Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов

 

Использование: Лечение сердечных заболеваний и глаукомы. Сущность изобретения: получают соединения ф-лы (OHXRWXR1), Ph-CH2OCH2-CH(OHKH2- NH-W-B, где R-H. низший алкил, галоид; R2, R3-H или ОН, причем по крайней мере один из них - ОН; W - низший алкилен; В-водород, или индол ил, или группа NHCOR4, где R низший алкил, циклоалкил C/j - Се, фенил или группа NHCONR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом азота обозначают пирролидиновый или морфолиновый цикл, или их фармацевтически приемлемые соли. Соответствующий Оензиловый спирт подвергают взаимодействию С гидридом натрия и эпибромгидрином, полученный продукт обрабатывают производным амина общей флы HaN-W-B и гидрируйт водородом в спиртовой среде. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4742842/04 (22) 14.12.89 (46) 23.08.93. Бюл. N. 31 (31) 285005 (32) 15.12.88 (33) US (71) Е.И.Дюпон де Немур знд Компани (US) (72) Ганшиям Патил (СА), Уильям Л.Матие (GB) и Куонг Х. Кс. Май. (VN) (56) J.Appl Chem Biotechnol, 1978, v, 27, р.

201 — 202. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИГИДРОКСИБЕНЗИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ (57) Использование: Лечение сердечных заболеваний и глаукомы. Сущность изобретения: получают соединения ф-лы

Соединения настоящего изобретения . полезны благодаря их ценным фармацевтическим свойствам. Они демонстрируют Р адренергическую блокируЬщую активность и пригодны также для лечения глаукомы.

Настоящее изобретение относится также к лечению и профилактике сердечных заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к новым способам -лечения или профилактики сердечных заболеваний, которое включает введение Р-адренергических бЛокирующих агентов, и к соединениям, подходящим для этих способов.

Терапевтические и профилактические применения соединений, которые блокируют симпатические нервные стимуляции фадренергических рецет)торов в сердце, легких, сосудистой системе и других органах, хорошо документированы. Обычно та(s1)s С 07 С 215/20, 213/08;Р 61 К 31/135

2 .(ОН)(йэ)(В )(R ) Ph СН20СН2 СН(ОН) CH NH-W-В, где R -Н;низший алкил, галоид; R

R -Н или ОН, причем по крайней мере один из них — ОН; ЧЧ вЂ”. низший алкилен; В-водород, или индолил, или группа NHC0R, где

R — низший алкил, циклоалкил С4 — Св, фенил или группа NHCONR5R6, где R5 и R. вместе с атомом азота обозначают пирролидиновый или морфолиновый цикл, или их фармацевтически приемлемые соли. Соответствующий бензиловый спирт подвергают взаимодействию с гидридом натрия и зпибромгидрином, полученный продукт обрабатывают производным амина общей флы Н2М-W-B и гидрируйт водородом в спиртовой среде. 3 табл. кие соединения вводят терапевтически пациентам, страдающим от ишемической болезни сердца или с инфарктом миокарда, для ослабления работы сердца, то есть скорости и интенсивности сердечных сокращений. Ослабление работы сердца снижает потребность в кислороде и может реально повысить доступ кислорода. Так, ослабление Ы работы сердца может также служить предот- () вращению дальнейшего повреждения тканей и может облегчить приступы стенокардии.

Р-Адренергические стимуляторы могут также усугубить или вызвать аритмию из-за повышения. уровней катехоламинов. Так Рблокирующие агенты можно испольэовать для снижения риска возникновения аритмии.

Способ. получения соединения па настоящему изобретению общей формулой

1836330

НО

O N-w B он „, R2 где R>-H, низший алкил, галоид;

Рг,йз — Н или ОН, причем по крайней мере один иэ них — ОН;

W — ; B — водород, или 10 индолил, или группа NHCOR4, где Rp — низший алкил, цилкоалкил С5-Cg, фенил или группа NHCONRgRg, где Иь и Ве вместе с атомом азота обозначают пирролидиновый или морфолиновый цикл, 15 или их фармацевтически приемлемых солей, отличается тем, что бензиловые спирты общей формулы (И) или (1П) и )он (и)

BzzO р, В 0

1 (gg)

OBz

Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения глаукомы или для снижения внутриглазного давления за счет 55 наружного введения соединений в глазах.

