Соли 3-ацилоксиимино-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана, обладающие антисеротониновой и противомигреневой активностью, и 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил- 8-азабицикло [3,2,1] октан в качестве промежуточного продукта для синтеза гидрохлорида 3-(3,4,5- триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3-2-1] октана

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности солей 3-ацилоксиимино-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]октана общей формулы где а) R- n-Cl-C₆H₄, б) R - n-F-C₆H₄, в) R - 3,5-ди-СН₃О-С₆Н₄, г) R - 3,4,5-три-СН₃О-C₆H₄ при Х-Сl, д) R - 3-индолил при X - оксалат, е) R - цинамоил, X - толуолсульфонат, ж) R -2,3-ди-СН₃О-С₆Н₃-СН=СН-, X - Cl, обладающих антисеротониновой активностью, причем вещество г) обладает дополнительно и противомигреневой активностью, а также полупродукта для его получения - 3-[3,4,5-триметоксибензоилоксиимино]-8-метил-8-азабицикло [3,21]октана, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса и полупродукта для синтеза соединения г. Последний получают кипячением оксима тропинона с хлорангидридом триметоксибензойной кислоты в среде толуола в присутствии триэтиламина. Активные вещества получают кипячением оксима тропинона с хлорангидридом соответствующей кислоты в среде толуола (без триэтиламина). Выход, %, т.пл., ^oC, брутто-ф-ла: а) 65,6, 174-176, C_l5H₁₇N₂O₂Cl·HCl; б)68,9, 203-205, C₁₅H₁₇N₂O₂F·HCl в)79, 163-165, C₁₇H₂₂N₂O₂·HCl; г) 74,6, 159-160, С₁₈H₂₄N₂O₅·НСl₂O; д) 46,9, 125-128, С₁₇Н₁₉N₃O₂·C₂H₂O₄; е) 50,6, 143-144, C_l7H₂₀N₂O₂·CH₃C₆H₄S(O) ₂OH·H₂O; ж) 51, 159-160, C_l9H₂₄N₂O₄·HCl/0, 5 H₂O; полупродукт для соединения г): 58,3, 109-110, C_l8H₂₄N₂O₅. Новые активные вещества уменьшают напряжение базилярной артерии кролика, вызываемое серотонином, причем соединение г) имеет наибольшую антисеротониновую активность и наименьшую токсичность (ЛД₅₀=920 мг/кг), при наличии значительного ослабления спазма мозговых сосудов. 3 с.п.ф-лы. 7 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям пропанового ряда, а именно к солям 3-ацилоксиимино-8-метил-8-азабицикло[3,2,1] октана общей формулы I которые обладают антисеротониновым и противомигреневым действием и могут найти применение в медицине, а также к промежуточным продуктам для их получения. Целью изобретения является поиск в тропановом ряду новых соединений, обладающих более высоким антисеротониновым действием, а также противомигреневым действием. П р и м е р 1. Гидрохлорид 3-(n-фторбензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана (Iб). Кипятят 5,82 г (0,037 моль) оксима тропинона и 3,0 г (0,0189 моль) хлорангидрида парафторбензойной кислоты в 60 мл толуола в течение 4 ч, затем хлоргидрат оксима тропинона отфильтровывают и к раствору основания продукта в толуоле добавляют эфирный раствор хлористого водорода до нейтральной реакции. Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола и сушат в эксикаторе. Получают 4 г (68,9) целевого продукта. П р и м е р 2. 3-(3,4,5-Триметоксибензоилоксиимино)-8-метил8-азабицикло[3,1,2]октан. Кипятят 2,67 г (0,017 моль) оксима тропинона, 4 г (0,017 моль) хлорангидрида триметоксибензойной кислоты и 1,75 г (0,017 моль) триэтиламина в 50 мл сухого толуола в течение 4 ч, затем хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, толуольный раствор упаривают, остаток перекристаллизовывают из изопропанола и сушат в эксикаторе. Получают 3,5 г (58,3%) целевого продукта. Масс-спектр: М ± 348m/e 267,211, 195,167,153,137. П р и м е р 3. Гидрохлорид 3-(n-хлорбензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана (Ia). Кипятят 5,28 г (0,034 моль) оксима тропинона и 3 г (0,017 моль) хлорангидрида парахлорбензойной кислоты в 60 мл толуола в течение 4 ч. Обработка, как в примере 1. Получают 3,7 г (выход 65,6%), т.