Способ получения кислотно-аддитивных солей доксициклина
Сущность изобретения: каталитическая дегалогенизация и гидрогенизация метациклина с использованием сплавного катализатора , содержащего теллур и/или селен в смеси платины или палладия, 1 з.п. ф-лы, 3 табл. (Л С
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 0 237/26
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (f 0CllATFHT CCCP) МхЯ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 4614058/04 (86) РСТ/HU 38/0063 (1 6.09.88) (22) 17,05.89 (46) 23,07.93. Бюл, ¹ 27 (31) 4164/87 (32) 18,07,87 (33) HU (71) Хиноин Дьедьсер еш Вельесети Тарлякек Дьяра Рт (HU) (72) Эржебет Салаи, Дьердь Лугоши, Тамаш
Калаи, Жужанна Наз, Иштван Йелинек, Вильмош Шимонидес, Петер Дьери, Лайош
Надь, Марта Лугоши, Илона Шанта, Габор
Бешеньи и Ласло Шиманди (HU) (56) Патент США ¹ 3200149, кл, С 07 С 103/19, 1974, Патент Венгрии № 167250, кл, С 07 С 103/19, 1975.
Патент Финляндии № 67210, кл. С 07 С 103/19, 1984.
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения кислотно-аддитивных солей доксициклина формулы I; нзс он н(сн,, он сонн но о оно он
Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта, стереоселективность и упрощение процесса — достигается описываемым способом получения кислотно-аддитивных солей доксициклина формулы путем обработки водородом кислотно-аддитивных солей производного тетрациклина (метациклина) общей формулы II
gH он NKH>)z он сонн но о о о х он
„„5U „„1830065 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ ДОКСИЦИКЛИНА (57) Сущность изобретения: каталитическая дегалогенизация и гидрогениэация метациклина с использованием сплавного катализатора, содержащего теллур и/или селен в смеси платины или палладия, 1 з.п. ф-лы, 3 табл, где Х вЂ” водород или хлор, в водно-органической среде, при давлении 0,1 — 1 МПа в присутствии катализатора, представляющего собой смесь платины или палладия с селеном или теллуром, причем селен или теллур содержится в количестве 1 — 40% (вес,) от количества благородного металла, а содержание благородного металла составляет
1 — 80% (вес.) от веса всего катализатора, который берут в соотношении 1:0,01 — 0,5 относительно количества исходного тетрациклина, В качестве органического компонента в водно-органической смеси используют низшие спирты, кетоны, предпочтительно метанол, диметилформамид, ацетон или метилзтилкетон.
Пример ы 1 — 8. 47 3 r хлоргидрата метациклина или 63,6 г пара-толуол сульфо1830065 ната метациклина подвергают гидрогенизации в 500 — 580 мл растворителя, используя от 3,5 до 10 каталитического сплава на носителе при комнатной температуре и давлении от 0,1 до 1,0 МПа до тех пор, пока не будет израсходован водород. После отделения фильтрацией катализатора фильтрат обрабатывают следующим образом.
a) в фильтрат добавляют 50 r 5-сульфосалициловой кислоты и продукт кристаллизуют, отделяют фильтрацией, сушат. В качестве продукта получают доксициклин сульфосалицилат, или в) фильтрат выпаривают под вакуумом, в остаток добавляют 250 мл метанола и 25 г пара-толуол(моно)сульфокислоты, смесь кристаллизуют, а тозилат доксициклина изолируют, или с) фильтрат выпаривают под вакуумом, в остаток добавляют 180 мл этанола и 30 мл хлористоводородной кислоты, а после растворения и осветления в фильтрат добавляют 50 мл хлористоводородной кислоты и этанол в хлористоводородной кислоте, Смесь подвергают кристаллизации, а хлоргидрат доксициклина выделяют или д) фильтрат выпаривают до сухого состояния под вакуумом, в остаток добавляют
250 мл ацетона и при помощи подачи газообразного хлористого водорода восстанавливают хлоргидрат доксициклина. Выход
80 — 90 . Продукт однороден, что устанавливют при помощи тонкослойной хроматографии, Содержание активного ингредиента (при помощи испытания на биологическое действие) 100 :
Доля а-изомера: 99, доля Р-изомера:
0-0,6%.
