Способ получения бензоилгуанидина

 

Бензоилгуанйдины ф-лы 1, где RI или RZ означают Re-S(0)- или RyRaN-O S-, а второй из этих двух заместителей означает Н, F, CI, Br, J, алкйл, алкокси-группу или фенокси-группу, Re-S(0)n или RyReN- причем Re означает алкил, циклоалкил, циклопентилметил, циклогексилметил или фенил. R и Re Изобретение относится к бензоилгуанидинам общей формулы ,;: - I К.; где RI или R2 - Re - S(0)n - или . .v -° другой из заместителей R3 или R2 - Н, F, CI, Br, J, С1-С4-алкил, СтС -алкоксигруппа, феозначает алкил, фенилалкил или фенил, или R и RS вместе могут означать С4-Ст-цепь, илиНуи Ra вместе с атомом азота, с которым они. связаны, могут означать дигидроиндоловую, тетрагидрохинолиновую или тетрагидроизохинолиновую систему: Ra, RA и RS означает водород, алкил или Ra и R4 вместе образуют алкиленовую цепь, или R и RS вместе образуют алкиленовую цепь, а п означает 0,1 или 2. а также их фармацевтически приемлемые соли, являются высокоэффективными антиаритическими средствами. Указанные соединения получают взаимодействием соединения ф-лы 2 с производными гуанидина ф-лы 3 HN- C(NR4Rs)NHR3, где X - означает легко нуклеофильно замещенную отщепляющую группу. Структура соединений ф-л 1 и 2: W6H3ciom ccSf5 ГШПЛ ВДгСеЩСОХ 1 табл.. ноксигруппа, которая может быть незймещенной или иметь 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа, Рв-8(0)п-или B.7N-vr Ъг причем RG означает Ci-Сб-алкил, Сз-Ст-циклоалкил, циклопентилметил, циклогексилметил , незамещенный или имеющий 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа: R и RS - одинаковые или различные, Н. Ci-Ce-алкил или R - фенил- (СН2)т, где т - 1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместителя из СО С 00 СА О СА) СлЭ 00 СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК (s>)s С 07 С 279/ IO

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР

0 осоАТЕНТ сссР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 табл (21) 4831136/04; (22) 04.09.90 (46) 23.08.93. Бюл. f4 31 (31) P 3929582,6 (32) 06,09.89 (33) DE (71) Хехст АГ (DE) (72) Хайнрих Христиан Енглерт, Ханс-Йохен

Ланг, Вольфганг Линц, Бернвард Шелкенс и

Вольфганг Шольц (GE) (56) Eur. Неагт, АО. (Suppe. 1), 167, 1988.

Патент США ЬЬ 3780027, кл А 61 К27/00, 1973.

Zlnz, У. Hypertension. 6 (gon. 4, р. 339341). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОИЛГУАНИДИНА (57) Бенэоилгуанидины ф-лы 1, где R1 или Rz означают R6-S(O)- или ЯТЯвй-О $-. а второй иэ этих двух заместителей означает H, F, CI, Вг, J, алкал, алкокси-группу или фенокСИ-ГруППу, R6-S(0)n ИЛИ R7RSN- ПРИЧЕМ R6 означает алкил, циклоалкил, циклопентилметил, циклогексилметил или фенил. R7 и Rs

Изобретение относится к бензоилгуанидинам общей формулы

R,1 a.< с= -с

Ь»

И=,- с, р=С

6 4 где R1 или Rg — R6 — S(0)n — или: т

Ц-1 013другой из заместителей R3 или Я2 — Н, F, CI, Вr, J, C>-C4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, фе„„Я2 „„1836338 А3 означает алкил, фенилалкил или фенил, или

Я7 и Rs вместе могут означать С4-Ст-цепь, или Я7 и Rs вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут означать дигидроиндоловую, тетрагидрохинолиновую или тетрагидроизохинолиновую систему: Яз, R4 и Я6 означает водород, алкил или Яз и R4 вместе образуют алкиленовую цепь, или Я4 и Я6 вместе образуют алкиленовую цепь, а и означает 0,1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли, являются высокоэффективными антиаритическими средствами. Указанные соединения получаIQT взаимодействием соединения ф-лы 2 с йроизводными гуанидина ф-лы 3 HNC(ИЯ4Я5)МНЯз, где Х вЂ” означает легко нуклеофильно замещенную отщепляющую группу. Структура соединений ф-л 1 и 2;

R.,R,Ñ,Í,С(СК= С

ИНК

R1R(8)H) 00Х ноксигруппа, которая может быть незЪмещенной или иметь 1-3 заместителя из группы; фтор. хлор, метил или метоксигруппа, R6-S(O)n-или Л

8 причем Я6 означает Ci-Cs-алкил, Cs-С7-циклоалкил, циклопентилметил. циклогексилметил, незамещенный или имеющий 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа: R7 и Rs — одинаковые или различные, Н, С1-С6-алкил или Я7 — фенил{СН2)п, где m — 1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместителя из

1836338 группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа, или Кт u Ra вместе образуют прямую или разветвленную С4-С7-цепь, которая может дополнительно прерываться О, S или NR9, где Ra — Н или метил, или Ry u Ra вместе с 5 атомом азота, с которым они связаны, образуют дигидроиндоловую, тетрагидрохинолиновую или тетрагидроизохинолиновую систему, а йз. Я4и Й5 — водород, С>-Сз-алкил или R3 и R4 вместе образуют (Сз-С )-алкиле- 10 новую цепь или Rn u Ra вместе образуют (С4-Ст)-алкиленовую цепь; и равно О, 1 или

2, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Если заместители R< и Rz имеют один 15 или несколько асимметричных центров, то

Соединения с S- или R-конфигурацией также составляют предмет настоящего изобретения. Заявляемые соединения могут существовать в виде оптических иэомеров, 20 диастереоизомеров, или их смесей. Вышеупомянутые алкильные остатки могут быть прямыми или разветвленными.