Соединения настоящего изобретения можно вводить теплокровным животным орально или парэнтерально. Обычно их где В1 и Rz имеют указанные значения, 25 подвергают взаимодействию сначала с гидридом натрия и зпибромгидрином, затем полученный продукт обрабатывают производным амина общей формулы Нгй-W-В, где W и В имеют указанные значения, и 30 гидрируют водородом в среде метанола с катализатором Pd на угле. Эти соединения пригодны для лечения и профилактики сердечных заболеваний или для лечения глаукомы. 35

Некоторые соединения настоящего изобретения селективно блокируютф-адренергические рецепторы в различных органах.

Р-Рецепторы сердца обычно называют Р1рецепторами, а рецепторы, связанные с ñîã 40 кращением сосудов и бронхов, называют

Pz-рецепторами, Селективные Р-блокеры предпочтительны для лечения сердечных заболеваний, так как они потенциально менее способны вызвать гипертензию или 45 бронхоспаэм. Ряд j3> селективных адренергических блокирующих агентов был раскрыт

Smith Z.N, J,Àðð!. Chem Diotechnol v28, 201202 (2978). Большинство этих соединений являются структурными вариациями 1- 50 амино-3-арилокси-2-пропанола. можно вводить с фармацевтическим носителем. Термин "фармацевтический носитель" для целей настоящего изобретения относится к любой среде, которая подходит для лучения дозированных единичных форм, и обозначает наполнитель для таблеток, или фармацевтически приемлемый носитель или растворитель, которые обычно используют для приготовления растворов для внутривенных или внутримышечных инъекций. фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, можно вводить теплокровным животным в дозах для парэнтерального или орального введения.

Для парэнтерального введения подходят количества 0,001-10 мг/кг веса пациента в час, причем общая доза составляет до 0,2-2 г в день, что является подходящим интервалом для крупных животных и человека.

Предпочтительным интервалом доз является интервал 0,01 — 10 мг/кг живого веса в час.

Подходящие внутривенные дозированные формы являются стерильными растворами соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, содержащими 0,05 — 2 7 вес/объем активного соединения. Если соединения настоящего изобретения предназначены для лечения сердечных заболеваний, например стенокардии или сердечной аритмии, или для лечения гипертонии, предполагается, что их можно вводить в полной оральной дозе 25—

1200 мг ежедневно. Подходящие дозированные формы для орального приема являются таблетками или капсулами, содержащими 25 — 200 мг активного соединения.

Для всех дозовых форм указанные ранее соединения можно помещать в капсулы, приготавливать в виде пилюль, облаток или таблеток обычным образом вместе с фармацевтическими носителями, хорошо известными специалистам. Таблетки можно приготовить для немедленного высвобождения активного соединения, или они могут быть предназначены для высвобождения в желудке, то есть активный ингридиент высвобождается медленно на протяжении нескольких часов внутри желудочно-кишечного тракта.

Для иллюстрации способа, которым можно получить вышеуказанные соединения, и для их характеристики приводятся следующие примеры, которые. однако, не ограничивают и не сужают объем настоящего изобретения.

В нижеследующих примерах температуры плавления получены на приборе Томаса-Гувера и даны без поправок.

1836330

Пример получения 2а (Rp - Н).

К смеси гидрида натрия (21 r 0,84 моль, 50 суспензии в масле) в сухом тетрагидрофуране (1 л) добавляют 3,4-дибензилоксибензиловый спирт (1а) (135 r, 0,42 моль) при интенсивном перемешивании. Наблюдается медленное выделение водорода. Спустя

30 мин добавляют эпибромгидрин (70 r, 0,5 моль) и перемешивание продолжают еще16 ч. Реакционную смесь выпаривают и к полученной суспензии добавляют 1 л эфира, а затем воду (очень медленно) для разрушения избытка гидрида натрия. Неочищенную смесь промывают рассолом и выпаривают при пониженном давлении до получения бледно-желтого масла (150 г). Его используют в дальнейших экспериментах.

Небольшую часть вышеуказанного эпоксида (2а) отгоняют в аппарате

Kugelroher при 80 С до получения прозрачного бесцветного масла.

Элементарный анализ для Cz4Kz40<:

Рассчитано: С 76,57; Н 6,43.

Найдено: С 76,56; Н 6,35.

Пример ы 2b, 2с и 2б.