Подробные сведения приведены в таблице 1 (см. ниже).
Пример ы 9 — 20. 66,7 г 11а-хлор-метациклин-пара-толуол-сульфоната подвергают гидрогенизации в 500 — 580 мл растворителя, используя от 3,5 до 10 r каталитического сплава на носителе при комнатной температуре и давлении от 0,1 до 1,0
МПа до тех пор, пока не будет завершено поглощение водорода, После отделения катализатора фильтрацией фильтрат обрабатывают следующим образом: а) 50 r 5-сульфосалициловой кислоты добавляют в фильтрат, а продукт подвергают кристаллизации и фильтруют, а затем сушат. В качестве продукта получают сульфосалицилат доксициклина или в) фильтрат выпаривают под вакуумом, в остаток добавляют 250 мм метанола и 25 г пара-толуол(моно)сульфокислоты, смесь
55 подвергают кристаллизации, и тозилат доксициклина выделяют, или
c) фильтрат выпаривают под вакуумом, в остаток добавляют 180 мл этанола в 30 мл хлористоводородной кислоты, а после растворения и осветления в фильтрат добавляют 50 мл хлористоводородной кислоты и этанол в хлористоводородной кислоте, Смесь подвергали кристаллизации, и хлор. гидрат. доксициклина выделяют, или д) фильтрат выпаривают до сухого со стояния под вакуумом, в остаток добавляю.
250 мл ацетона и хлоргидрат доксициклин восстанавливают подачей газообразног< хлористого водорода, Выход: 80 — 90%. Про дукт однороден, что устанавливают с ис пользованием тонкослойнои хроматографии.
Содержание активного ингредиента (установленное биологическим оцениванием):
100 .
Доля а-изомера: 99, доля Р-изомера: 0-0,6 .
Другие подробности приведены в таблице II.
Приготовление катализатора.
Пример 21. 1,33 r хлорида палладия (I 1) и 0,01 — 0,4 г окиси теллура (IV) растворяют в 100 мл 6 N раствора хлористоводородноР кислоты, затем добавляют 22 г древесноп угля и смесь перемешивают в течение 3 ча
cos и подвергают гидрированию с использованием газообразного водорода.
Катализатор фильтруют, промывают до нейтральности и сушат, Пример 22, 10% 5о (проценты весовые) катализатора пластина древесный уголь суспендируют в 100 мл воды и добав ляют от 0,05 до 0,3 г селеновой кислоты ь смесь подвергают гидрированию при ком натной температуре при перемешивании
Затем смесь фильтруют, промывают водо и ацетоном и сушат.
П р им е р 23. 1,77rхлорида палладия (II) и, если необходимо, 0,014 — 0,6 с двуокиси селена растворяют в 80 мл в 12 селеновой кислоте и добавляют 20 г силикагеля. Смесь гидрируют, фильтруют и высушивают.
В таблице 3 представлены данные о составе катализатора, используемого в выше приведенных примерах.
Таким образом, описываемый способ позволяет повысить выход целевого продукта, обеспечивает с тереоселективность процесса восстановления и упрощения процесса в целом.
Используемый катализатор может, быть . быстро и легко получен, он не является пироформным и его активность не снижается при хранении или в течение реакции гидри18300б5 он
-сочн
НО О Он О
Пример Катализа
В ольз . цедура Ог 5% Р а/ ацетон -вода
4 I древ. уголь в;;.ь, с,эмл.
2 5г 5," метил-зтил-кетон/ а/ вода древ. уголь . 5е. ЬЯ, О, 3МПа
3 ог IP P древ. уголь
Зе 2(3, 0,4 МПа
4 5г;35 Р4
4:I ацетон-вода
4:I метил-этил-кетон/ в/
/вода древ. уголь
Те !50, 0,5
МПа
5 Ior 5ь Р4
Метил-этил-кетонУ с/
/вода
4:I силикагель, Sc ТОУ, O,Ç
МПа
4;- 4N Pd древ. уголь с/ аиетон-вода
4:I ;а тб, О.З ИПа б г 1, 4 аде он-вод"
4. т древ. уголь
Be ТЩ, 0,2
1о .=„0 1 силииггель, метил-атил-иетон/ Q/
/вода а,з
МПа
4:" рования, поэтому стоимость катализатора является минимальной.