Предпочтительными являются те из со. единений формулы 1 и их фармакологически 25 приемлемых солей, у которых 81 — фтор, хлор, NR>Ra, Вэ-S/O/n — или фенокси группы; Яг — Rs — $/0/n — и ЯЯв1ч -ЯОг; и равно

О, 1 или 2, a Rs u Яэ — водород, причем Вь В7 и Вв имеют вышеуказанные определения. 30

Соединения формулы 1 представляют собой замещенные ацилгуанидины. Наиболее характерным представителем ацилгуанидинов является пиразиновое производное амилорид, который в качестве 35 удержива|ощего калий средства используется в терапии. В литературе описан также ряд других соединений типа амилорида, таких, так, например, диметиламилорид или этилиэопропиламилорид. )ля 40 м с=с- ц

1 <-.ж- "жн, "

45 г

Амилорид . R, R = H

Диметиламилорид: Ri, R i = СНз

Этилизопропиламилорид; 8 = С2Н5; 50

R - СН(СНз)2

Кроме того, известны исследования, указывающие на то, что амилорид оказывает антиаритмическое действие. Широкому применению амилорида в качестве анти- 55 аритмического средства препятствует тот факт, что этот эффект слабо выражен и сопровождается снижением кровяного давления и салуретическим действием, а также побочные эффекты нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.

Данные по антиаритмическому действию амилорида получены также в опытах на изолированном сердце животных (1), Так, например, в опытах на сердце крыс было обнаружено, что искусственно вызванное мерцание желудочков сердца может быть полностью подавлено амилоридом. Еще более сильнодействующим в этом плане оказалось вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.

Заявляются ацилгуанидины, аналогичные по строению соединениям формулы 1 (2). Основное отличие их от соединений формулы 1 состоит в том, что они представляют собой трехзамещенные бензоилгуанидины, которые по характеру замещения являются производными выпускающихся промышленностью диуретиков, таких KG K буметанид и фуросемид. и которые содержат важную для достижения желаемого салидиуретического действия амино-группу в 2- или 3-положении по отношению к карбонилгуанидиновой группе, И, естественно, сообщается о высокой салидиуретической активности этих соединений.

Поэтому совершенно неожиданным оказалось, что соединения в соответствии с настоящим изобретением не оказывают нежелательного салидиуретического действия и в то же время обладают очень высокой антиритмической активностью. Эти соединения благодаря их фармакологическим свойствам могут с успехом применяться в качестве антиаритмического лекарственного препарата с кардиозащитным компонентом для лечения и профилактики инфарктов, а также для лечения angina pectoris, причем они могут также применяться для профилактики.

Предметом настоящего изобретения является далее способ получения соединений формулы (i), отличающийся тем, что соединения формулы (1 tl

С (,. Я подвергают взаимодействию с производ,ным гуанидина формулы (ili) в которых R>-Rs имеют вышеуказанные определения, а Х вЂ” легко нуклеофильно замещаемую отщепля1ощуюся группу.

1836338

55

Активированные производные кислоты формулы I, у которых X — алкокси-, предпочтительно метокси-група. фенокси-, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтио-группа; азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазол, получают известным способом, используя в качестве исходных соединений хлорангидриды карбоновых кислот (формула П, X - Ca), которые в свою очередь можно получить известным способом из карбоновых кислот (формула И, X =

-ОН), например путем их взаимодействия с тионилхлоридом.

Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы ll с гуанидиновым производным формулы И осуществляют известным способом в среде протонного или апротонного полярного, но инертного органического растворителя. При этом взаимодействие между . метиловым эфиром бензойной кислоты (Н, ХОМе) и гуанидином хорошо проводить в среде метанола или тетрагидрофурана при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя. B большинстве случаев взаимодействие соединений формулы ii c гуанидинами формулы ill в виде свободных оснований целесообразно проводить e среде апротонных инертных растворителей, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, .диоксан. Можно однако применять в качестве растворителя для этих целей и воду.

В том случае, если Х означает С>, реакцию целесообразно проводить B присутствии кислотосвязывающего средства, например, беря гуанидин в избытке для связывания галогенводородной кислоты.

Бензоилгуанидины формулы I, как правило, представляют собой слабые основания, которые могут связывать кислоты с образованием солей. Подходящими кислыми аддитивными солями являются соли всех фармакологически приел1лемых кислот, например, галогениды, в частности, гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, мегилсульфонаты. п-толуолсульфонаты.

Лекарственные препараты, содержащие соединения формулы I, могут вводиться орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции. При этом оптимальный способ введения определения характером заболевания. При этом соединения формулы i могут применяться как сами по себе, так и в комбинации с вспомогательными галеническими материалами. Они могут применяться как и ветеринарии, так и для лечения человека.

Какие вспомогательные материалы необходимы для получения нужной формы лекарственного препарата, определяется специалистом на основании его знаний. Наряду с растворителями, гегеобразователями, основами для свеч, вспомогательными материалами для изготовления таблеток и другими носителями активных веществ могут использоваться также антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусовые. консервирующие добавки, агенты растворения или красители.

Для получения препаратов для орального применения активные соединения смешивают с подходящими добавками, например, носителями, стабилизаторал1и или инертными разбавителями, и обычныMN способами переводят в соответствующие формы, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмалы, в частности, кукурузный крахмал. При этом приготовление может осуществляться методом сухого или влажного гранулирования. В качестве масляных носителей мох<но использовать растительные или животные жиры, например, подсолнечное масло или рыбий жир, Для подкожного или внутривенного введения активные соединения готовят (с использованием при желании применяемых обычно в "àêèõ случаях материалов таких как агенты растворения, эмульгаторы или другие во помогател ьн ые доба вки) в виде растворов, суспензий или эмульсий, В качостве растворителя можно использовать. например, воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, атак>керастворы сахаров, таких как глюкозы или магнит, или смеси различных вышеназначенных растворителей.

В качесгае фармацевтических препаратов для использования в виде аэрозолей или спрееа могут использоваться, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, например, этаноле или воде или их смеси. Такие препараты при необходимости могут ".îäåðæàòü и другие вспомогательные фармацевтические добавки, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Содер>кание активного вещества в т" êîì препарате составляет обычно примерно 0,1-10, предпочтительно примерно 0,3-3 мас. .

Дозировка активного вещества формулы l и частота его введения зависят от актив1836338 8 ности и продолжительности действия используемых соединений, а, кроме того, от вида и тяжести заболевания. пола, возраста, веса и индивидуальной реакции на него больного млекопитающего. 5

Обычно дневная доза соединения формулы l для пациента весом примерно 75 кг составляет, как правило, 0,001, предпочтительно от 0,01 до максимум 10, предпочтительно максимум 1 мг. При острых 10 вспышках болезни, например сразу же после сердечного инфаркта, могут оказаться необходимыми и более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до.