Вышеописанная процедура использована для получения 2Ь. 2с и 2d, где 1а заменяют íà 1b, 1с и 1d соответственно.

Общая процедура для синтеза За-1. Раствор смеси 2а (R1=H), (20 r, 0,054 моль) и соответствующего амина 9а или 9d-1 (0,027 моль) в метаноле (50 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч и выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют эфиром и промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют в вакууме.

Полученный остаток растворяют в этилацетате и подкисляют раствором щавелевой кислоты в этилацетате. В большинстве случаев полученный продукт кристаллизуется немедленно, а в других случаях для того, чтобы вызвать кристаллизацию, приходится добавлять эфир. В тех случаях, когда не получают кристаллического продукта,. его используют в виде масла на дальнейших стадиях без очистки.

Общая процедура для синтеза 4а-1, К прозрачному раствору За-1 (0,02 моль) в МеОН (в некоторых случаях необходим дополнительный нагрев для растворения, а если и это не помогает, можно добавить немного

ТГФ) добавляют 10% Pd/С (10 мгlг соединения За-1) и эту смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении от 50 до 55 пси в течение 30-120 мин. Фильтруют на целите, выпаривают, повторно растворяют в метаноле (20 мл) и разбавляют в изопропаноле (20 мл до 100 мл); спустя несколько часов выделяют твердый кристаллический про20 до получения масла. Это масло повторно

45

5

15 дукт. Он кристаллизуется из изопропанола.

Температура плавления приведена в табл.1.

Пример получения 5а-е (см. табл.2), Синтез соединений 5а из 6а-е осуществлен по методике, описанной выше для получения 4а-1 (схема 1).

Пример получения 9d- l.

Соединение 9а получено от фирмы Олдрич Кемикал Компани, а соединение 91 синтезировано методом, описанным в Ме4, Chem ч.23, 285 (1980).

Общая процедура получения соединений 9d-91 е

R С1

6 (р 6

iH@N

9d — 1

К охлаждаемому льдом раствору 1,2-диамино-2-метилпропана (7,9 г, 89 моль) в 50 мл толуола добавляют соответствующий хлорангидрид (89 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор фильтруют,.а полученный фильтрат выпаривают при пониженном, давлении. К этому остатку добавляют толуол (50 мл) и ацетонитрил (50 мл) и концентрируют в вакууме растворяют в толуоле (50 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме до получения соответствующего масла или твердого продукта соответствующего аминоамида (9-91).

Бета-блокирующая активность in чего.

Некоторые соединения настоящего изобретения тестированы на Р-блокирующую активность (и vitro, с использованием правого предсердия и полосок трахей морской свинки, помещенных в ванну для тканей, содержащую обогащенный кислородом (95% 02-5% СО2) физиологический раствор

Кребса при температуре 37 С. Каждую ткань подвешивают между закрепленной стеклянной палочкой и универсальным преобразователем Статхама, соединенным с самописцем Бекмана. Предсердию дают воэможность спонтанно сокращаться под нагрузкой приблизительно 0,5 г. Характеристическую депрессорную и стимулирующую активность определяют для каждого соединения для прогрессивно возрастающих к нцентраций в ваннах ткани с 60-минутными интервалами. Между инкрементамн ткани не промывают. Для экспериментов по бло1836330 каде выбраны максимальные концентрации, которые демонстрируют слабую активность или полное отсутствие активности как кардиоденрессантов. Изменение в скорости реакции к изопротеренолу. стандартному Р -рецепторному агонисту, измерено в присутствии тестового соединения и без него. Спиральные полоски трахеи морской свинки подвешивают при натяжении 5 гм и инкубируют с фентоламином, трополоном и кокаином, Активное натяжение создают, добавляя карбахол (3.0 х 10 М), и оценивают снижение натяжения в реакции на изопротеренол. Кривые кумулятивная концентрация-реакция получены с изопротеренолом как до, так и после 60-минутного инкубирования тестовых соединений с предсердием и трахеей. Соединения с В-блокирующей активностью сдвигают кривые концентрация-.реакция вправо. Блокирующая потенциальная эффективность тестовых соединений оценена расчетом рА значений (-1оц Кв) по методу Furchgott Ann. N. J. Acad.

