Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

 

Использование: в медицине в качестве антагониста в отношении ангиотензина. Сущность: Продукт: производные бензимидазола общей ф-лы:N R, / 1 СИ где RI - Ci-Cs-алкил; R2 - карбоксил или 1Н-тетразолил; Рз - имидазопиридинил, неили замещенный в фенильном ядре Р,С1,Вг,С1-Сз-алкилом, Ci-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, бензимидазолил или бензоксазолил (в них группа NH м.б. замещена Ci-Ce-алкилом или Сз-Ст-циклоалкилом) замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом NH2 или окси-Сб-Су-Циклоалкиламинокарбонил (у азота м.б. Ci-Сз-алкил); замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа (у азота м.б. один или два Ci-Сз-алкила за исключением 2-оксо-3,4- тетраметилен-пирролидин-1-ила); еили моно-, или дизамещенная Ci-Сз-алкилами, или тетраили пентаметиленом 5-ти, 6-ти или 7-членная алкиленили алкилениминогруппа (где один метилен замещен карбонилом или сульфонилом); 3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пиримидинон, неили замещенный Ci-Сз-алкилом или фенил-С1-Сз-алкилом; неили разветвленный окси-С -Сб-алкиламинокарбонил; малеинамидо (или маленимидо)группа, неили моно-, или дизамещенные Ci-Сз-алкилом или фенилом (заместители одинаковы или различны); имидазолин или имидазол, неили замещенные Ci-Сб-алкилом или Сз-С -циклоалкилом; имидазолидиндион, неили замещенный d-Сз.-алкилом, фенил-Ci- Сз-алкилом, -(СН2)ппри п 4-6: Ci-Ce- алкилсульфонилоксигруппа; бензолсульфонилоксигруппа, неили замещенная Ci-Сз-алкилом; замещенная С4-Сб-алкилсульфонилом или фенил-С4 Сесульфонилом Ci Сз-алкиламиноили фенил-Ст-Сз-алкиламиногруппа; замещенная нафталилсульфонилом, аминоили Ci-Сзалкиламиногруппа (неили замещенные в нафталиновом кольце ди-Сч-Сз-элкиламиногруппой или одной или двумя Ci-Сз-алкоксигруппами); Сз-Сб-алкоксигруппа, в положении 3,4 или 5 замещенная имидазолилом; Сг-Сб-алкоксигруппа, в положении 2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом; пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3- он; неили в положении 2 замещенная Ci-Сз-алкилом (неили замещенным фенилом ) и неили замещенная в углеводород ном скелете одной или двумя Ci-Сз-алкилами пирролидино-, пиперидиноили гексаметилениминогруппа. замещенные двумя Ci-Сз-алкилами: 7-нитробензофуразан-4-иламино-С2 Сз-алканоиламиногруппа; гептаметиленимино-, 1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентлметисл С 00 со о со СП -vl ICO

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

И

R, " PR) " 2

CH2 — 1 (21) 5001010/04 (22) 04.07,91 (31) 4023369.3; 4031287.9; 4105324.9

° (32) 23.07.90; 04,10.90; 20.02.91 (33) 0Е (46) 23.08.93. Бюл. N 31 (71) Др. Карл Тома ГмбХ (DE) (72) Бертольд Нарр, Норберт Хауель (DE), Жак Фан Meen (NL), Вольфганг Винен, Михаэль Энтцерот и Уве Рис (DE) (54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ ИЗОМЕРЫ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ., ГИДРАТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТАГОНИСТИЧЕСКИМИ B ОТНОШЕНИИ

АНГИОТЕНЗИНА СВОЙСТВАМИ (57) Использование: в медицине в качестве антагониста в отношении ангиотензина.

Сущность: Продукт; производные бенэимидазола общей ф-лы: где R1 — C1 С5-алкил; Rz — карбоксил или

1Н-тетразолил; Кз — имидазопиридинил, неили замещенный в фенильном ядре

F,O,Br,C> — Сз-алкилом, С>-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, бензимидаэолил или бензоксазолил (в них группа NH м.б. замещена С1 — Сб-алкилом или Сз-Ст-циклоалкилом) замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом NHz или окси-СБ — Ст-циклоалкиламинокарбонил (у азота м.б. C> — Сз-алкил); эамещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруп па (у азота м.б. один или два

С1 — Сз-алкила за исключением 2-оксо-3,4тетраметилен-пирролидин-1-ила); не- или моно-, или дизамещенная С -Cз-алкилами, „„Ы „„1836357 АЗ (5115 С 07 О 235/06; А 61 К 31/415 или тетра- или пентаметиленом 5-ти, 6-ти или

7-членная алкилен- или алкилениминогруппа (где один метилен замещен карбонилом или сульфонилом); 3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пиримидинон, не- или замещенный С1-Сз-алкилом или фенил-С1-Сз-алкилом; не- или разветвленный окси-С4 — Св-алкиламинокарбонил; малеинамидо (или маленимидо)группа, не- или моно-, или диэамещенные С1 — Сз-алкилом или фенилом (заместители одинаковы или различны); имидаэолин или имидазол, не- или эамещен н ые С 1 — СБ-ал килам или Сз — СТ-ци клоалкилом; имидаэолидиндион, не- или замещенный C> — Cç-алкилом, фенил-С1

Сз-алкилом, -(CHz)n- при п = 4-6: C> — Cáалкилсульфонилоксигруппа; бензолсульфонилоксигруппа, не- или замещенная С1-Сз-алкилом; замещенная

С4 — Сб-алкилсульфонилом или фенил-C4 — Cgсульфонилом С1 — Сз-алкиламино- или фенил-Cl — C3-алкиламиногруппа; замещенная нафталилсульфонилом, амино- или С1 — Сзалкиламиногруппа (не- или эамещенные в нафталиновом кольце ди-С1 — Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя С1 — Сз-алкоксигруппами); Сз-С5-алкоксигруппа, в положении 3,4 или 5 замещенная имидаэолилом; С2 — СБ-алкоксигруппа. в положении

2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом; пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3он; не- или в положении 2 замещенная

С1 — Сз-алкилом (не- или замещенным фенилом) и не- или замещенная в углеводородном скелете одной или двумя

C> — Сз-алкилами пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа. замещенные двумя С1 — Сз-алкилами; 7-нитробензофуразан-4-иламино-С2-Cз-алканоиламиногруппа; гептаметиленимино-, 1 Н,З Н-хин азолин-2,4-дион-3-ил, пе н тлметиСО

Ы

Сд (Л

4 >

IGQ

1836357

10

25 лен-оксазолин-2-ил, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитро-бензофуразан-4иламиногруппа, или в положении

6-аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси цикл огексилметил карбон илом, 2-трет-буток си кар бон ил ци кл огексил метилкарбонилом, N ìåòèëôåíèëàìèíîêaðбонилом или .3-циклогексилпропилом; метиламиногруппа, эамещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенилсульфонилом; н-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсул ьфон илом, н-и ропиламиногруппа, замещенная метилфенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом; изопропиламиногруппа, .замещенная бенэоил- или хлорфенилсульфонилгруппой;Ц-..» ацетилциклогексилметиламиногруппа;

3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа; гексагидрогомофталимидогруппа; N-метансульфонил-2-фенилзтиламиногруппа;

N-хлорфенилсульфонилбензиламиногрупп,а; пиперидиногруппа; 4-метилпиперидиногруппа или гексаметилениминогруппа; в поИзобретение относится к новым производным бензимидаэола, обладающим биологической активностью, в частности к бенэимидазолам общей формулы!