4 единичных доз а день. В частности при 15 внутривенном введении, например, в случае больных инфарктом в отделении интенсивного лечения, может оказаться необходимым вводить до 100 мг а день активного вещества. 20

Аналогично приведенным s примерах осуществления прописям могут быть получены следующие нижеперечисленные соединения формулы 1 а соответствии с настоящим изобретением и их физиологиче- 25 ски приемлемые соли:

4-метокси-3-метилсульфонилбенэоилг" уанидин;

4-изобутилокси-3-метилсул ьфонилбенэоилгуанидин; 30

4-бензило кси-3-метилсул ьфо нилбензо. илгуанидин;

4-(1-бутилтио)-3-метилсульфонилбенэо илгуанидин;

4-(1-бутилсульфонил -3-метилсульфо- 35 нилбенэилгуанидин;

4-(1-бутилсульфонил}-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-(1-бутилсульфонил)-3-метилсульфон. илбензоилгуанидин; 40

4-(2-хлорфенилтио}-3-метилсул ьфонил бензоилгуанидин;

4-фенокси-З-метилсульфонилбензоилг. уанидин;

4-циклогексилтио-3-метилсульфонилб- 45 ензоилгуанидин;

4-циклогексилсульфонил-3-метилсульфонилбенэоилгуанидин;

4 -циклогексилсульфонил-3-метилсульфонилбензоилгуанидин; 50

4-(1-пиперидифЗ-сул ьфамоилбензоилгуанидин;

4-метокси-3-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-изобутилокси-3-сульфамоилбенэоил- 55 гуанидин;

4-бензоилокси-3-сульфамоилбензоилrуанидин;

4-(1-бутилтио)-З-сульфамоилбензоилгу. анидин

4-(1-бутилсул ьфинил)-3-сульфамоилбенэоилгуаниди;

4-(2-хлорфенилтио)-3-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-циклогексилтил-3-сул ьфамоилбензо. илгуанидин;

4-циклогексилсульфонил-3-сульфамоилбенэоилгуанидин;

3-изопропилсульфамоил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин;

3-(1-бутилсул ьфамоил)-4-(1-пип еридино)-бензоилгуанидин;

3-(N.N-ди-1-бутилсульфамоил)-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин;

3-(3-метоксип ропилсульфамоил)-4-(1-ииперидино)-бензоилгуанидин;

3-(3.5-диметил пиперидино-N-сульфон ил)-4-{1-пиперидино)-бензоилгуанидин;

3-циклопентилсульфамоил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин;

4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-метилсульфонилбенэоилгуанидин;

4-(3-метокси-1-пропиламино)-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-(N,N-ди-1-бутиламино)-3-метил сул ьфонилбензоилгуанидин;

4-(N,N-ди-1-бутиламино)-3-сульфамолибензоилгуанидин;

4-N-пентаметиленамино-3-метилсульфонилбензоилгуанидин;

4-N-пентаметиленамино-3-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-циклопентиламино-Ç-метилсульфон. илбенэоилгуанидин;

4-циклопентиламино-3-сульфамолибенэоилгуанидин:

4-(2-хлорфениламино)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин;

4-(2-хл орфе н илами но)-3-сул ьфамол иб. ензоилгуанидин;

4-(4-метоксифениламино)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин;

4-(4-метоксифениламино)-3-сульфамои. лбен зоил гуанидин;

4-(N-метил-N"ôåíèëàìèíî)-3-метилсульфонилбенэоилгуанидин;

4 (N- e ил-N-фениламино}-3-сульфамоилбенэоилгуанидин;

4-(2,4-диметилами но)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин;

4-(2,4-диметиламино)-3-сульфамолибе. нэоилгуанидин;

4 (3-метилфениламино)-3-метилсульфонилбенэоилгуанидин;

4-{3-метилфениламино)-3-сульфамолибензоилгуамидин:

4-(4-метилфенилтио)-3-сульфамолибензоилгулнидин;

4-(4-хлорфенилтио)-3-сульфамоилбенэоилгуанидин;

1836338

1О

4-(4-метоксифенилтио)-3-сульфамоилбензоилгуанидин;

4-метил-3-метилсульфонилбензоилгуанидин;

4-метил-3-сульфамоилбензоилгуанидин, ЗКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1. 4-Хлор-3-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид.

К метанольному раствору метилата натрия, полученному из 1,9 г натрия, растворенного в 90 мл метанола, добавляют 8,5 r гидрохлорида гуанидина и затем 5 г метилового эфира 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты. После нагревания этой смеси в течение 30 ч в атмосфере инертного газа (азота или аргона) при 50-60 С растворитель отгоняют, устанавливают после растворения остатка 2 H уксусной кислотой рН 6 и проводят экстракцию уксусным эфиром. После подкисления сухого экстракта (сушка над сульфатом магния) эфирным раствором соляной кислоты целевое соединение, выпадающее в осадок. отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бесцветные кристаллы с темп. плавл. 305308 С, Пример 2. 3-N,N-диэтилсульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид.

Указанные соединения получают по прописи, аналогичной приведенной в примере 1, путем взаимодействия 0,1,12 моля гуанидина, полученного из 10,7 r гидрохлорида гуанидина и экви лолекулярного количества метилата натрия в 70 мл метанола.

Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с темп. плавл. 202-205" С, Пример 3. 3-Хлор-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гидрохлорид.

Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи, путем взаимодействия 42,2 моля гуанидина, полученного из 4,03 г гидрохлорида гуанидина и 7,7 г(бис-триметилсилиламида) натрия в результате нагрева в течение

6 ч в метаноле при 50 С, и последующей аналогичной переработке. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 220 С (с разложением).