Описываемый способ может быть реализован в соответствии с непрерывным принципом осуществления.
Формула изобретения
1, Способ получения кислотно-аддитивных солей доксициклина формулы сн, он мсн,1
Он путем обработки водородом кислотно-аддитивных солей производного тетрациклина общей формулы << Он 4 сн,1
2 он
СОМН х он где X — водород или хлор, в присутствии катализатора, на основе благородного металла на носителе в водно-органической среде при давлении 0,1 — 1,0
МПа, отличающийся тем,что,сцелью
5 повышения выхода целевого продукта, стереоселективности и упрощения процесса, в качестве катализатора используют смешанный катализатор, содержащий смесь платины или палладия с селеном или теллуром, 10 причем селен или теллур содержится в количестве 1 — 40 мас.-",ь от количества благородного металла, а содержание благородного металла составляет 1 — 80 от массы всего катализатора, который берут в соотношении
15 1:0,01 — 0,5 с количеством исходного тетрациклина.
2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве органического компонента в водно-органической смеси используют
20 низшие спирты, кетоны, предпочтительно метанол, диметилформамид, ацетон или метилэтилкетон.
Таблица .
П-,.одолжение табл. 1
Стнощение
Пример
Продукт
5Ы ТУЮЮй
89
2I7-А19
0,21 та доксициклина
-500
217-219
0,11
6I,5 r сульфосаци/а/ лата доксициклина
46о
0,17
54, I г тоэилата доксициклина
84 194 450
82
50,5 г тозилата доксициклина
85 208-210 -58о -IIO, 0,21
83 206-208 -59о -111о P 08
43,I г хлоргидрата доксициклина
2I8 222 . 56о 107о 0 13
42 6 г хлоргидрата доксициилина
2I9-22I -55 -106о 0 21
40, 6 г хлсргидрата доксициклина
39,2 г хлоргидрата доксициклинг
+ Содертание благородного металла в катализаторе дано относительно веса катализатора в весовых 4, а колицество образующего сплава металла определяется в весовых Я относительно содержания благородного металла В: с=1 в смеси метаноламводногораствора
1 моля НС1, в 1 л воды /99: I/
++ Состав растворителя приведен в объеме %.
+++Катализатор соотношение исходных веществ /весовок/
1830065
10 сЮ н»
C) Dl и э
С
C)
C) С
С)
C) 1-С н
Оъ
СЭ и
Ю
С) Ю
Я н»
Я нс
М
Оъ
С>
СМ н
l 2
СО и о
Х
Ю
Р(н»
С 2 !» о !»
C) 1
С 2 с!» с»
1 см
С) СЮ
С> !
Р Э
»
С) й)
C)
1 с!»
С> с3»
С)
СМ
С) о
ГГ
Ю!
I
1
I !
СО I.о.о
Г»
C) нс
ГО сэ н н» нс
СМ н
+ Ф
1 ! хФ
1 Н
I Ю
1 X
Е» о
Й
Ю х С!
5 с:С!
Zl
Ю
CQ
° с!
Ц
Ю
D л
A
Ф
М
Г4
Ю
IQ
Е» о с5
Р»
Ю
СГ! 7
1 I
1! Сс!