Re1М1

N 2

СН2/2 / ъ их изомерам, смесям изомеров, гидратам или их физиологически переносимым солям, обладающим антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами, где Ri — неразветвленный С1-С5-алкил;

Я вЂ” карбоксил, 1 Н-тетразолил, Rs — имидазопиридинил или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома, C> — Сз-алки" лом, С1-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, бензимидазолил или бенэоксазолил, причем группа NH имидазольных колец мо. жет быть дополнительно замещена С>-Сзалкилом или Cs-С7-циклоэлкилом, замещенная бициклогексилкарбрнилом или бифенилкарбонилом аминогруппа или оксиСв-С7-циклоалкиламинокарбонил, которые у атома азота могут быть дополнительно замь цены С1-Сэ-алкилом. эамещенная биложении 5 или 6-2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметиленпирролидин-1-ил, 3-карбоксипропионил или З-карбокси-2-метилпропионил, если R1 — бутил, à Rz — карбоксил; или в положении 6-пирролидинокарбониламиногруппа, если Ri — метил, атил, í-бутил или метилмеркаптогруппа, a Rz — карбоксил; или в положении 5 или 6 — н-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом; или в положении 6 — 3,3-диметилглутаримидогруппа или 4,4-тетраметиленглутаримидогруппа, если R1 — н-бутил, à Rz — тетразолил; или в положении 6 — N-бензоилсульфонилметиламиногруппа, если R> — атил или нпропил, а Rz — тетразолил; или в положениь

6 — 2-карбоксициклогексилметилкарбониламиногруппа или пирролидинкарбониламиногруппа, если R> — н-бутил, a Rz трет-бутоксикарбонил. их изомеры, смеси иэомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли. Соединения получают циклизацией соответствующих замещенных бензола и аминосоединений с последующим восстановлением полученной

N- îêèñè, циклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя С1-Сэ-алкильными группами, за исключением 2-оксо-3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ила, не замещенная или эамещенная одной или двумя С1 — Сз-алкильными группами или тетраметиленом, или пентаметиленом пяти-, шести- или семичленная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа замещена карбонилом или сульфонилом, 3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, не замещенный или замещенный C> — Сз-алкилом или фенил-С>-Сз-алкилом, не разветвленный или разветвленный оксиС4-Се-алкиламинокарбонил, малеинамидогруппа или маленимидогруппа, не эамещенные или моно- или дизамещенные

С1-Сз-алкилом или фенилом,причем заместители одинаковы или различны, имидазолин или имидазол, не замещенные или замещенные С1-Св-алкилом или цикла-СэСт-алкилом, имидазолидиндион. не эамещенный или замещенный C -Cs-алкилом, фенил-С1-Сз-алкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, C>—

Св-алкилсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа. не замещенная или

1836357 замещенная Сг-Сз-алкилом. замещенная

С4 С6-алкилсульфонилом или фенил-Cl Сзалкилсульфонилом, С1 Сз алкилдмино- или фенил-C> — Сз-алкиламиногруппа, замещенная нафталинсульфонилом амино- или алкиламиногруппа, не эамещенные или замещенные в нафталиновом кольце ди,-С>

Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя

С вЂ” Сз-алкоксигруппами; Сз-С5-алкоксигруппа в положении 3,4 или 5 замещенная имидазолилом, С вЂ” CG-алкоксигруппа в положении 2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетрагидробензимидазолилом, пиридазин-3-он или дигидро-пиридаэин-З-он, не замещенная или в положении 2 замещенная С вЂ” Сз-алкилом, не замещенным или замещенным фенилом и не эамещенная или дополнительно замещенная в углеводородном скелете одной или двумя С1 — Сз-алкилами, пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа, эамещенные двум я С>-Сз-алкилами,7-нитро-бенэофуразан-4ил-амино-С1-Сз-алканоиламиногруппа, гептаметилен-имино-, 1Н,ЗН-хиназолин2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин2-ил, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитробензофуразан-4-ил-аминогруппа, или в положении 6 — аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси-циклогексилме тилкарбонилом, 2-трет-бутоксикарбонил-циклогексил-метилкарбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидрабенэоилом. N-метил-фениламинокарбонилом или З-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, эамещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенилсульфонилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метил-фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа, замещенная бензоил- или хлорфенилсульфонилгруппой, N-ацетил-циклогекс и л м е т и л а м и í 0 r р у и п а, 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа, гек- . сагидрогомофталимидогруппа, N-метансульфонил-2-фенил-этиламиногруппа, - N-хлорфенилсульфонил-бензил-аминогруппа, пиперилино-, 4-метил-пиперидиноили гексаметилениминогруппа, в положении

5 или б — 2-оксо-1,2-дигидро-3.4-тетраметилен-пирролидин-1-ил, 3-карбокси-пропионил- или 3-карбокси-2-метил-пропионил;

ЕСЛИ Rl — n-бутИЛ, à R2 — КарбОКСИлЬНая группа, или в положении 6 — пирролидинокарбониламиногруппа, если Rl — метил, атил, п-пропил, и-бутил или метилмеркап20 где Вз имеет указанные значения;

Х> и У1 — один иэ них группа общей

25 формулы

Ъ

-мй -Сн

5 2

30 а другой — группа общей формулы 1 б

— NH — С â€” R

35 где Rl u Rz имеют укаэанные значения, Rs — водород или группа RlCO, где В1 имеет указанные значения;

Zl u Zz — одинаковые или различные, не

40 замещенные или замещенные аминогруппы или не замещенные или замещенные низшим алкилом гидроксильные группы МпМ меркаптогруппы или Zl u Zz вместе — кислород или сера, иминогруппа, не эамещенная

45 или замещенная Cl — Сз-алкилом, С2-Сз-алкилендиокси груп пу или Cz — Сз-ал килендитиогруппу, причем один из. радикалов Х или т 1 — группа общей формулы

50 - . p

-МЦ -QH / x

HAH

55 — H — С-Я, 1 и восстановление возможно получаемой в результате циклизации N-окиси. тогруппа, а Rz — карбоксильная группа, или в положении 5 или 6 — и-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, или в

5 положении 6 — 3,3-диметил-глугаримидогруппа или 4,4-тетраметилен-глугаримидогруппа, если Й1 — п-бутил, а Rp — тетразолил или в положении 6- N-бензолсульфонил-метиламиногруппа, если Rl — атил или.п-про10 пил, à Rz — тетраэолил, или в положении 6—

2-карбоксициклогексилметилкарбониламиногруппа или пирролидинкарбониламиногруппа, если Rl — N-бутил, à R2 — трет-буток- сикарбонил.