пл. 174- 176^oС. М⁺ 293. П р и м е р 4. Гидрохлорид 3-(3,5-диметилбензоилоксиимино)-8- метил-8-азабицикло(3,2,1]октана(Iв). Кипятят 5,48 г (0,035 моль) оксима тропинона и 3 г (0,0178 моль) хлорангидрида 3,5-диметилбензойной кислоты в 60 мл толуола в течение 4 ч. Обработка, как в примере 1. Получают 3,9 г (выход 79%), т.пл. 163- 165^oС.М⁺-286. П р и м е р 5. Гидрохлорид 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)- 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана(Iг). Кипятят 5,34 г (0,034 моль) оксима тропанона и 4 г (0,017 моль) хлорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 60 мл толуола в течение 4 ч. Обработка, как в примере 1. Получают 5,2 г (выход 74,6%),т.пл. 159-169^oC. M⁺-348. П р и м е р 6. Оксалат 3-(индолил-3-карбоксиимино)-8-метил8-азабицикло[3,2,1]октана (Iд). Кипятят 9,4 г (0,061 моль) оксима тропанона и 5,5 r (0,030 моль) в течение 4 ч. Обработка, как в примере 1. Получают 4,4 г (выход 46,9%), т.пл. 125-128^oС. М⁺- 297. П р и м е р 7. Паратолуолсульфонат 3-(цинамоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октана (Ie). Кипятят 5,5 г (0,0357 моль) оксима тропанона и 3 г (0,018 моль) хлорангидрида коричной кислоты в 60 мл толуола в течение 4 ч. Обработка, как в примере 1. Получают 4 г (выход 50,6%), т.пл. 143-144^oС. М⁺ 284. П р и м ер 8. Кипятят 4 г (0,026 моль) оксима тропанона и 3 г (0,013 моль) хлорангидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты в 60 мл толуола в течение 4 ч. Обработка, как в примере 1. Получают 4,5 г (выход 52%), т.пл. 159-161^oС. М⁺-344. Данные элементного анализа, выходы и температуры плавления полученных соединений приведены в табл.1. Проведены следующие биологические испытания соединений формулы 1. 1. Изучение антисеротониновых свойств соединений Ia-Iж на изолированных сегментах базилярной артерии кролика и сравнение с действием трепан-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты (II). 2. Изучение острой токсичности соединений Iа-Iж и сравнение с соединением II. Сравнительное изучение соединения Iг с соединением II и метисергидом в условиях спазма мозговых сосудов, вызванного серотонином, in vivo. Изучение антисеротониновых свойств соединений Ia-Iж на изолированных сегментах базилярной (основной) артерии кролика. Для выявления антисеротониновых свойств исследуемых соединений было изучено их влияние на тонус изолированных базилярных артерий кролика в условиях серотонинового спазма. Кольцевые сегменты основной артерии кроликов (шириной 3,5 мм) помещали в термостатируемую камеру объемом 10 мл с раствором Кребса-Хенселейта. Раствор насыщался карбогеном, рН 7,3-7,4; t37^oC. Состав раствора, мМ: NaCl 118; КСl 4,7: КН₂РO₄ 1,18: MgSO₄ 1,16; NaHCO₃ 15,36; CaCl₂ 2,52; ЭДТА натриевая соль 0,025; глюкоза 11, пируват Na 2,0. Пассивное напряжение сегментов составляло 300 мг. Изометрическое напряжение сегмента регистрировали датчиком ИС-2 на динографе R-711. Проведенное исследование показало, что все соединения в зависимости от концентрации уменьшают напряжение базилярной артерии кролика, вызываемое серотонином. Наибольшую активность проявляет соединение Iг. Данные представлены в табл.2. Изучение острой токсичности исследуемых соединений Iа-Iж и сравнение с соединением II. Определение острой токсичности проводили на мышах-самцах весом 18-20 г. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно. Данные представлены в табл.3. Из табл.3 видно, что наименьшей токсичностью обладает соединение Iг. Таким образом, проведенное исследование фармакологической активности соединений Iа-Iж показало, что все они обладают антисеротониновыми свойствами по отношению к мозговым сосудам. При сопоставлении антисеротониновой активности и токсичности соединений Iа-Iж, за исключением соединения Iд, они превосходят соединение II. Соединение Iд превосходит соединение II в опытах in vivo (см. табл. 6), так как существенно ослабляет реакции сосудов мозга на серотонин при предварительном введении. Соединение II таким действием не обладает. Наибольшую антисеротониновую активность по сравнению с соединением II проявляет соединение Iг, которое обладает также и наименьшей токсичностью. Поэтому далее представляло интерес подробно изучить антисеротониновые свойства соединения Iг в опытах in vivo. Сравнительное изучение соединения Iг с соединением II и метилсергидом в условиях спазма мозговых сосудов, вызванных серотонином in vivo. Опыты проводили на кошках под общей анестезией (уретан 500 мг/кг и хлоралоза 50 мг/кг внутривенно) и в условиях искусственной вентиляции легких (p CO₂ 35-40 мм рт.ст.). Мозговой кровоток определяли с помощью электромагнитного измерителя (РКЖ-2-БИ) в каротидной артерии после тщательной перевязки экстракраниальных ветвей. Артериальное давление регистрировали в бедренной артерии. Запись производили на минографе-81. Животным сначала вводили серотонин в дозах 20-50 мкг/кг внутривенно, который вызывает уменьшение мозгового кровотока в среднем на 40 ± 2,0% (n 10) и снижение уровня артериального давления в среднем на 25 ± 4,6% (n 9). Затем через 40-60 мин после контрольной реакции на серотонин кошкам вводили соединение I в дозе 120 мг/кг внутривенно, а через 6-13 мин после вещества серотонин. Серотонин, введенный на фоне действия соединения Iг вызывает уменьшение кровоснабжение мозга а среднем на 27 ± 1,9% (n=7) в контроле 40 ± 2,0 (P < 0,01). В четырех опытах после серотонина, введенного на фоне действия соединения Iг, сначала наблюдалось усиление кровоснабжения мозга, которое сменялось уменьшением, а в двух опытах только увеличение мозгового кровотока. Усиление мозгового кровотока в среднем составляет 19 ± 4,6% (n 6). Длительность эффекта 20- 30 мин (табл.4). При изучении влияния серотонина, введенного на фоне действия соединения Iг, оказалось, что серотонин в семи опытах повышает уровень артериального давления в среднем на 28% а в пяти из 12 снижает его в среднем на 21% В контроле серотонин только снижал уровень артериального давления в среднем на 25 ± 4,6% (n=9)(табл.5). Профилактическими свойствами обладает также соединение Iд (табл.6). Серотонин в дозах 20-50 мкг/кг вызывает уменьшение мозгового кровотока в среднем на 52± 6,5% (n 8). На фоне действия соединения Iд серотонин уменьшает кровоснабжение мозга на 23±2,7% (Р < 0,001). При изучении профилактических свойств соединения II в отношении серотонинового спазма церебральных сосудов оказалось, что исследуемое соединение не ослабляло реакции сосудов мозга на серотонин. Серотонин, введенный на фоне соединения II, вызывает понижение мозгового кровотока в среднем на 54 ± 5,9% в контроле 42 ± 5,7% Соединение Iг ослабляет реакцию мозговых сосудов на серотонин (опыт 27 ± 1,9% контроль 40 ± 2,0% Р < 0,01). При изучении антисеротониновых свойств соединения II по