Scl, 1967, ч 139, р, 553-570. Сравнение блокады реакции правого предсердия и трахеи с изопротеренолом позволяет оценить кардиоселективность тестовых соединений: кардиоселективные соединения относительно более эффективны при блокировании скорости сокращения предсердия, нежели реакции трахеи к изопротеренолу.

Степень кардиоселективности оценивали из отношения к Pтрахеи/КР (10/рАг предсердия-РА2 трахеи), Отношения более единицы указывают на. кардиоселективность.

Тестовые препараты растворяют в дистиллированной воде и добавляют в ванну (30 мл) в объеме 10 или 100 мкл. Полученные результаты тестов ln vitro представлены в табл 3. Все тестовые соединения являютея активными P -áëoêàòoðàìè.

Длительность и эффективность бетаблокирующих агентов in vivo, Длительность Р -блокады определена . ln vivo, с использованием анестезированных пентобарбиталом собак, снабженных устройством для измерения сердечных сокращений (кардиотахомер Бекмана) с электронным оборудованием, считывающим фазовый сигнал давления крови в аорте.

Оба вагусных нерва в цервикальном участке были разрезаны, и дыхание животных поддерживали механически. Экспериментальная конструкция использовала 3-часовую инфузию тестового соединения. Болусные дозы изопротеренола (0,5 мкгlкг) использовали для оценки степени Р-блокирования и восстановления после ii -áëoêèðoâàíèÿ после определения инфузии. Дозы вводили с

5 10-минутными интервалами и вводили их до, во время и после инфузии тестовых соединений. Скорость инфузии устанавливали таким образом, чтобы к концу 3-ro часа .периода инфузии степень изопротереноль10 ного ингибирования составляла в среднем около 50 от контроля. После окончания . блокирующей инфузии процент восстановления от Р-блокады рассчитывали и, определяли время, связанное с 80 $

15 восстановлением. Полученные результаты и рив еде н ы в табл,3.

Формула изобретения

Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов общей формулы

20 где R< — водород, низший алкил, галоид;

R2, Яз — водород или ОН, причем по крайней мере один из них обозначает ОН;

30 W — низший алкилен,  — водород, или индолил, или группа

NHCOR 4, где R4 — низший алкил, С4-Св-циклоалкил, фенил или группа NHCONRgRg, где Rs и R6

35. вместе с атомом азота обозначают пирролидиновый или морфолиновый цикл, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ч а ю шийся тем, что бензиловые спирты общей формулы

BzzO р, 45

OBz где R> и Вз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию сначала с гидридом натрия и эпибромгидрином, затем

50 полученный продукт обрабатывают производным амина формулы

H2N-В/-В, где W и В имеют указанные значения и гидрируют водородом в среде метанола с ката55 лизатором Pd на угле.

1836330

1а. R>= Н

1Ь, R>-F

1с, R> =Me оксалат /

4а, R<-Н

4ь,R1 F

4с, R> = Me

За, R>=H

3b, R>=F

Зс, R>=Me

Таблица 1

Схема 1 в*о .,pq NQH /тгФ в о

H2N В

Х;

9а, 9d-1

Bz О р ц,.„ Bz0

1 Р с Р4

МеОН

2а. R1-H

2ь, Rl-F

2с, R>=Me

ВхЗ Н

R x 3-OBz

Rx3=H

R -х-3=0BZ ов, OH

8а — 6

8а, 8с-(8Ь

ЯхЗ-Н

R x3-ОВ2

Оксалат

Таблица 2 ч в,о 1 он ыан(тгэ

R з Г ов Вг Я ба-с ба, бс-й бь

1836330

Схема 2 н1 ч™с в OS

7а-с та,,тс-с

5а, Rx3=H

5Ь, ЯхЗОН

5с, Rx3-Н

5d, Вхз= Н

5е, йхЗ=Н

1836330

Таблица 3

Составитель Г.Степанова

Техред М.Моргентал . Корректор М.Куль

Редактор Г.Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина. 01

Заказ 3003 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ненасыщенным ациклическим эфирам моноэтаноламина, в частности к получению 2-оинилокси-Ы-этилиденэтиламина, используемою в качестве мономера и в синтезе биологически эктипных веществ

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам коррекции лейкопенических состояний, вызванных действием ионизирующего облучения, цитостатиков и других факторов

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения лекарственного средства бромантан в качестве иммуностимулирующего средства
Наверх