15 Новые бензимидазолы получают следующими методами. а) Циклизация получаемого в случае необходимости соединения общей формулы 11

R,(1836357

Циклизацию целесообразно ooóùåñòâляют в среде растворителя или смеси растворителей, например этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, бензола, хлорбензола, толуола, ксилола, гликоля, простого гликолмонометилового эфира, и ростого диэтиленгликолдиметилового эфира, сульфолана, диметилформамида, тетралина или в избытке агента ацилирова. ния, используемого.для получения соединения общей формулы II, например соответствующего нитрила, ангидрида, галоидангидрида кислоты, сложного эфира или амида, например, при 0 — 250 С, пред5

10 почтительно при температуре кипения реак- 15 ционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, например, хлорокиси фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлорида, серной кислоты, п-толуляной кислоты, фосфорной кислоты; полифосфорной кислоты, хлорангидрида уксусной кислоты, или в случае необходимости в присутствии основания, например

25 этилата калия или трет-бутилата калия. Однако циклизацию также можно осуществлять без растворителя и/или агента конденсации.

Предпочтительно соединение общей

30 формулы 1! получать в реакционной смеси путем восстановления соответствующего онитро-аминосоединения, в случае необходимости, в присутствии карбоновой кислоты общей формулы ЯНСООН или путем ацилирования соответствующего о-диами35 носоединения. При окончании восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина в результате последующей циклизации получают N-окись соединения

40 общей формулы 1. Затем N-окись путем восстановления переводят в соответствующее соединение общей формулы 1.

Последующее восстановление N-окиси формулы I осуществляют предпочтительно в среде растворителя, например воды, смеси воды и этанола, метанола, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты или диметилформамида при использовании водорода в присутствии катализатора гидрирования, например никеля Ренея, платины или палладия на угле, при использовании металла, например железа, олова или цинка в присутствии кислоты, например уксусной, соляной или серной, при использовании солей. например сульфата железа (! I), хлорида олова.(!!) или дити,онита натрия, или при, использовании гидразина в присутствии никеля Ренея при

0-50 С, предпочтительно при комнатной температуре.

55 олсульфокислоты,метансульфокислоты, со- 20 б). Взаимодействие бензимидазола общей формулы 111 и

R> j

М

H где R! и Вз имеют укаэанные значения, с соединение бифенила общей формулы IV

R2 з СН2 x где Яз — нуклеофильная отщепляемая группа, например, галоген, например хлор, бром или йод, или замещенная сульфон;локсигруппа, например метансульфонилоксигруппа, фенилсульфонилоксигоуппа или п-толуолсульфонилоксигруппа.

Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, например метиленхлорида, простого диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана. диметилсульфоксида, диметилформамида или бензола, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту агента, например карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, трет-бутилата калия, триэтиламина или пиридина, причем последние два можно одновременно использовать в качестве растворителя, предпочтительно при 0-100 С, например при температуре между комнатной и 50 С.

В результате взаимодействия предпочтительно получают смесь 1- и З-изомеров, которую затем при необходимости разделяют на соответствующие 1- и 3-изомеры предпочтительно путем хроматографии с использованием в качестве носителя силикагеля или окиси алюминия, в). Для получения соединения общей формулы 1, где Rz — карбоксильная группа.

Перевод соединения общей формулы Ч

N р i>QRi где И! имеет указанные значения;

R6 = R> и может содержать 3-Ci-Сз-алкоксикарбонилпропионил или 3-С>-Сз-алкоксикарбонил-2-метил-пропионил;

Ят — группа, которую путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза можно переводить в карбоксильную группу.

В карбоксильную группу можно переводить, например, путем гидролизв функциональные производные карбоксильной группы, например, ее не замещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, слож1836357

10 ные тиоловые эфиры, сложные ортоэфиры, простые имоноэфиры, амидины или ан гидриды, нитрил или тетразолил, путем термолиза сложные эфиры с третичными спиртами, например сложный трет-бутиловый эфир, и путем гидрогенолиза сложные эфиры с аралканолами, например сложный бензиловый эфир.

Гидролиз целесообразно осуществлять или в присутствии кислоты, например соляной, серной, фосфорной, трихлоруксусной или трифторуксусной, или в присутствии основания - гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или смеси воды идиоксана, при-10: 120 С, например при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси. При гидрогенолизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной или трифторуксусной, имеющиеся спиртовые гидроксильные группы можно одновременно переводить в соответствующую ацилоксигруппу, например трифторацетоксигруппу.

В том случае, если Вт в соединении общей формулы V —, цианогруппа или амино.карбонил, .то данные группы также можно переводить в карбоксильную группу с использованием нитрита, например нитрита натрия в присутствии кислоты, например соляной, причем кислоту целесообразно одновременно используют в качестве растворителя при 0 — 50 С.

В том случае, если Rz в соединении общей формулы V — например трет-бутилоксикарбонил, то трет-бутил можно термически отщеплять при необходимости в среде инертного растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана или диоксана, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, например и-толуолсульфокислоты, серной, фосфорной или полифосфорной, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при 40 — 100 С.

В том случае, если Ит в соединении общей формулы V — например бензилоксикар- бонил, то бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, например палладия на угле. в среде пригодного растворителя, например метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида, предпочтительно при 0 — 50 С, при комнатной температуре и при водородном давлении 1-5 бар. При

N к,© 3-

I

СН, 50

55 где R> и Яз имеют указанные значения, с азотистоводородной кислотой или ее солями, Взаимодействие предпочтительно осуществлять в среде растворителя, например бензола, толуола или диметилформамида, гидрогенолизе одновременно можно восстановить другие радикалы, например нитрогруппу с получением аминогруппы, бензилоксигруппу — с получением гидро5 ксильной группы, винилиден — с получением соответствующего алкилидена или коричную кислоту с получением соответствующей фенил-пропионовой кислоты или замещать их водородом, например галоген — водоро10 дом.

Если Ве в соединении общей формулы Vодин из названных поддающихся гидролизу радикалов, то его при взаимодействии можно переводить в соответствующее карбок15 сильное соединение или аминосоединение. г). Для получения соединения общей формулы 1, где Rz — 1Н-тетразолил.

Отщепление защитного радикала ot соединения общей формулы VI

RAXl >- 1

N Й8

СН2 / / 3

25 где R t u Вз имеют указанные значения;

Я8 — 1Н-тетразолил, в положении 1 или

3 защищенный защитным радикалом. Защитный радикал может представлять собой, например, трифенилметил, трибутилолово

30 или трифенилолово. /

Отщепление защитного радикала предпочтител b Mo осуществля ют в и рисутствии галогенводорода, предпочтительно хлористого водорода, в присутствии основания, 35 например гидроокиси натрия или спиртового аммиака в среде пригодного растворите..ля, например метиленхлорида, метанола, смеси метанола и аммиака, этанола или изопрапанола при 0 — 100 С, предпочтительно

40 однако при комнатной температуре или же, если взаимодействие осуществляется в присутствии спиртового аммиака при повышенной температуре, например, 100 — 150 С, предпочтительно при 120 — 140 С, 45 д). Для получения соединения общей формулы I, где Rz — 1К-тетразолил.

Взаимодействие соединения общей формулы ЧИ

1836357

5 !