Г! р и м е р 4. 3-РЛетилсульфонид-4-(1-пиперидил)-бензоилгуанидин, а) Динатриевая соль 5-карбокси-2-хлорбензолсульфоновой кислоты, Указанное соединение получают из 186 г 5-карбокси-2-хлорбензолсульфиновой кислоты, полученной путем восстанов.ления 261 г ее хлорангидрида, 157 r сульфида натрия в 700 мл воды при 70 С и рН 9-10 и последующего подкисления, путем нейтрализации 67,6 r едкого натра в 2 л воды, отгонки l1 кристаллизации остатка из ацетона. Полу енный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления выше 340 С. в) метило вый эфир 4-хлор-3-метил сул ьфон ил бензойной кислоты 52,9 г полученной, как это описано в пункте 4а), динатриевой соли перемешивают в течение 5 ч при 50-60 С в 400 мл безводного диметилформамида с 99.3 г метилиодида, отгоняют растворитель и по10 сле перемешивания и многократной промывки остатка водой отфильтровывают. полученный продукт, представляющий собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 150-153 С. с) 4-хлор-3-метилсульфонилбензойная кислота 14,3 r 0 ;÷åííîro, как это описано в ние 6 ч при комнатной температуре в 120 мл метанола и 50 мл 2 н едкого натра. растворитель отгоняют, после растворения остатка в воде рН раствора с помощью .2 н соляной кислоты устанавливают равным 0-1 и отфильтровывают выпадающий осадок, Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошокс те -;пературой плавления 220-224 С. б) 3-метилсуль30 фонил-4-(1-пиперидино)-бензойная кислота

92 г 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты кипятят в течение 11 ч с обратным холодильником в 460 мл пиперидина, после чего смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2, После кристаллизации в ледяной бане выпадающий твердый осадок отфильтровывают, После кристаллизации из этанола получают бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 234-238 С. е) 3-метилсульфонил4-(1-пиперидино)-бензоилхлорид. Указанное соединение получают путем кипячения

40 с обратным холодильником 50 г 3-метиосульфонил-4-(1-пиперидино)-бензойной кислоты в те ение 3 ч в 400 мл тионилхлорида, полнои отгонки растворителя при пониженном давлении и кристаллизации остатка из демитилового эфира. f) 3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин.

21,8 г 3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)бензоилхлорида перемешивают в течение 2

50 ч при 5-10 С с 31,4 г гуанидина в 200 мл

1,2-диметоксиэтана в атмосфере инертного газа при охлаждении разбавляют примерно

200 мл воды и с помощью 2 н НС! устанавливают ее рН равным 6-7. После отгонки половины обьема раствора выпадающие кристаллы отфильтровывают и перекристaллизовывают их из метанола. Полученный

20 пупкте 4в, прои"-водного метилового эфира бензойной кислоты перемешивают в тече1836338

12 продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 210-213 С (с разложением).

Пример 5. 3-Метилсульфонил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин дигидрохлорид. Указанное соединение получают иэ

3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)-бензо илгуанидина в 10-кратном (по всему) количеству метанола путем добавления избытка эфирного раствора HCl и перемешивания осадка соли при охлаждении на ледяной бане. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 210-214 С (с разложением).

Пример 6, 3-Метилсульфонил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид.

Указанное соединение получают путем обработки 200 г дигидрохлорида (пример 5) эквивалентным количеством моновалентного основания (NBOH. МаКСОз, М(С2Нь)з и т.п.) в 1,3-1,4 л воды или путем простой перекристаллизации указанного количества исходного вещества из 1,3-1,4 л воды, Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое. вещество с температурой плавления 235- 237 С.

Пример 7. 4-Хлор-3-N,N-диметилсульфомоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи путем взаимодействия 2,77 r (0,01 моля) метилового эфира 4-хлор-3-диметилсульфамоилбензойной кислоты (темп. плавл. 95S6оС) с 0,04 моля гуанидина в среде метанола и последующей аналогичной пе-. реработки. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 224-226 С (с разложением).

Пример 8. 4-Хлор-3(1-пиперидилсульфонил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-хлор-3-(1-пиперидилсульфонил)-бензойной кислоты (темп.плавл. 110-112 C) и гуанидина с использованием метанола в качестве растворителя. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 232-234 С.

Пример 9, 3-М-бензилсульфамоил-4хлорбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 3-N-бенэилсульфамоил-4хлорбензойной кислоты (темп,плавл.

93-95ОС) и гуанидина с использованием в качестве реакционной среды метанола. Полученный продукт представляет собой белый

10 дином в среде метанола. Полученный

30

50 с использованием метанола в качестве растворителя, Полученный материал представ. ляеf собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 255-259 С.

Пример 15. 4-фенилтио-3-сульфамо55 илбензоилгуанидин гидрохлорид. а) Указанное соединение получают. по аналогичной приведенной в примере 1 прописи иэ метилового эфира 4-фенилтио-3-сульфамоилбензойной кислоты и гуанидина с

40 кристаллический порошок с температурой плавления 224-225 С.

Пример 10, 4-Сульфамоилбензоилгуанидин. Укаэанное соединение получают tlo аналогичной приведенной в примере 1 прописи из пентафторфенолового эфира, полученного из 4-сульфамоилбенэоилхлорида и пентафторфенола в присутствии 1 моля пиридина, путем взаимодействия его с гуанипродукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 200 С (с разложением).

Пример 11. 4-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают путем обработки соединения в соответствии с примером 10 эфирным раствором НСЛ в среде уксусно-этилового эфира. Полученный продукт представляет собой бесцветный кристаллический порошок с температурой плавления 282 С.

Пример 12. 4-N,N-диметилсульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи иэ пентафторфенолового эфира 4-N,N-диэтилсульфамоилбензойной кислоты, полученной иэ

4-N, N-диэтилсул ьфамоилбенэойной кислоты, пентафторфенола, тионилхлорида и пиридина (темп.плавл. 113-114 С), путем взаимодействия его с гуанидином в среде метанола и последующей аналогичной переработки. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 216-2.18 С.

Пример 13. 4-(1-пиперидилсульфонил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Укаэанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-(1-пиперидилсульфонил)-бензойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический материал с температурой плавления 281ОC.

Пример 14. 4-метилтиобензоилгуанидин гидрохлорид, Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира

4-метилтиобензойной кислоты и гуанидина

1836338

1 п использованием метанола в качестве растворителя. Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 275-283 С. в) Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 4-фенилтио3-сульфамоилбензойной кислоты получают путем взаимодействия 4,4 г метилового эфира 4-фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты (темп.плавл. 127-129 С), полученного из 4фтор-3-сульфамаилбензойной кислоты и тионилхлорида с последующей обработкой метанолом, с 2,2 г тиофенола и 1,38 г безводного измельченного К2СОз в 20 мл безводного диметилфармамида. Реакцию проводят в течение 2 ч при 80 С после чего, образующийся продукт высаживают путем добавления примерно 100 мл воды. Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество, которое после кристаллизации из метанола имеет температуру плавления 154-157ОС.

Пример 16, 3-метилсульфонил-3-фенилтиобензоилгуанидин гидрохлорид. а)

Указанное соединение получают па аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 3-метилсульфонил-4фенилтиобензойной кислоты и гуанидина в среде метанола с последующей аналогичной переработкой. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с темп. плавл. 279-281 С. в)

Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 3- метилсульфонил-4-фенилтиобензойной кислоты получают из метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты по прописи в соответствии с примером 15в).

Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 155-156 С.

Пример 17. 4-фенокси-3-сульфомоилбензаилгуанидин. а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи (без обработки НС1) из метилового эфира 4-фенокси-3-сульфамоилбензайной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представляет собой кристаллический порошок с температурой плавления 178-1810С. в) Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 4-фенокси-3-сульфамоилбензойной кислоты получают по аналогичной приведенной в примере 15в) прописи путем взаимодействия 4-фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты с феналом в среде диметилформамида в присутствии К2СОз.

Реакцию проводят при перемешивании в течение 6 ч при 80 С. Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое

50 ла), для чего 4-хлор-3-метилсульфанилбензойную кислоту перемешивают в течение 5 ч при 110"С в двойном (па весу) количестве марфалина. растворяют затем реакционную смесь в воде и падкисляют HCi,B 5 r палученной таким образом 4-хлор-3-метилсульфанилбенэайнай кислоты кипятят в течение

2 ч с обратным холодильником в 50 мл тионилхлорида и после отганки жидких кампокентов кристаллизуют целевое производное бензоилхлорида иэ смеси диизопропиловаго и петролейного эфиров

Температура плавления 98-102 С.

Пример t9. 3-метилсульфонил-4-Nпирролидинбензоилгуанидин. Указанное соединение получают па аналогичной приведенной в примере 4f прописи, путем взаимодействия 5 г 3-метилсульфанил-4-Nпирролидинбензаилхлорида с 3,4 г гуанидина в среде безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре. Реакционную смесь после окончания реакции вливают в

200 Mfl BOftbl M проводят 3KCTpBKQN© 11KCQC ноэтилавым эфиром. После отгонки экстрагента твердое вещество кр:..сталлизуют из метанола, растворяют в уксусноэтиловом эфире и подвергают очистке с помощью калоначной хроматографии на силикагеле (noдвижная

После атганки элюента проводят кристаллизацию из диизапропиловага эфира. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 128-135 С (с разложением).

Использующийся в качестве исходного материала 3-метилсульфанил-4-N-пирролидинбензаилхларид получают в несколько стадий из 4-хлор-3-метилсульфанилбензайнай кислоты, которую а) па аналогичной приведенной в примере 18в) прописи, путем нагрева в течение Б ч при 100 С в пирралидине переводят в 3-метилсульфанил-4-N-пирралитвердое вещества с температурой плавления 148-151 С.

Пример 18. 3-метилсульфанил-4-Ммарфалинобензаилгуанидин. Указанное со5 единение получают по аналогичной приведенной в примере 4 1 прописи, путем взаимодействия 3-метйлсульфанил 4-марфолинабензаилхларида с гуанидином в среде безводного тетрагидрафурана.

10 Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 260"С (c разложением).

3-метилсульфанил-4-N-ìoðôoëè Hoáåí заилхлорид получают в несколько стадий, а)

15 Вначале получают 3-метилсульфанил-4-Nморфалинабензойную кислоту (темп.плавл.

252-255 С после кристаллизации из метана1836338

101

25

55 динбензайную кислоту (бесцветные кристаллы. после кристаллизации из этанола имеющие темп.плавл. 137-139 С) выделяемую из реакционной смеси аналогичным образом. в) Бензайную кислоту, полученную по способу в соответствии с пунктом а), аналогично описанному в примере 18а) способом переводят в целевой

3-метилсульфонил-4-N-пирролидинбензои лхлорид.

Пример 20. 4-N-морфолино-3-сульфамоилбензоилгуанидин. Укаэанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира

4-N-морфолино-3-сульфамоилбензойной кислоты и гуанидина путем 4-часового кипячения в метаноле, выделения целевого соединения после экстракции уксусноэтиловым эфиром и очистки с помощью колона ной хроматографии на силикагеле с использованием уксусного эфира в качестве элюента (без последующего перевода с помощью HCl в гидрохлорид). Полученный продукт пред; ставляет собой белый кристаллический порошок с темп. плавл. 239-241 С

Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 4-N-морфолина3-сульфамоилбензойной кислоты получают путем нагрева 2 r метилового эфира 4-фтор3-сульфамаилбе нзой ной кислоты с 1,5 г морфолина в 8 мл диметилацетамида в течение

5 ч при 100 С, последующего высаживания образующегося продукта путем добавления воды и кристаллизацию аморфного осадка эфира из воды. Температура плавления 6164 С.

Пример 21. 3-метилсульфонил-4-(1метил-4-пиперазино)-бензоил гуанидин.

Укаэанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи, взаимодействия 1 r метилового эфира 3-метилсульфонил-4-(1-метил-4-пиперазино)-б ензойной кислоты с 1 г гуанидина в среде 25 мл метанола в течение 6 ч при 60 С. Образующееся соединение, выпадающее в осадок при стоянии реакционной смеси в течение ночи, отфильтровывают. Полученный продукт представляет собой бледно-желтое кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 248-2500С.

Использующийся в качестве исходного материала метиловый эфир 3-метилсульфанил-4-(1-метил-4-пиперазино)-бензойной кислоты получают в несколько стадий из 4хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты. а) 4,7 г которой подвергают взаимодействию с 5.2 r N-метилпиперазина в 15 мл диметилацетамида; реакцию проводят в течение 5 ч при 120 С, после чего растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде, раствор падкисляют 2 н соляной кислотой и отфильтровывают выпадающий осадок; полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество с температурой плавления выше 3000С; в) полученный по способу в соответствии с пунктом а) продукт кипятят с обратным холодильником в тионилхлориде, растворитель отгоняют и остаток подвергают взаимодействию с метанолам и триэтиламином; после повторной отгонки растворителя и обработки остатка водой получают выпадающий в осадок целевой метиловый эфир, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Полученный продукт представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 138-145 С.

Пример 22. 4-N-бензил-N-метиламино-3-метилсулъфонилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 4f) прописи, путем взаимодействия 4,3 r 4-¹ бензил-N-метиламино-3-метилсул ьфонилб ензоилхлоаида с 5,2 г гуанидина в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана при 5-10 С.

