1-адамантилэтилокси-3- морфолино-2-пропанол гидрохлорид, обладающий утеростимулирующей активностью

Авторы патента:

C07D295/084 - с атомами азота кольца и атомами кислорода или серы, связанными с одной и той же углеродной цепью, которая не прерывается карбоциклическими кольцами

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Использование: в медицине в качестве вещества, обладающего стимулирующим действием на сократительную функцию матки. Сущность изобретения: продукт: 1-адамантилэтилокси-3-морфолинопропанол-2-гидрохлорид, БФ C₁₉H₃₄ClNO₃, выход 52%, т.пл. 167 - 168°С. Реагент 1: 2-адамантилэтанол. Реагент 2: эпихлоридрин. Условия реакции: при 40°С в присутствии воды, NaOH и триэтилбензиламмонийхлорида. Реагент 3: морфолин. Условия реакции: кипячение в присутствии воды. Реагент 4: 10%-ный раствор HCl. Условия реакции: в среде этанола, при комнатной температуре. 1 табл.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым замещенным производным аминопропанола, а именно к 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропа- нол-2-гидрохлориду формулы CH₂CH₂OCHCH₂NOHCl обладающему стимулирующим действием на сократительную функцию матки. Цель изобретения - создание высокоэффективного утеростимулирующего средства, предназначено для лечения слабости родовой деятельности и борьбы с маточными кровотечениями. Заявленное соединение получают по следующей схеме: CH₂CH₂OH + Cl CH₂CHCH₂ CH₂ CHOCHCH₂NO CH₂OCHCH₂NOHCl В результате реакции эпихлоргидрина с 2-адамантилэтанолом в присутствии NaOH и катализатора триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБА) получается эпоксид (1), который реагирует с морфолином, превращаясь в 1-адамантилэтилокси-3-морфолин-пропанол-2 (II), из которого получают целевой продукт - гидрохлорид (III). П р и м е р 1. К смеси 9,25 г (0,1 моль) эпихлоргидрина 8 г (0,2 моль) NaOH, 1 г ТЭБА, 3 мл воды, прибавляют по каплям раствор 9 г (0,05 моля) 2-адамантилэтанола в 9,25 г эпихлоргидрина при температуре 40^оС в течение 30 минут, после чего смесь перемешивают при этой температуре 2 часа. Смесь охлаждают, соли растворяют в 5 мл воды, экстрагируют эфиром, сушат К₂СО₃, эфир упаривают, остаток перегоняют. Получают 8,61 г (73%)20 т.кипения 110-112^оС (при 0,1 мм рт.ст.) n_D²⁰ 1,5001; Найдено, %: С 76,21; Н 10,18. С₁₅Н₂₄О₂. Вычислено, %: С 76,27; Н 10,16. ПМР-спектр (ГМDC, d₆ - ацетон); 3,59 3,67 2 дублета (1Н); 3,09 м (1Н, СН); 2,53-2,56 кв (1Н); 1,87 м (6Н), 1,45 м (6Н); 1,32 т (2Н. СН₂). П р и м е р 2. Смесь 8,6 г (0,036 моль) эпоксида (1) 4,30 г (0,05 моль) морфолина и 0,5 мл воды кипятят на водяной бане 10 часов, после чего избыток морфолина и воду упаривают в вакууме, а остаток перегоняют. Получают 10,4 г (89%) 1-адамантилэтилокси-3-морфолин-пропанола-2 (II). Т.кип. 163-165^оС (при 0,08 мм рт.ст.) n_D²⁰ - 1,5072. Найдено, %: С 70,55; Н 10,17; N 4,38. С₁₉Н₃₃NO₃. Вычислено, %: С 70,58; Н 10,21; N 4,38. ПМР-спектр (ГМDC, d₆ - ацетон); 3,8 м (1Н, СН); 3,65 м (4Н, ОСН₂); 3,44 т (1Н, ОН); 3,32-3,35 м (4Н СН₂ОСН₂); 2,55 м (2Н, СН₂); 2,35 (4Н(СН₂)₂); 1,86 м (3Н), 1,60 м (6Н); 1,33 м (2Н; СН₂). П р и м е р 3. Раствор 6,46 г (0,02 моль) 1-адамантилэтилокси-3-морфолин-пропа-нола-2 в 10 мл этанола нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты до рН 6,5-6 по лакмусу, после чего смесь упаривают в вакууме. Продукт кристаллизуют из смеси изопропанол-эфир 3:1. После повторной перекристаллизации из изопропанола получают 5,4 г (80%) гидрохлорида (III). Т.пл. 167-168^оС. Найдено, %: С 63,38; Н 9,58; N 3,82; Cl 10,00. С₁₉Н₃₄NClO₃. Вычислено, %: С 63,42; Н 9,45; N 3,89; Cl 9,87. П р и м е р 4. Утеростимулирующие свойства соединения изучали в опытах на белых беспородных крысах массой 180-220 г. Сократительную активность матки белых крыс изучали в опытах in vitro u in situ при помощи механотрона 6МХ1Б. Изолированные гладкомышечные препараты миометрия вне беременности или накануне родов инкубировали в течение 1 ч в растворе Кребса 22^оС, рН 7,4. Затем их помещали в двустенный стакан, в полости которого протекала подогретая до 37^оС дистиллированная вода от ультратермостата УТ-2 84 (ПНР). Гладкомышечные препараты находились в проточном растворе Кребса, который подавался посредством перистальтического насоса РР1-0,05 (ПНР). Регистрацию гистерограмм