15

40 при 80-150 С, предпочтительно 125ОС, При атом или выделяют азотистоводородную кислоту из азида щелочного металла, например азида натрия, во время взаимодействия и в присутствии слабой кислоты, например хлорида аммония, или соль тетразолида, получаемую в реакционной смеси при взаимодействии с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно с азидом алюминия или азидом трибууилолова, которое осуществляют в реакционной смеси путем взаимодействия хлорида трибутилолова с азидом щелочного металла, например азидом натрия, затем выделяют путем подкисления разбавленной кислотой, например 2 н. соляной кислотой или 2 н. серной кислотой. . e). Для получения соединений общей формулы 1, где R4 — пентаметилен-оксазол и н-2-ил.

Взаимодействие, соединения общей формулы VI11

N ноос-©()-R, N R2

СН

Ф где R< имеет указанные значения, с 1-аминометил-циклогексанолом в присутствии активирующего кислоту агента.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например тетрагидрофурана или диоксана в присутствии активирующего кислоту агента, например карбонилимидазола, при 0-50 С, предпочтительно при комнатной температуре. ж). Для получения соединения общей формулы 1, где R4 — 2-оксо-3,4-тетраметилпирролидин-1-ил.

Гидрирование соединения общей формулы iX где R> и Rz имеют укаэанные значения.

Каталитическое гидрирование осуществляют водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя — метанола, зтанола, сложного этилового эфира уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты при 0-50 С, йредпочтительно при комнатной температуре и водородном давлении 1-7 бар, предпоч.густел ьно 3-5 бар. з). Для получения соединений общей формулы 1, где R4- замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом аминогруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена С>-Сз-алкилом, замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя С1-Сзаминогруппами, мал еинамидо- или малеинимидогруппа, не эамещенные или моно-, или дизамещенные С>-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, замещенная С4-Св-алкилсульфонилом с или фенилалкилсульфонилом

С1-Сз-алкиламиногруппа или фенил-С1-С„" алкиламиногруппа. замещенная нафталинсульфонилом, амино- или алкиламино груп па, которые могут быть замещены в нафталиновом кольце диалкиламиногруппой, одной или двумя C1 — Сз-алкоксигруппами, 7-нитро-бенэофураза н-4-ил-амино-Сг-Сз-алканоиламиногруппа, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитро-бензофураэан4-ил-аминогруппа, или в положении 6 " аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси-циклогексил метил карбонилом, 2-трет-бутоксикарбонилциклогексил-метилкарбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидробензоилом, N-метил-фениламинокарбонилом или З-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, эаМещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорсульфонилфенилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метилфе нилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа. эамещенная бензоил- или хлорфенилсульфонилом, N-ацетил-циклогексилметиламиногруппа, 3,4,5,6тетрагидрофталимидогруппа, гексагидрогомофталимидогруппа, N-метансульфонил-2-фенил-этиламиногруппа или

N-хлорфенилсульфонил-бензиламиногруп-па, если Rz — карбоксильная группа, à R1— и-бутил или 222008++ в положении 5 или 6—

2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил, если R> — бутил, а Rz — карбоксильная группа или в положении 6 — пирролидинокарбониламиногруппа, если Rz карбоксильная rpynna, à Ri — метил, атил, й-пропил, и-бутил или метилмеркаптогруппа, или в положении 5 или 6— и-пентиламиногруппа. эамещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, или в положении 6—

3.3-диметил-глутаримидо- или 4,4-тетраметиленглутаримидогруппа, если R< — и13

1836357

Z4 W R1O, 55 бутил, а R2 — тетразолил или в положении 6N-бензолсульфонил-метиламиногруппа, если R1 — атил или и-пропил. à R2 — тетразолил или в положении 6 — 2-карбокси-циклогексилметилкарбониламино- или пирролидинкарбониламиногруппа, если R1-п-бугил, а, R2 — трет-бутоксикарбонил.

Взаимодействие соединения общей формулы

Н N ма -Й1

Р, N, 2

СН2/ где R1 и R2 имеют указанные значения;

Rg — водород, п-пентил, циклогексилметил, C1 — Сз-алкил или фенил-С1-Сз-алкил, с соединением общей формулы Xl где Х4 — нуклеофильная отщепляемая группа;

W — -СО- или -$02-группа;

Я1о — 2-оксикарбонил-этилен, в котором этенильная часть моно- или дизамещена С1-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, Сз — Св-алкил, фенил-С1 — Сз-алкил, не замещенный или замещенный ди-C1 — Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя

С1 — Сз-алкоксигруппами нафталин, метил, фен ил, метилфенил, метоксифенил, хлорфенил, бифенил, . бициклогексил, 2-карбокси-циклогексил-метил, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидрофе н ил, 3-ка рбокси-1,1-диметил-пропил, З-карбокси-2,2-тетраметилпропил, 7-нитробензофураэан-4-ил-аминометил или 7-нитро-бензофуразан-4-ил-аминоэтил, или же, если

w — -СО--группа, группу R11NR12, где

R11 — водород или С1-Сз-алкил; R12 — метил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бифенил или бициклогексил. или R11 и R12 вместе с расположенным между ними азотом— пирролидиногруппа, или же Z4 вместе с

R12 образуют дополнительную углерод-азотную связь, или же К1О вместе с W—

7-нитро-бензофуразан-4-ил-аминогруппа, или с его реакционно-способным производным.

В качестве нуклеофильной отщепляемой группы для Z4 можно взять. например, хлор или бром, алкокси- или фенилалкоксигруппу, например метокси-. этокси- или бензилоксигруппу, или же, если R1o один из

50 названных углеводородных радикалов,— гидроксильную группу.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора. N-дици кло ге ксил ка О 6одии мида, N-дициклогексилкарбодиимида и N-оксисукцинимида, N-карбонилдиимидазола или Nтионилдиимидазола или трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента. например треххлористого фосфора, и в случае необходимости в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия или третичного органического основания, например триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя при - 25 —;150 С, предпочтительно от - 10 С до температуры кипения используемого растворителя, В том случае, если Z4 — гидроксильная группа, то взаимодействие особенно предпочтительно осуществлять с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы Xl, например ее сложными эфирами, сложными тиоэфирами, галоидангидридами, ангидридами или имидазолидами. и): Для получения соединений общей формулы I, где R4 — тетрагидробензимидазолил или имидазопиридинил или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома C1 — Сз-алкилом или трифторметилом бензимидазолил, причем группа NH имидазольных колец может быть дополнительно замещена C1 — Са-алкилом или цикло-Сз — С7-алкилом, Окси-С5 С7-Циклоэлкиламинокдрбонил; который у атома азота дополнительно может быть замещен С1-Сз-алкилом, или не разветвленный или разветвленный оксилС4 — Сб-алкиламинокарбонил.