Перед переводом в соль с помощью метанольного раствора хлористого водорода бензоилгуанидин целевого соединения в виде свободного основания подвергают очистке с помощью калоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси уксусноэтилового эфира (10 объемов), циклогексана (5 объемов), хлороформа (5 объемов), метанола (5 объемов) и водного раствора аммиака (1 обьем). Полученный продукт представляет собой бесцветный кристаллический порошок с температурой плавления 234-240 С.

Описанный 4-й-бензил-N-метиламино3-метилсульфанилбензоилхлорид (маслянистый аморфный продукт, использующийся без дополнительной очистки) получают в несколько стадий из 4-хлор-3-метилсульфонилбензайной кислоты. которую аналогично описанному о примере 21 способ а) подвергают взаимодействию с N-бензил-N-метиламином с образованием 4-М-бензил-N-метиламино-3-метилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл.

196-202 С), а затем с тионилхлоридом.

Пример 23. 4-бензиламино-3-метилсульфонилбензоилгуанидин ацетат. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 4f) способом, путем взаимодействия 4-бензил-3-метилсульфонилбензоилхлорида с гуанидином в среде безводного тетрагидрафурана. Последующую переработку осуществляют путем подкисления уксусной кислотой до рН 4, частичной отгонки растворителя, в частности, тетрагидрофурана, в результате чего

1836338

55 выпадает кристаллический осадок 4-бензиламино-3-метилсульфонилбенэоилгуанидин ацетата. Полученный продукт представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество с двумя температурами плавления; температура плавления 163-168 С, температура плавления 230-232 С.

Использующуюся на предварительной стадии 4-бензиламино-3-метилсульфонил. бензойную кислоту (темп.плавл. 230-235 C) получают аналогичным описанному в примере

21 способом из 4-хлор-3-метилсульфонилбен. зойной кислоты и бензиламина и затем путем взаимодействия ее аналогичными вышеописанному образом с тионилхлоридом получают целевой 4-бензил-3-метилсульфонилбензоилхлорид (темп.плавл. 100-104 С).

Аналогично приведенной в примере 4f) . прописи из соответствующих бензоилхлоридов формулы 11 и гуанидин в среде безводного тетрагидрофурана получают следующие соединения формулы 1 и их соли.

Пример. 24. 3-(3-метил-1-бутилсульфонил-4-N-липе ридинобензоилгуанидин гидрохлорид (темп.плавл. 155ОС, с разложением), с использованием динатриевой соли

2-хлор-5-карбоксибензоилсульфиновой кислоты е качестве исходного соединения че. рез 3-метил-1-бутиловый эфир

4-хлор-3-(3-метил-1-бутилсульфонилбензой . ной кислоты. аморфное соединение), 4хлор-3-(3-метил-1-бутилсульфон ил)-бензой ную кислоту (темп.плавл. 140-144 С), 3-(3метил-1-бутилсульфонил)-4-N-пиперидино бенэойную кислоту (темп. пл а ел. 161-165 С), 3-(3-метил-1-бутилсульфонилхлорид (маслянистая жидкость).

Пример 25. 3-(1-бутилсульфонил)-4N-пиперидинобензоилгуанидин дигидрохлорид (темп.плавл. 184ОС, с разложением), С использованием в качестве исходного материала динатриевой соли 2-хлор-5-карбоксибензолсульфиновой кислоты через

1-бутиловый эфир 3-(1-бутилсульфонил)-4хлорбензойной кислоты (маслянистая жид- кость), 3-(1-бутилсульфонил)4-хлорбензойную кислоту .(тема.плавл. 142-146 С), 3-(1-бутилсульфонил)4-N-аиперидинобенэойную кислоту (темп.плавл. 156ОС) и 3-(1-бутилсульфонил)-4N-пиперидинобензоилхлорид (маслянистая жидкость).

Пример 26. 4-N-(1-гексиламино)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин. К раствору

2,99 r 4-N-(1-гексиламино)-3-метилсульфонилбензойной кислоты в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 1,78 г карбонилдиимидаэола, перемешивают смесь в те5

40 чение 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при 45 С и затем добавляют к ней при 20"С

4,13 г гуанидина, Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель, устанавливают рН с помощью 2 н HCi равным 6-7, перемешивают в течение часа на ледяной бане, отфильтровыают выпадающий осадок и кристаллиэуют его после промывки водой из этанола. Полученный продукт представляет собой бесцветное твердое вещество с температурой плавления 135-145 С, Использующийся в примере 26 исходный продукт получают из 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через

4-N-(1-гексиламино)-3-метилсульфонилбен эойную кислоту (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 169 С).

Пример 27. 3-N-этил-N-изопропилсульфамоил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуа нидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере прописи, путем взаимодействия 3-N-этил-Мизопропилсульфамоил-4-(1-пиперидино)-б ензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 212ОС.

Использующийся в примере 27 исходный материал получают из 3-хлорсульфонил-4-фторбенэойной кислоты через

3-N-этил-М-изопропилсульфамоил-4-фтор бензойную кислоту (темп плавл. 108-115 С), 3-М-этил-N-изопропилсульфамоилбензойн ую кислоту (темп.плавл. 138-140 С).

Пример. 28. 4-амино-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи путем взаимодействия метилового эфира 4-амино3-метилсульфонилбенэойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный

: продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 245-248ОC.

Использующийся в примере 28 исходный материал получают из 4-хлор-3-метилсульфонилбензой ной кислоты через

4-N-гидразино-3-метилсульфонилбензойн ую кислоту (темп,плавл. 243-245ОС) и ее гидрогенолитическое N N-ðàcùåïëåíèå с помощью никеля Ренея в качеств.е катализатора в смеси метанола и водного раствора аммиака при нормальном давлении и комнатной температуре с образованием 4-амина-3-метилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 258-262 С) из которой затем путем взаимодействия с тионилхлоидом и метанолом получают метиловый эфир

1836338

5.

40

4-амино-3-метилсульфонилбензойнай кислоты (темп.плавл. 146 С).

Пример ?9. 1,1-диметил-3 (3-метилсульфонил-4-N-пиперидинобенэоил)-гуани дин. 3,6 r амидина 3,5-диметилпираэол-1карбоновой кислоты N-(3-метилсульфонил4-(1-пиперидино)-бензоил)-карбоновой кислоты нагревают в автоклаве в течение 4 ч при 80 С в 30 мл 40%-ного водного раствора диметиламина, выпадающий кристаллический. осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 207 С.