I СО и
СМ
1 сО н»
1 iD! Ol
Ю
>Я» (б 4 х
О5
Е.» и
o ca
Г» :Т
;а ы о н И Ю сО О (6
Г:С
1 х
Ю
Е»
Ф н
»
cU»Ф
Я
Г» î р
Ж
r. Ф
Ж
C! C,V
Н Гг
1 — Оъ л о
Ol
Ю2
Е н»
СЯ
2
% о
СМ
Оъ
1 и
Ф
И
-»
Ф и с." к
Г
ГХ И х о
Д о
X) с5
I сс! И
2 И
Я
Е.»,Я о
Г-ю
Ю сО Г:(СО сс! сл и йс
Ю
I х
Ю
Е.»
Ф ) — » р
cU с!»
Ъ
"-» Е» сС! с ы Ф Ю с Г» ЫЭ С> й3 1 и Й Ю ИС С:С Ю Ю Е н »с!» с! с-, Ю у. ъ .Л н сс) Р» Ф сЕ Е-» К Е» Я I х и (D Е с0 ИС Ю Ю Е» А Г н (Я 1830065 (о и л (::» С»2 С»! Ю" С С» C) » — » С» н» н о С» н» » — » 1 о .О (:) »н 1 о С С» н» ! С» » — » C) (:) » — » о 1.Ю cÎ I о Ccl (а I о и (O 1 о о н» С»2 СО C) СМ С»! И Ж »-4 С»! » — » СЧ С I м С»2 СМ I (3ъ »-Ч О2 СЬ CQ Ж » — » (» Э K ь о О» cd х о С9 С» С»! С>" (О С» (»3 C) С»2 С:» Ф С» С 7 С» Cg С) » — » С) »О С> I с!» . (:) »с» 1« о Г.» »о о-» »Я »-» »!) ы х (D М ! O с» о» Е ((» Е» cd » л М » — » л C»l й» (»5 Г» о I х о 1ч ((> х 0 » Я о 4»о н и hr о и И »» о »!» 1 х о Я» Q) «у (6 1 и о И(Р, I И cd х х 1Я ! 1 м о х Ю Г» »» Ю Е н с!» (»! р I о в % о »О ((» В» о (ц 1 о х cd Я» 1 о k(Б, И o o Ж »» Р, СЯ «» (»l cÎ »-1 (»2 % Оз о » — » С»» »а I о» »» cd ф c» CO 2 Ol »4 2 М Х я К Д я х о о & о Г.» к» н cd cd х M cd . O Ф « о х cd ! о с(! с ц I o х Л о 4 о и С»! 0) а> Г» Ol ч((» Ю" 6 и OI ы СЯ Ю Се Ю Ю х (-(Ю а Ю Чч Щ о Ы Р3 Ю О (D (((I Щ о Ю ЭЯ» (ч з о Чч О2 0ъ (Ю Юъ О> Ц ((( (-4 о х Щ Ц Ю lO С> Щ C) а Ю ((Я-» о Щ а Щ и 2 ! Ж Ю ч Ф «1 Ю Чч Ю X и Ю Р (( н Гч 1830065 Ю и Щ 2 Я ".т И Х ф 4 н а Ю C(Ф а Ю Я Щ Ю Ю Ж R о Ю х Ю F4 Ю Й Д З Ю Ю X (:(Ю а Ю Г Ф Е к 2:(Ю о Ц К Е о Ю X (-.» О Я о Ю Еч Ю à Ю о (D (((Ц о ЕФ Ц Оа (= Ю Щ О Д (Q Щ (ч Б о Ю Гч Ql H Ъ Щ а Ю Ю д » Ю О ь Ю Ю о Ж 3 ((( (Ю Х Ю Д (Q йц(Ю X Х О О Ц(Ф ((((D М а х ((D И О & К Ю а о Ю (D О Ю ° 3 Щ о е О Î Щ о И Щ Я (.» а е» Ю О «(3» и я о (D О Л, (о (=(» — ( (— (II II о о 1830065 Таблица 3 Состав катализатора в вес,% 15 25 Составитель Г. Коннова Техред М. Моргентал Корректор M. Керецман Редактор Т. Шагова Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 2489 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