Взаимодействие соединения общей формулы Xll

ЛООС i a1

Р

С2 где R1 имеет указанные значения, или его реакционно-способных производных. например галоидангидридов кислот, 15

1836357

16 сложных эфиров, амидов, ангидридов или нитрилов, с амином общей формулы Xlll

R, «Я н 14 где R>a — водород, циклоалкил или С>-С5-алкил;

Я14 — С -С5-оксиалкил, оксициклоалкил с 5-7 атомами углерода или 2-аминофенил, не замещенный или замещенный в фенильном ядре фтором, хлором или бромом, С>Сз-алкилом, С1-Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, 2- аминоциклогексил или

2-аминопиридинил, в случае необходимости с одновременным декарбоксилированием.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, тетрахлоруглерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфбра, пятиокиси фосфора, N-дициклогексилкарбодиимида, N-дициклогексилкарбодиимида и N-оксисукцинимида, N-карбонилдиимидазола или N-тионилдиимидазола или трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента, например трихлористого фосфора, и в случае необходимости — в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, или третичного органического основания, например триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя. при - 25-. 150ОС, предпочтительно от - 10 С до температура кийФния используемого растворителя, Получаемое ортобензамидосоединение затем можно путем нагревания переводить в требуемый бензимидазол, что осуществляют в-среде растворителя или смеси растворителей, например этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, бензола, хлорбензола, толуола, ксилола, гликоля, простого монометилового эфира гликоля, простого диметилового эфира диэтиленгликоля, сульфолана,.диметилформамида или тетралина, в случае необходимости в присутствии агента конденСации, например хлорокиси фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлормда, серной кислоты, и-толуолсульфокислоты„ метансульфокислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, хлорангидрида уксусной кислоты, или в случае необходимости в присутствии основания, например этилата калия или трет-бутилата калия. Однако данную циклизацию также можно осуществлять без растворителя и/или агента конденсации. к). Для получения соединений общей формулы 1, где R4 — дигидропиридазин-3-он или пиридазин-3-он, не замещенный или замещенный в положении 2 не замещенным

"0 или замещенным фенилом, C) — C3-алкилом или в углеводородном скелете одним или двумя С1-Сз-алкилами.

Взаимодействие . карбоновой кислоты общей формулы XIV

H00C — А-СО 1 1 и

СН2

20 где R> имеет указанные значения;

А — этилен или этенилен, не замещенные или замещенные одним или двумя C> — Сз-алкилами; или реакционно-способного производного кислоты, например его сложных эфиров, амидов или галоидангидридов, с гидразином общей формулы XV

HzN 15, где R>5 — водород или С1-Сз-алкил; не замещенный или замещенный фенилом.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метанола, этанола, 35 изопропанола, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и/или в избытке используемого гидразина или гидрата гидразина при 0-200 С, например 20 — 150 С, предпочтительно однако при температуре 0 кипения реакционной смеси, и в случае.необходимости в присутствии кислоты, например серной или п-толуолсульфоновой, в качестве агента койденсации. Однако взаи-. модействие также можно осуществлять без

45 использования растворителя.

В описанных реакциях имеющиеся реакционно-способные группы, например гидроксильные, амино- или алкиламино, можно защищать известными защитными группа50 ми, которые по.окончании взаимодействия отщепляют.

В качестве защитного радикала можно применять, например, для гидроксильной группы триметилселил, ацетил, бензоил, ме55 тил, атил, трет-бутил, бензил или тетрагидропиранил, а для амино-, алкиламино- или иминогруппы — ацетил, бензоил, этоксикарбонил или бензил.

Отщепление используемого защитного радикала осуществляют путем гидролиза в

1836357

5

20

45

50 фе нила;

55 среде водного растворителя, например в воде, смеси изопропанола и воды, тетрагидрофурана и воды или диоксана и воды, в присутствии кислоты, например сОляной или серной, или в присутствии основания щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, при 0 — 100 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, Отщепление бензильного радикала осу. ществляют путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя, например метанола, этанола, сложного этилового эфира уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты, в случае необходимости с добавлением кислоты, например соляной, при 0 — 50 С, предпочтительно однако при комнатной температуре, и водородном давлении 1 — 7 бар, и редпочтительно 3 — 5 бар.

В случае необходимости получаемую смесь изомеров соединения общей формулы I можно разделять путем хроматографии, используя в качестве носителя силикагель или окись алюминия.

Кроме того, полученные соединения общей формулы можно переводить в их кислотно-аддитивные соли, в частности для применения в фармацевтике, в их физиологически переносимые соли, используя неорганические или органические кислоты, В качестве кислот можно испольэовать, например, соляную, бромоводородную, серную, фосфорную, фумаровую, янтарную, молочную, лимонную или малеиновую.

Кроме того, в случае необходимости новые соединения общей формулы I, если они содержат карбоксильную группу или 1Нтетразолил, можно переводить в их соли, в частности для применения в фармацевтике, в их физиологически переносимые соли. используя неорганические или органические основания. Для этого в качестве основания можно использовать. например, гидроокись натрйя или калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин.

Используемые в качестве исходного сырья соединения общих формул !!-XV частично известны или их можно получать изве.стным способом, Соединение общей формулы li, например, получают путем алкилирования соответствующего о-аминонитросоединения с последующим восстановлением н итрогруп пы.

Используемое в качестве сырья соединение общих. формул III, V-IX, Х!! и XIV получают путем алкилирования соответствующего о-фенилендиамина или соответствующего о-амино-нитросоединения с последующим восстановлением нитрогруппы и последующей циклизацией получаемого о-диаминофенилсоединения и, в случае необходимости, последующего отщепления используемого защитного радикала, или путем Н-алкилирования соответствующего

1Н-бензимидазола, причем получаемую смесь изомеров можно затем разделять, например путем хроматографии, Соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами.

Они являются антагонистами к Ангиотенэину, в частности Ангиотензину-ll.

Например, биологическую активность следующих соединений;

А = 4-((2-и-пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

Б = Дигидрата 4-((2-п-бутил-6-(3,4,5,6тетрагидро-фталимино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

B = 4-((2-п-бутил-6-(2,3-дифенил-малеин и мидо)-бе нзимида зол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

Г = 4-((2-п-бутил-6-(2,3-диметил-малеинимидо)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

Д = 4-((2-и-бутил-6-(К-фенилметансульфонил-метиламино)-бензимидаэол- 1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты;

Е = 4-((2-и-бутил-6-(2-оксо-пиперидин-1ил)-бензимидазол-1-ил) метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила;

Ж = 4-((2-и-бутил-6-(2-оксо-пирролидин1-ил)-бензимидаэол-1-ил) метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенила;

3 = 4-((2-и-бутил-6-(2-оксо-гексаметиленамино)-бензимидазол- 1-ил) метил)-2-(1Нтетразол-5-ил)-бифенила;

И = 4 ((2-п-бутил-6-(3,3-диметил глугаримидо)-бенэимидазол-1-ил) метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила;

К = 4-((2-и-бутил-6-(N-метиламинока рбонил-и-пентиламино)-бензимидазол- 1ил)метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-6ифенила;

Л =. Гидрата 4-((2-и-бутил-6-(циклогексиламинокарбонил-и-пентиламино)- бензимида зол-1-ил)метил)-2-(1 Н-тетра зол-5-ил)-би—

М = 4-f(2-п-бутил-6-(2-оксо-3.4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)- бензимидазол-1ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты исследовали следующим образом.