Использующийся s примере 28 исходный материал получают иэ раствора 2,92 г

3-метилсульфонил-4-N-пиеридинобензоил хлорида в 10 мл уксусного эфира, который добавляют по каплям к раствору нитрата амидина 3,5-диметилпиразол 1-карбоновой кислоты (97%, Алдрих) в 12,8 мл 10%-ного

Na0H при 10-15 С, перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель и перекристаллиэовывают остаток из уксусноэтилового эфира (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 201-202 С).

Пример 30. 1-метил-3-(3-метилсульфонил-4-N-пиперидинобензоил)-гуанидин, Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 29 прописи, путем взаимодействия с 40%-svae водным раствором метиламина в автоклаве. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 202-203 С (после перекристаллизации из этанола).

Пример 31. 4-хлор-3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-бенэоилгуанидин гидрохлорид. Укаэанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи, путем взаимодействия 4-хлор-3(3- фенил-1-пропилсульфонил)-бензойной кислоты с гуанидином и карбонилдиимидазолом. Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 178-182 С (с разложением).

Использующийся в примере 31 исходный материал получают из 2-хлор-5-карбоксибенэолсульфоновой кислоты через

3-фенол-1-пропиловый эфир 4-хлор-3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-бенэойной кислоты (вязкая маслянистая жидкость) и

4-хлор-3-(3-фен ил-1-про п илсул ьфонил)-бе н зойную кислоту (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 126-130 С).

П р и и е р 32. 4-(2,3-дигидро-1-индолил)-3-метилсульфонилбензоил-гуан идин получают аналогично примеру 26 из 4-(2,3дигидро-1-индолил)-3-метилсульфонилбен зойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидиа (т.пл, 136ОC раэл.). Исходное вещество получали, исходя иэ

4-хлор-3.-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-(2,3-дигидро-1-индолил)-3-метилсульфонилбензойную кислоту (т пл. 158 С).

Пример 33. 3-(3-фенил 1-пропилсульфон ил)-4-(1-пи пе риди но)-бе нзоил гуа ниди н. дигидрохлорид. Укаэанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи, путем взаимодействия

3-(3-фен ил- I -и ро пил сульфон ил)-4-(1-пипер идино)-бенэойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина, Полученный продукт представляет собой твердое бесцветное вещество с температурой плавления 160 С (с разложением).

Исходное вещество получают из 4-хпор3-(3-фенил-1-пропил сульфонил)-4-(1-пиле р идино)-бенэойной кислоты (см.пример 31) через 3-(3-фенил-1-про п илсул ьфон ил)-4-(1пиперидино)-бензойную кислоту (темп,плавл. 170 C).

Пример 34. 4-(N-2,4-дихлорбензил-Nметиламино)-3-метилсульфонилбензоилгуа нидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи, путем взаимодействия метилового эфира 4-(N-2,4-дихлорбензил-Nметиламино)-3-метилсул ьфонилбензойной кислоты и гуанидина в среде метанола в качестве растворителя (темп.плавл. 180 С).

Пример 35. 4-(1-пиперидино)-3-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи иэ 4-(1-пиперидино)-3-сульфамоилбенэойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина, Полученный продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 236 С (с разложением), Исходное соединение получают из 4фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты через

4-(1-пиперидино)-3-сульфамоилбензойную кислоту (темп.плавл. 246-247 С).

flo аналогичной приведенной в примере

26 прописи. путем взаимодействия производного бензойной кислоты формулы 11 с Х

= 0H, его активирования карбонилдиимидазолом и последующего взаимодействия с гуанидином получают следующие соединения формулы 1.

Пример 36. 4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гидрохлорид. Бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 167169ОС.

1836338

55

Исходное соединение получают иэ 4хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-метилсульфонилбензайную кислоту (темп.плавл. 190 С, после перекристаллизации иэ этанола).

Пример 37. 4-(3-фенил-1-пропиламино)-3-метилсульфанилбекзаилгуанидин. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 177-178ОС.

Исходное соединение получают иэ 4хлор-3-метилсульфанилбензойной кислоты (темп.плавл. 172 С).

Пример 38. 4-изобутиламина-3-метилсульфонилбенэоилгуанидин гидрахлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 163-166ОС.

Исходное соединение получают из 4хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-изопропиламиио-3-метилсульфонилбензойную кислоту (темп.плавл. 180 С), Пример 39. 3-(3-метокси-1-пропилсульфамоил)4-(1-.пиперидино)-бензоилгуа нидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления

209-21 i ОС.

Исходное соединение получают из 4хлор-3-хлорсульфонилбензойной кислоты через 4-хлор-3-(3-метокси-1-пропилсульфал1аил)-бензойную кислоту(темп.плавл. 149-159 С) и 3-(3-метокси-1-и ропилсул ьфамоил)-4-(1-и иперидино)-4-бензойную кислоту (темп плавл.

138-140 С).

Пример 40. 3-иэопропилсульфамоил-4-(1-пиперидина)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 209-211ОС.

Исходное соединение получают из 4хлор-3-изопропилсульфамоилбенэойную кислоты через 3-изопропилсульфамоил-4(1-пиперидино)-бенэойную кислоту (темп.плавл. 186-188 С).

Пример 41. 3-(1-бутилсульфамаил)-4(1-пиперидино)-бензоилгуанидин гидрахлорид. Белый кристаллический порошок с темгературой плавления 176 С (с разложением).

Исходное соединение получают из 4-хлор3-(1-бутилсульфамоил)-бензойной кислоты через

3-(1-бутилсул ьфамаил)-4-(1-пипериди но}-бенз ойную кислоту (темп.плавл. 138-139 С).

Пример 42. (3-метилсульфонил)-4(N,N-ди-i-áóòènàMèíoáåHçîèëãóàHèäèí гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 202-204 С.

Пример 43, З-метилсульфонил-4-(N,Nди-1-пропиламино)-бензаилгуанидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 157-159 С. Исходное соединение получают из 3-метил5

40 сульфан ил- 1-хл арбе н зайнай кисл аты 1ере3

3-метилсульфа1п1л-4 (Г1Л-ди-1-пропилами но)-бензойную кислоту (темп.плавл. 1221240C), Пример 44. 4-циклопен111лал1ина-3метилсул ьфанилбензоилгуа нидин. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 238-240ОС. Ис.кодное соединение получают из 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-циклопентилал1ино3-метилсул ьфон ил бензой ную кислоту (тем и, пла on, 219-222 С), Пример 45. 4-этилсульфонил-3-Nпирралидинобензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере" способам иэ метилового эфира 4-этилсульфонил-3-й-пирролидинобензойну1о кислаты и гуанидина. Темп.плавл. 180-182 С.

