, удалением любых защитных групп и переведением полученного целевого продукта в его соль.

1826971

Составитель Г.Коннова

Техред M.MîðãåHTçë Корректор А,Обручар

Редактор Т.Никольская

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина. 101

Заказ 2329 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей Способ получения производных аденозина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения меченного тритием аденина - биологически активного соединения, предшественника нуклеиновых кислот, которое может найти применение в молекулярной биологии, молекулярной генетике и экспериментальной медицине

Изобретение относится к области тонкого органического синтеза и касается способа получения 8-бромаденина

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др

Изобретение относится к новым соединениям общих формул I, II, III или их фармацевтически приемлемым солям, в которых пунктирными линиями обозначены необязательные двойные связи; A - -CR7 или N; В - -NR1R2, -CR1R2R11, -C(= CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -ОСHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 или -C(O)R2, N-этил-2,2,2-трифторацетамид; G - кислород, сера, NH, NH3, водород, метокси, этокси, трифторметокси, метил, этил, тиометокси, NH2, NHCH3, N(СН3)2 или трифторметил; Y-N; Z - NH, О, S, -N(C1-C2 алкил) или -C(R13R14), где R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой водород, трифторметил или метил, либо один из элементов R13 и R14 является цианогруппой, а другой - водородом или метилом; R1 - C1-С6 алкил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R8, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор, бром, йод, CF3, C1-C4 алкокси, -O-CO-(C1-C4 алкил), где (C1-C4) алкильные части вышеуказанных групп R1 могут необязательно иметь одну углерод-углеродную двойную или тройную связь; R2 - C1-C12 алкил, арил или -(C1-C4 алкилен)арил, где арилом является фенил, нафтил; R3 - метил, этил, фтор, хлор, бром, йод, циано, метокси, OCF3, метилтио, метилсульфонил, СН2ОН или CH2OCH3; R4 - водород, C1-C4 алкил, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4 алкокси, трифторметокси, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, -СН2СН2OCH3, -CF3, амино, нитро, -NH(C1-C4 алкил), -N(СН3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, гидрокси, -CO(C1-С4 алкил), -СНО, СООН, циано или -COO(C1-C4 алкил), где C1-C4 алкил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, амино, -NHCOCH3, -NH(C1-C2 алкил), -N(C1-C2 алкил)2, фтор, хлор, циано, нитро; R5 - фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, где каждая из вышеуказанных групп R5 замещена одним-тремя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из фтора, хлора, C1-С6 алкила или C1-С6 алкоксила, или одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, йод, бром, формил, циано, нитро, трифторметил, амино, -(C1-С6 алкил)O(С1-С6) алкил, и где C1-C4 алкильная и C1-C4 алкильная части вышеуказанных групп R5 могут быть необязательно замещены одной гидроксигруппой; R6 - водород или C1-С6 алкил; R7 - водород, метил; R11 - водород, гидрокси, фтор или метокси; R12 - водород или C1-C4 алкил и R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, метил, этил, метокси или этокси, за исключением того, что оба элемента R16 и R17 не могут одновременно быть метокси или этокси; либо R16 и R17 вместе образуют оксо (=O) группу; при условии, что если G является атомом кислорода, серы, NH или NCH3, то он присоединяется двойной связью к пятичленному кольцу формулы III, и далее при условии, что R6 отсутствует, если атом азота, с которым он связан, присоединяется двойной связью к смежному атому углерода в кольце

Изобретение относится к производным пурина, обладающим противовирусной активностью в отношении цитомегаловируса человека и вируса иммунодефицита человека типа 1, общей формулы: где n = 0 – 4; m = 0 – 3; R1 = Н, ОН или NH2; R2 = ОН, NH2, ацетиламино или бензоиламино; R3 = Н или низший алкил C1–С4; R4 = Н, низший алкил C1-С4 или фенил; Х = СН2, О, S, NH или С(O)O; Y = СН2, СН=СН, С(O), О или ординарная связь; Ar = фенил, пиридил, нафтил или замещенный фенил формулы где независимо R5–R9 = алкил С1–C8, циклоалкил C5–С6, 1-адамантил, аллил, фенил, бензил, F, Cl, Br, J, трифторметил, алкокси C1–С5, фенокси, бензилокси, бензоилокси, циано, карбокси, ацетил или нитро, противовирусное действие наиболее активных веществ в отношении цитомегаловируса человека in vitro проявляется в концентрациях 0,01-0,0005 М и характеризуется селективностью 1-400 тысяч

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой R1 означает Н, CN, галоген, -COR2, -S(O)xR2 , С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С8циклоалкил, арильную группу, гетероарильную группу, которая означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, С 3-С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или группу арил-(С1-С3)алкил; группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1-С6алкилом, группой -COR2; R2 означает -N(R3,R 3'), C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил, арил, гетероарил, который означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N, С3 -С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или арил-(С1-С3)алкил; C1-С 6алкил, С3-С8циклоалкил, арил, гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1 -С6алкилом; R3 и R3' независимо друг от друга означают водород или (С1-С3 )алкил; x означает 0, 1 или 2; а также к их сложным эфирам, гидролизуемым в физиологических условиях, и к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым пуриновым производным, обладающим свойствами агонистов А2А общей формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора А 2А
Наверх