Крыс-самцов массой 180 — 200 r наркоти-. зировали гексобарбиталем в виде натриевой соли (150 мг/кг внутрипиротениально)

После начала действия наркоза вводил трахеальную канюлю, крыс деспинализова ли и после этого сразу же подключали

1836357

30

55 насосу для искусственного поддержания дыхания. Артериальное кровяное давление регистрировали через канюлю в сонной артерии с помощью прибора для записи давления фирмы Белл и Хауелл, Исследуемые вещества апплицировали через канюлю в яремную вену.

Исследуемые вещества апплицировали в трех дозах: 10, 20, 30 мг/кг внутривенно, причем каждой крьае дали одну дозу вещества, По истечении 3 мин после внутривенной аппликации исследуемого вещества внутривенно апплицировали АнгиотензинН, причем увеличивали дозы последовательно и таким образом получили кумулятивные результаты по.соотношению дозы к действию Ангиотензина-II в присутствии соответствующего исследуемого вещества.

Измеряемым параметром при этом явилось повышение артериального кровяного давления.

Полученные кривые соотношения доза/действие сравнивали со стандартными кривыми Ангиотензина-II без исследуемых вешеств. С помощью компьютерной про- 25 граммы определили сдвиги вправо кривых

Соотношения. доза/действие АнгиотензинаИ, вызываемые исследуемыми веществами, и рассчитывали соответствующие значения рА для исследуемых веществ

Значения рАг исследуемых веществ АM колеблются в пределах 6,0-7,5, Благодаря фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения гипертонии и недостаточности сердца, а также для лечения ишемических нарушений кровообращения в периферических сосудах, миокардной ишемии (ангины) для профилактики прогрессии недостаточности сердца после миокардного инфаркта, для лечения диабетической нефропатии, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний мочевого пузыря.

Кроме того, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения заболеваний легких. например отека легкого и хронического бронхита, для профилактики артериального ре-стеноза после ангиопластии, утолщений стенок кровеносных сосудов, артериосклероза и диабетической ангиопатии. Благодаря влиянию

Ангиотензина на выделение ацетилхолина и допамина в головном мозге новые антагонисты к Ангиотенэину также пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, например депрессий, болезни

Альцгеймера, синдрома паркинсонизма, булимии и нарушений познавательных функций.

Пример 1. 4 -((2-и-Пропил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-. метил)бифенил-2-карбоновая кислота и 4 g2-и-пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота. а). Сложный метиловый эфир 2-n-пропил-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. Раствор 23,9 r (100 ммоль) дигидрохлорида сложного метилового эфира 3,4-диаминобенэойной кислоты и I1,7 г (110 ммоль} хлорида масляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем отгоняют примерно 80 мл хлорокиси фосфора и к остатку добавляют примерно 150 мл воды. Выделившийся масляный остат .: трижды экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты, каждый раз в количестве 50 мл, и.после сгущения очищают путем хроматографии на колонне (600 г силикагеля, элюент; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 30:1).

Выход: 15,0 г масла (69% от теории), б). Гемисульфат 2-и-пропил-бензимидазол-5-карбоновой кислоты;

Раствор 15.0 г (73 ммоль) сложного метилового эфира 2-и-пропил-бензимидазол5-карбоновой кислоты и 8 r (200 ммоль) гидроокиси натрия в 200 мл воды и 400 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Затем спирт отгоняют, водный раствор подкисляют разбавленной серной кислотой (до рН 4-5) и сгущают на ротационном испарителе. Выкристаллизовавшийся при этом продукт отсасывают, промывают 50 мл ацетоном и 50 мл простым диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 9,1 г (61% от теории)

Точка плавления; 220 С, С11Н ай202х1/2 Н204 (253,26).

Рассчитано: С 52,17; H 5,17; N 11,06; В

6,33.

Найдено: С 51,87; Н 5,23; N 11,11: S 6,41. в). 2-и-Пропил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)-б.ензимидазол.

Раствор 6,7 г (25 ммоль) гемисульфата

2-и-пропил-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 4.9 r (25 ммоль) дигидрохлорида

2-метиламино-анилина в 200 мл фосфорной кислоты размешивают при 150 С в течение

5 ч, затем выливают в 600 мл воды и при охлаждении льдом подщелачивают концентрированным аммиаком. Полученный раствор трижды экстрагируют 200 мл сложного эфира уксусной кислоты и полученный таким образом продукт очищают путем хроматографии на колонне (300 r силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 15:1), 21

1836357

Выход: 2,8 г масла (39 теории), С1вН1вйа (290,37), Рассчитано: С 74,46; Н 6,25; N 19,29, Найдено: С 73,92; Н 6,32; N 18,96. г). Сложный трет-бутиловый эфир 4 -((2и-пропил-5-(1-метилбензимидаэол-2-ил)-бензимидазол-1-ил1 метил1биФенил-2-карбоновой кислоты и сложный трет-бутиловый эфир 4 -((2-и-пропил-6-(1-метилбенэимидаэол-2-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Раствор 2,0 г (6,9 ммоль) 2-п-пропил-5(1-метилбензимидаэол-2-ил)-бенэимидазола и 0,91 r (7,5 ммоль) трет-бутилата калия в

50 мл диметилсульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затем добавляют 2,6 r (7,5 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-бромметилбифенил-2-карбоновой кислоты и продолжают размешивать при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь выливают в 300 мл воды и трижды экстрагируют 50 мл сложного эфира уксусной кислоты. Полученный в результате упаривания органической фазы сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне (300 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 30: I). Получают 2,7 r (70 ф, теории) смеси изомеров, которая по оценке на основе ЯМР-спектра содержит примерно 1,8 г сложного трет-бутилового эфира 4-2-п-пропил-5-(1-.метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и примерно 1,52 r сложного трет-бутилового эфира 4-2-и-пропил-6-(1-метилбензимидаэол-2-ил)-бензим— идазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты.

R< 0,43 (смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 19:1). д). 4-((2-и-пропил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бенэимидаэол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота и 4-((2-ипропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

2,70 г полученной на предыдущей стадии смеси изомеров растворяют в 100 мл метиленхлорида, добавляют 40 мл трифторуксусной кислоты и размешивают при ком-натной температуре в течение 4 ч. Затем в вакууме сгущают досуха, остаток растворяют в 100 мл 2 н. натрового щелока, раствор промывают 50 мл простого дизтилового эфира и смесь продуктов осаждают путем подкисления водной фазы уксусной кислотой. В результате хроматографии на колонне (400 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении

15;1) полученного твердого вещества получают 0,7 r (58;ь теории) 4 -((2-и-и ропил-5-(1метил бе н зимида зол-2-ил)-бен зи мида зол-1ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты с т.пл. 219 — 220 С, 5 Сзг НгвМ40г (500,60).

Рассчитано; С 76,78; Н 5,64; N 11,19.

Найдено: С 76,54; Н 5,57; N 11,01.

0 0,15(смeсb метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1); и 0,9 r (74ф, теории)

10 4 -((2-и-пропил-6-(1-метилбензимидазол-2ил)-бензимидазол-1-ил1 метил)бифенил-2карбоновой кислоты с т.пл. 217-218 С.