отношению к уровню артериального давления было обнаружено, что серотонин, введенный на фоне действия исследуемого вещества (на 5-10 мин), понижал уровень артериального давления и среднем на 39 ± 9,6% что незначительно отличается от контрольной величины (29 ± 7,4%). Но в трех опытах из девяти наблюдалось повышение артериального давления в среднем на 37% Серотонин, введенный на фоне соединения Iг, в одних опытах повышает уровень артериального давления в среднем на 28% в других снижает его на 21% (в среднем) (контроль снижение на 25 ± 4,6%). Далее было проведено сравнительное изучение профилактических антисеротониновых свойств метисергида с соединением Iг. Метисергид (фирма Sandor) вводили внутривенно в дозе 0,5-1 мг/кг за 10-15 мин до введения серотонина. Серотонин, введенный на фоне действия метисергида, снижает мозговой кровоток в среднем на 30 ± 6,8% (контроль 42 ± 2,6% Р 0,01), а на фоне действия соединения Iг 27± 1,9% (контроль 40± 2% Р < 0,001). В отношении артериального давления серотонин, введенный на фоне метисергида, в четырех опытах из восьми снижал уровень артериального давления на 24 ± 6,9% в четырех повышал его на 14± 3,l% На фоне соединения Iг серотонин также а ряде опытов снижает уровень артериального давления на 21% и ряде опытов повышает на 28% Длительности эффекта метисергида и соединения Iг почти одинаковы (20-30 мин). Таким образом соединение Iг значительно ослабляет спазмы мозговых сосудов, вызываемые серотонином у экспериментальных животных. В следующей серии экспериментов было изучено влияние соединения Iг на кровоснабжение мозга кошек под общей анестезией, нарушенное серотонином. Серотонин в дозах 20-50 мкг/кг внутривенно вызывает уменьшение мозгового кровотока в среднем на 40± 2,0% в течение 10-12 мин, затем наблюдается его восстановление. Соединение Iг в дозе 10 мг/кг внутривенно введенное на 2-4 минутах после серотонина, усиливает кровоснабжение мозга в среднем на 90± 17,6% в течение 10-30 мин. Уровень артериального давления под влиянием соединения Iг, введенного после серотонина, понижается в среднем на 28% Опыты, проведенные на кошках под общей анестезией, показали, что соединение II в дозах 1-5 мг/кг внутривенно улучшает кровоснабжение мозга, нарушенное введением серотонина. Соединение II, введенное на 3-5 мин после серотонина, увеличивает мозговой кровоток а среднем на 55± 10,4% Соединение Iг увеличивает мозговой кровоток в среднем на 90 ± 17,6% (Р<0,01)(табл.7).<P> Таким образом соединения I обладают более высоким антисеротониновым действием, чем соединение II, а также противомигреневым действием. ТТТ1 ТТТ2

Формула изобретения

1. Соли 3-ацилоксиимино-8-метил-8-азабицикло [3,2,1]октана общей формулы где






обладающие антисерототиновой активностью. 2. Гидрохлорид 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8 -метил-8-азабицикло[З,2,1]октана формулы

обладающий антисеротониновой и противомигреневой активностью. 3. 3-(3,4,5-Триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан формулы
в качестве промежуточного продукта для синтеза гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1] октана, обладающего антисеротониновой и противомигреневой активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.Закусова РАМН

(73) Патентообладатель:
Открытое акционерное общество "Отечественные лекарства"

(73) Патентообладатель:
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.Закусова РАМН

Договор № РД0031594 зарегистрирован 23.01.2008

Извещение опубликовано: 10.03.2008        БИ: 07/2008