П р и л1 е р 46. 4-фенилсульфонил-3-Nпирролидинабензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают аналогичным описанному в прил1ере 2 способом из метилового эфира 4-фенилсульфонил-3-N-пиролидинобензайной кислоты и гуанидина. Темп.плавл. 226-228"С.

Пример 47. 4-циклогексилсульфо11ил3-N-пиррилидинобензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному в прил1ере 2 способом из метилового эфира 6-циклогексилсульфонил-З-Nпирролидинобенэойной кислоты и гуанидина. Образующийся вначале гидрохлорид целевого соединения растворяют в воде и путем добавления к раствору 2 н. едкого натра осаждают целевое соединение в виде свобаднога основания и отсасывают.

Температура плавления 234-236 С, Пример 48. 4-метилсульфакил-3-Nпирролидинобензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 2 спосабол1 из метилавого эфира 4-метилсульфонил-3-N-пирролидинабензойнай кислоты и гуанидина. Температура плавле1гия 165-168 С, Получение полупродуктов к примерам

45-48, Для получения соответствующих метилаоых эфиров банзойных кислот в примерах 45-48 в качестве исхаднага материала используют метиловь1й эфир 4-хлор-3-нитрабензойной кислоты. Взаимодействие с этилмеркаптаном (45), тиофенолом (46), циклагексилсульфидом (47) или метилмеркаптаном (48) в стандартных условиях, в частности, в присутствии КЗСОЗ. s среде диметилфармамида. приводит к образованию

c0oToQTcToу1ощих метилавых эфl1pco 4-Ti1o3-нитробензайной кислоты, котарь1е НЗС в среде ледяной уксусной кислоты акисляют да саатветству1ащих эфиров 4-сульфанил-323

1836338 нитробензойной кислоты. После восстановления 3-нитро-группы с помощью ангидрида янтарной кислоты и восстановления йаВН4/ВРз. Et20 вводят пирролидиновый остаток, для чего 10 r метилового эфира 3амина-4-метилсульфонил бензойной кислоты расплавляют и перемешивают в течение

5 ч при 160 С с 8,7 г ангидрида янтарной кислоты. Твердый остаток растворяют в метаноле и смешивают с водой. Выпадающий осадок отсасывают. Температура плавления

218-220 С.

12.2 г полученного таким образом метилового эфира 4-метилсульфонил-3-N-(2,5диоксопирролидино)-бензойной кислоты растворяют в 100 мл диглима и охлаждают раствор после добавления к нему 145 мл

BFa-этерата до 2 С. Затем к нему добавляют

4,4 г NaBH< и перемешивают смесь при этой температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и выпадающий осадок метилового эфира 4-метилсульфонил-3-й-пирролидинобензойной кислоты отсасывают (температура плавления полученного продукта

96-98ОС). Аналогичным образом получают соответствующие эфиры бензойных кислот для синтезов s соответствии с примерами

45, 46 и 47.

П р и и е р 49. 4-циклогексилтио-3-метилсульфонилбензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному s примере 1 способом, но используя в качестве исходного материала метиловый эфир 4-циклогексилтио-3-метилсульфонилбензайной кислоты. Температура плавления полученного продукта 201-204 С.

Фармакологические испытания. Индуцированная К-строфантидином вентикулярная тахикардия у собак.

Внутривенное вливание 3 мкг/кг мин, оч ава In, а приводит к появлению у нарко. тизированных пентобарбитоном гончих вентикуля рной тахикардии (ВТ), устойчивой в течение 40-60 мин. Сразу же после появления ВТ вливание о ава а прекращают.

Тем не менее ВТ продолжает сохраняться в течение примерно еще 2 ч и непрерывно контролируются с помощью ЭКГ. Испытуемое соединение вводят внутривенно через

10 мин после окончания вливания о ава а.

У 4 из 5 собак введение 10 мг/кг соединения в соответствии с примером 34 приводило к нормализации ЭКГ на 6-11 мин.

Фармакологические данные.

Полученные соединения испытывались на ингибирование вентикулярной тахикардии у крысиных сердец, работающих в режиме ишемии n = 4-6 см,таблицу, Формула изобретения

Способ получения бензоилгуанидина

5. общей формулы I 4 (, Ф " 1т 5 г К

Я

10 " С " .ЯБ

Я,у где Я1 или Яг — Яв — S(0) -или

15 Е. Оф

Ь второй иэ заместителей R или Яз — Н, F, CI, 8r, J, C>-С4-алкил, С1-С4 у = алкоксигруппа, феноксигруппа, незамещенная или имею20 щая 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор. метил или метоксигруппа, Яв — S(0)> или

Rg<

25 где Яв- CI-Св-алкил, 5-Ст-циклоалкил, циклопентилметил. циклогексиметил или фенил, незамещенный или имеющий 1-3 заместителя из группы: фтор, хлор, метил . или метоксигруппа;

30 Ят u Re — одинаковые или различные, Н, С1-С6-алкил. или Ят — фенил-(СН ) . где m

1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместителя иэ группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа, или Ят и Яв вместе

35 могут означать прямую или разветвленную

С4-Ст-цепь, которая может дополнительно прерываться О, $, или NRg, причем Rg — Н или метил, или Ят и RII вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут озна40 чать дигидроиндоловую, тетрагидрохинолиновую или тетрагидроизохинолиновую систему, а Яз, Я u Rs- водород, С -Сз-алкил, причем Яз и Я4 вместе могут образовать (Cz-С4)-алкиленовую, а R4 и Яв -(С4-Ст -алки45 леновую цепь; и = 0,1 или 2 или их фгрмацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

50 (, И

Ic2 С СО Х

55 где R> и Rg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным гуанидина общей формулы! П

Н (HR$3 $

ИНК

1835338

25 где R1-Rs имеют укаэанные значения; с последующим выделением соединения

Х вЂ” легконуклеофильнозамещаемаяотщеп- формулы в свободном виде или в аиде ляющая группа, фармацевтически приемлемой соли, ть вентикулярной ляции, мин

8+2,4 ,7+2,1 ,3+1,4 ,3-1,5 ,5+2,5

4+0.001

Составитель Н.Гозалова

Редактор Г.Бельская Техред М.Моргентал Корректор Н.Милюкова

Заказ 3003 Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101