Сз2Нгвй402 (500,60).

Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19.

15 Найдено: С 76,63; Н 5,55; N 11,29.

Rr 0,40(смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9;1).

Аналогичным образом получают следующие соединения:

20 4-((2-п-пропил-б-(1,6-диметил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил)метил)бифенил-2-карбоновую кислоту, 4-((2-и-бутил-6-(1-метил-5-бром-бензи мида зол-2-ил)-бензимидазол-1 — ил)ме25 тил)бифенил-2-карбоновую кислоту, 4-((2-и-бутил-6-(1-метил-5-метокси-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1 — ил)метил)бифенил-2-карбоновую кислоту, 4-((2-и-бутил-6-(1-и-бутил-5-трифторме30 тил-бензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1ил)метил)бифенил-2-карбоновую кислоту, 4-((2-и-бутил-6-(1-и-гексил-5-метил-бен— зимидазол-2-ил)-бензимидаэол- 1-ил)метил)бифенил-2-карбоновую кислоту, 35 4-((2-и-пропил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил)метил)бифенил)-2-карбоновую кислоту, 4-((2-и-и ропил-6-(1-метил-5-хлор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил)ме40 тил)бифенил-2-карбоновую кислоту, Пример 2. 4-((2-и-Бутил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидаэол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

45 Получают по примеру 1 иэ сложного трет-бутилового эфира 4-((2-и-бутил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлори50 де, Выход; 43, от теории.

Точка плавления: аморфный, СззН зсй402 (514,60).

Рассчитано: С 77,02; Н 5,88; N 10,89.

55 Найдено: С 76,88; Н 5,83; N 10,55.

Rr 0,42 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1), Масс-спектр (М+Н)+ = 515.

Пример 3. 4 -((6-Бифенил-4-карбониламино)-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил) ме23

1836357

24 тил)бифенил-2-карбоновая кислота х

"0,25HzO.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 f(6-(бифенил-4ка рбониламино)-2-и-бутил-бензимидазол1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 70,6% от теории.

Точка плавления; 316-317 С.

СзвНззйз Озх0,25Н20 (584,20).

Рассчитано: С 78,13; Н 5,78; и 7,19.

Найдено: С 78,12; Н 5,79; N 7,08.

Rg 0,25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80;40:2), Пример 4. Семигидрат трифторацетэта 4-((6-(бифенил-4-аминокарбонил-амино)-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из .сложного трет-бутилового эфира 4-((6-(бифенил-4аминокарбониламино)-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 97,0% от теории.

Точка плавления: 171-172 С, Сзв Нз4 М40зх С РзСОО Нх1/2 Н20 (717,74).

Рассчитано: С 66,94; Н 5,06 . N 7,81.

Найдено: С 67,13; Н 4,99, N 7,76.

Rr0,25(силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2), Пример 5. 4-((6-Бензолсульфонамидо-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил)метил) би-. офенил)-2-ка рбоновая кислота, Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-((-6-бензилсульфонамидо-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил)-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 75,0% от теории.

Точка плавления: 251-252 С.

Сз1Н2эйз04$ (539,65).

Рассчитано: С 69,00; Н 5,42; N 7,79;

$5,94.

Найдено: С 68,96; Н 5,52; N7,82, S 5,86. . Рг 0;50(силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и амМиака в соотношении 50:45:5).

Пример 6, 4 -((6-(N-Бензолсульфонилм втил ами н о)-2-и-бутил-бе наимида зол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((6-(N-.áåíçoëñóëüфонил-метиламино)-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, Выход: 70,0% от теории, Точка плавления: 211-212 С.

Сз2Нз1йз04 (553,68).

Рассчитано: С 69,42; Н 5,64; и 7,59;

5 $5 79.

Найдено: С 69,24; H 5,66; N 7.53; $6,02.

Rg 0,55 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5), 10 Пример 7. Трифторацетат 4 -((2-и-бутил-6-(циклогексилметиламинокарбонилами но)-бе на имидазол-1-ил)метил)бифенил2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного

15 трет.-бутилового эфира 4 ff2-и-бутил-6-(циклогексилметиламинокарбониламино)-бен:» имидазол- 1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

20 Выход. 91,1 от теории.

Точка плавления: 149 — 150 С.

СззНзвй40зхСРзСООН (652,71).

Рассчитано: С 64,41; Н 6,02; N 8,58.

Найдено: С 64,23; Н 6,09; N 8,73.

25 Rr 0.25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 8. 4 -ff2-и-Бутил-6-(N-циклогексилметил)-ацетамидо-бензимидазол-130 ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота, Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-f(2-и-бутил-6-(Nциклогексилметил)-ацетамидо-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кис35 лоты и трифторуксусной кислоты в метиленхло риде.

Выход: 78,6% от теории.

Точка плавления; 185-187 С.

Сза НзогчзОз (537,70).

Рассчитано: С 75,95; Н 7,31; N 7,81.Найдено: С 75,75; Н 7,40; N 7,65.

Rr 0,45 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50,45:5).

Пример 9. Трифторацетат 4-ff6-(бициклогексил-4-карбониламино)-2-и-бутилбензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

50 Получают по примеру I из сложного трет-бутилового эфира 4-((6-(бициклогексил4-карбониламино)-2-и-бутил-бензимидазол1-ил)) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленх55 лориде.

Выход: 93,3% от теории.

Точка плавления: 104-106"С..

СзвН45йзОзхСРзСООН {705,82) .

Рассчитано: С 68.07; Н 6,57; N 5,95;

Найдено: С 68,38; H 6,64; N 5,80.

1836357

8 0,30 (сипикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40;2).

Пример 10. Моногидрат семитрифторацетата 4 -Цб-(бициклогексил-4-аминокарбon ил-ам и но)-2-и-бутилбензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((6-(бициклогексип-4-аминокарбониламино)2-и-бутил-бен— зимидазоп-1--ил)метил)бифенил-2-карбоноsoA кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 94.9% от теории.

Точка плавления: 119-120 С.

СзэН46Й40зх1/2СРзСООНхН20 (681,83).

Рассчитано: С 68,70; Н 7,17; N 8,22.

Найдено; С 68,32; Н 6,91; N 7,81. йг 0,30 (силикагепь, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанопа и аммиака в соотношении 80:40:2), Пример 11. Дигидрат 4 -Ц2-и-бутип6-(3,4,5,6-тетрагидро-фталимино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -Ц2-и-бутил-6(3,4,5,6-тетрагидро-фталимино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхпориде.

Выход: 14,7 от теории.

Точка плавления; 119 — 122 С.

СззНз1йз04х2 Н20 (533,63).

Рассчитано: С 69.58: Н 6.19; N 7.38, Найдено: С 69,77; H 6,34, N 7.65.

Вг0,45 (силикагель, элюент; смесь сложного эфира уксусной кислоты. этанола и аммиака в соотношении 80;40:2).

Пример 12. Семитрифторацетат4-Ц2и-бутил-6-(5-диметиламино-нафталин-1-супьфониламино)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенип-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-((2-и-бутил-б-(5-диметипамино-нафталин-1-сульфониламино)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты е метиленхлориде, Выход: 92,3% от теории, Точка плавления: 148-150 С, СзтНзай Оах1/2СРзСООН (689,78).