проводили на ленте потенциометра КСП-4. Натяжение миометрия было на уровне 1,96 10^-3 Н и контролировалось по осциллографу С1-68. После записи фоновой кривой пpоцессов сокращения-расслабления матки перистальтический насос отключали и непосредственно в стакан вводили испытуемое вещество. В опытах in situ использовали ту же установку для регистрации сократительной активности матки, что и в экспериментах in vitro. Животных наркотизировали уретаном с хлоралозой. В нижней трети живота делали продольный разрез длиной 12-15 мм, послойно вскрывали брюшную полость и в рану выводили петлю рога матки. Затем вокруг матки прижимали стеклянный цилиндр (диаметр 20 мм, длина 40 мм) с силой, достаточной, чтобы налитый в его полость физиологический раствор не изливался наружу. Рог матки при помощи серфина подсоединяли к рычагу механотрона 6МХ1Б, укрепленного на штативе от микроскопа. Испытуемое вещество и тест препараты вводили в яремную вену. Сравнение проводили с аналогами по действию и химической структуре изоверином, 1-ментил-окси-3-диэтиламино-2-пропанола гидрохлоридом (заявка N 4793092/04) 153455 от 25.12.1989 г.) 1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтилами- но-2-пропанола гидрохлоридом (заявка 4872616/04 (101011) от 10.10.1990 г. и анаприлином. Статистическую обработку данных проводили методом прямых разностей, а при определении ДЕ₅₀ и ЕС₅₀ с вычислением критерия Стьюдента. При этом использовали формулу расчета интегральной интенсивности сократительной функции матки по формуле E = 100%, где Е - интегральная интенсивность, А - работа, выполняемая миометрием по перемещению датчика механотрона; - коэффициент асимметрии; i - индекс ритма. В каждой серии экспериментов использовали по 12-ть животных. Сравнительная оценка утеростимулирующего действия 1-адамантил этил-окси-3-морфолино пропанола-2 гидрохлорида с аналогами по химической структуре и действию представлена в таблице. Как видно из представленных данных таблицы, 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропанола-2 гидрохлорид является наиболее активным утеростимулирующим средством, превышающим аналоги практически на два порядка и имеющим наименьшую токсичность и наибольший индекс терапевтической широты. Кроме этого, 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропано- ла-2 гидрохлорид в отличие от аналогов обладает обезболивающим и транквилизирующим эффектом. Эти свойства соединения были обнаружены при проведении опытов по выявлению психотропных и анальгетических свойств вещества. Анальгетическую активность определяли по методу "горячей пластинки" и электроболевого раздражения на электродном полу. Психотропную активность изучали по методике "открытого поля", "тесту" залезание на сетку", "вращающегося стержня", потенцирования снотворного действия гексанола, антикоразоловому тесту и "агрессивного поведения" животных на электродном полу. ДЕ₅₀ по анальгетической активности для заявляемого соединения составила 1,8 мг/кг, а ДЕ₅₀ по транквилизирующему эффекту - 5,0 мг/кг. Таким образом, испытанное соединение помимо наиболее выраженных утеростимулирующих свойств по сравнению с аналогами по химической структуре и действию обладает обезболивающими и транквилизирующими свойствами, что не присуще ни одному средству, применяемому для родовозбуждения и родостимуляции. Применение заявленного соединения в акушерской практике для лечения слабости родовой деятельности и борьбы с маточными кровотечениями будет способствовать не только расширению ассортимента утеростимулирующих средств, но и приводить одновременно к обезболиванию родов и успокоению рожениц в процессе рождения ребенка. П р и м е р 5. Токсичность заявленного соединения и аналогов по химической структуре и действию определяют в острых опытах на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при однократном внутрибрюшинном введении исследуемых веществ. ЛД₅₀ определяют по методу Литчфилда и Уилкоксона. Данные токсикологической оценки 1-адамантилэтилокси-3-морфолинопропано-ла-2 гидрохлорида и аналогов по химической структуре и действию представлены в таблице. ЛД₅₀ заявляемого соединения составляет 350 (328-372,0) мг/кг. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 заявляемое соединение относится к третьему классу (умеренно опасные) веществ.

Формула изобретения

1-АДАМАНТИЛЭТИЛОКСИ-3- МОРФОЛИНО-2-ПРОПАНОЛ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ УТЕРОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ. 1-Адамантилэтилокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорид формулы

обладающий утеростимулирующей активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения ацетиленовых аминоспиртов // 396321

2,3а-дигидрокси-3-(4-толуоил)-3а,4-дигидро-1н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4-дион, проявляющий противомикробную активность в отношении кокковых форм бактерий // 1823451

1-метил-3-(морфолинопропин-1-ил)пиразола гидрохлорид, обладающий противогипоксической активностью // 1809607

N,n @ -дихлор-n,n @ -ди [2-(n,2 @ ,4 @ -трихлорфениламино)- 4-хлор-1,3,5-триазин-6-ил]-1,2-этилендиамин, проявляющий антимикробную активность // 1803406

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к М-хлораминопроизводным симм.триазина и может найти применение в различных областях народного хозяйства, в том числе на предприятиях, занимающихся хранением и переработкой сельскохозяйственной продукции, в качестве антимикробного средства для лакокрасочных покрытий

Средство для повышения резистентности организма птиц к бактериальной инфекции // 1794453

Производные 2,2-диметил-1,2-дигидро-4н-пирано[4,3-d]фуро[2, 3-b]пиридина, обладающие противоопухолевой активностью // 1786804

Изобретение относится к органической химии, а именно к новой конденсированной гетероциклической системе, представленной производными 2,2-диметил-1,2-дигидро-4Н-пирано [4,3-d]фуро[2,3-b]пиридина общей формулы 1 где R CH3, R1 R2 H (I); R CH3, R1 п-Br и R2 H (II); R C6H5, R1 R2 H (III); R C6H5, R1 п-Br и R2 H (IV); R CH3, R1 H и и R2 CO (V) R C6H5, R1 H и R2 CO (VI) R C6H5, R1 п-Br и R2 COОH3 (VII); R C6H5, R1 п-Br и R2 COCCl3 (VIII), обладающими противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы в медицине

Способ получения ацилоксипропаноламинов // 1776257

2-замещенные-6-метокси-1,3-оксазин-4-оны, обладающие противогрибковой активностью // 1769519

Изобретение относится к новым противогрибковым органическим соединениям, а именно к 2-замещенным-6-метокси-1,3-оксазин-4-онам общей формулы R где R - 2-фурил, n-CH3-C6H4-, n-CH3O-C6H4-, n-Cl-C6H4-, обладающим противогрибковой активностью

Способ получения 2,3 @ -дигидрокси-3-бензоил-3 @ ,4-дигидро- 1н-пирроло[2,1-с][1,4]-бензоксазин-1,4-диона // 1768603

Дигидрохлорид гидрат 8-метил -3-(2- морфолиноэтилтио) -5н-1, 2,4- триазино [5,6-b] индола, обладающий свойством ускорять восстановление функции мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса // 1764298

Гидрохлорид 5-(2-морфолиноэтил)-3-н-бутилтио-5н-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, обладающий свойством восстанавливать функции организма и нормализовать поведенческую активность в раннем периоде после острого микроволнового термостресса. // 1764297

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020

Конденсированное индольное производное или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста 5-нт*004- рецептора // 2104279

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность, способу их получения и применения в качестве фармацевтических препаратов

N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения // 2105554

Изобретение относится к медицине, конкретно, к лекарственным средствам применяемым при лечении ишемической болезни сердца, и аритмий, ее осложняющих

Комплекс включения 3-морфолиносиднонимина или его соли, или его таутомерного изомера с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция, способ получения фармацевтической композиции и способ лечения стенокардии и ишемической болезни человека // 2107695

Производные метотрексата, способы их получения и фармацевтическая композиция // 2109016

Изобретение относится к производным метотрексата, более конкретно, к новым производным метотрексата, пригодным в качестве антиревматического агента, агента, излечивающего псориаз, и концеростатического агента

Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения // 2111216

Способ обработки самок крупного рогатого скота для улучшения их производительности по молоку и корм // 2113223

Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты // 2114838

Изобретение относится к производным триазола, проявляющим противогрибковую активность

Производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина или их физиологически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2118318