Рассчитано: С 66.17; Н 5,33; N 8,12;

S 4,64.

Найдено: С 65,40; H 5,33; N 7,92; S 5,19.

Пример 13. 4-Ц2-п-Бутил-б-(2,3-дифенил-малеинимидо)-бензимидазол-1-ип)-метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-Ц2-п-бутил-б-(2,3дифенип-мапеинимидо)-бензимидазол-1ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты

5 и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,6% от теории.

Точка плавления: 236-237 С.

С41Нззйз04 (631,73).

10 Рассчитано: С 77,95; Н 5,27; N 6,65.

Найдено: С 77,66; Н 5,24; N 6,56.

Rr 0,65 (силикагепь, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанопа vi аммиака в соотношении 50 45;5).

15 Пример 14. 4-Ц2-и-Бутип-6-(N-мета- . н сульфон ил-2-фен илэт ил а мино)-бен зимидаэол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного

20 трет-бутилового эфира 4-Ц2-и-бутил-6-(Nметансульфонил-2-фенилэтиламино)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты в метипенхлориде.

Выход; 71,4 от теории.

25 Точка плавления; 215-216 С.

Сз4Hз5йз04 (581,73), Рассчитано: С 70,20; Н 6;06; N 7,22;

S 5,51.

Найдено; С 69,99; Н 6,14; N 7,23; $5,55.

30 Rr 0.25 (сипикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80;40:2).

Пример 15. 4-Ц2-п-Бутил-б-(2,3-диметил-малеинимидо)-бензимидазол-1-ил) ме35 тил)-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутипового эфира 4-Ц2-п-бутил-6-(2,3диметил-малеинимидо)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и

40 трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 69,6% от теории, Точка плавления: 289-290 С.

Сз1Н29йз04 (507,59), 45 Рассчитано: С 73,35: Н 5,76; N 8,28.

Найдено: С 73,14; Н 5,90; N 8,20.

Вг 0,55 (силикагель, эпюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:455).

50 Пример 16. 4 -Цб-N-Бензолсульфонил-и-пентиламино)-2-п-бутил-бензимида— зоп-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного

55 трет-бутилового эфира 4-Цб-(N-бензолсупьфонил-и-пентиламино)-2-и-бутип-бензимидазол-1-ип) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метипенхпориде.

Выход: 83,9% от теории.

1836357

Точка плавления; 243-244 С, Сз6Нз9йз04$ (609;78), Рассчитано: С 70,91; Н 6,45; N 6,89; S

5,26, Найдено: С 70,92; Н 6,21; и 6.98; S 5,19.

Вг0,45(силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 17. 4 -((2-и-Бутил-6-(N-4-метоксибенэолсульфоимл-и-пентиламино)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карб оновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(й-4метаксибензалсульфонил-и-пентиламино)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 84,6% от теории.

Точка плавления: 207-208 C.

Сзт Н4 NaOs (639,81).

Рассчитано: С 69,46; Н 6,46; N 6,57;

$5,01, Найдено: G 69,31; Н 6,50; N 6,77; S 5,21.

Яг 0,50 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример .18. 4 ((2-и-Бутил-6-(N-4-хлорбензолсульфонил-метиламина)- бензимидазол-1-ил)метил)бифен ил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-((2-и-бутил-6-(N-4хлорбензолсульфонил-метиламино)-бенэимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбановой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход; 84,8 от теории.

Тачка плавления: 240-241 С, Ca2H30CINa04S (588,12).

Рассчитано: С.65,35; H 5,14; N 7,14;

С! 6,03 S 5,45.

Найдено: С 65,02: Н 5,30; N 7,17; CI 6,21;

S 5,46.

Пример 19. 4 -((2-и-Бутил-6-(N-фенилметансульфонил-метиленамино)- бензимидаэол-1-ил)метил)бифе н ил-2-ка рбоновая кислота.

Получают по примеру 1. из сложного трет-бутилового эфира 4 -Ц2-и-бутил-6-(йфенилметансульфонил-метиламино)-бензимидазол-1- ил)метил)бифенил-2-карбановой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 54,9,.% от теории.

Точка плавления: 208-209 С.

СззНззйз04$ (567,70).

Рассчитано: С 69,82; Н 5.86: N 7,40;

$5,65.

Найдено: С 69,54; Н 5,79; N 7,47; S 5,59.

П р и и е р 20, 4 -((2-и-Бутил-6-(й-4-метилбенэалсульфонил-метиламино)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота, 5 Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(N-4метилбензолсульфонил-метиламино)-бензимидазол-1«ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксуснай кислоты в

10 метиленхлориде.

Выход: 92,5% от теории.

Точка плавления, 259-260" С, СззНззйз04 (567,70).

Рассчитано: С 69;82; Н 5,86; N 7,40;

15 $5,65.

Найдено: С 69,70; Н 5,90; N 7,44; $5,6а. йг 0,25 (силика гель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

20 Пример 21. 4 -((2-и-Бутил-6-(N-и-пропилсульфонил-метиламино)-бенэимидазол1- ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутил ового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(N-и25 пропилсульфонил-метиламино)-бенэимида.зол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифтаруксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 67,3 от теории.

30 Точка плавления. 222-223 С.

CzoHaaNa0< (519,66).

Рассчитано: С 67,03; Н 6,40; и 8,09;

$6,17.

Найдено: С 67,02; Н 6,49; N 8,04; $6,18.

35 .Яг 0,20 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 22. 4 -((2-и-Бутил-6-(N-4-метоксибензолсульфонил-и-пропиламино)40 бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают па примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(N-4метоксибензолсульфонил-и-пропиламино)45 бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карб» онавой кислоты и трифторуксусной кислоты вметиленхлориде, Выход: 86,4 от теории.

Точка плавления: 227-228 С.

50 Сз5Нзтйз05$ (611,75) °

Рассчитано: С 68,72; Н 6,10; N 6,87;

S 5,24, Найдено: С 68,54; Н 6,20: и 6,88; $5.25. йг 0,25 (силикагель, элюент: смесь слож55 ного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 23. 4 -((2-и-Бутил-6-(й-4-метилбензолсульфонил-и-пропиламино)- бензимидазол-1:-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

1836357

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(N-4метилбензолсульфонил-и-пропиламино)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2- карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,8% от теории.

Точка плавления; 223-224 С.

Сз5Н з7йз045 (595,76).

Рассчитано: С 70,56; К 6,26; N 7,05;

S 5,38.

Найдено: С 70.25: Н 6,20; N7,,24: :S 5.61.

Вг 0,28 (силикагель. элюент; смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и BMмиака в соотношении 80:40:2), Пример 24. 4 -((-2-п-Бутил-6-(N-4хлорбензолсул ьфонил-изопропиламино)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота, Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(N-4хлорбензолсульфонил-изопропиламино)бензимидазол-2-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход; 82,1% от теории, Точка плавления: 260 †2 С.

СЗ4НЗ4Ойз045 (616,17).

Рассчитано: С 66,28; Н 5,56; N 6,82;

CI 5,75; S 5,20.

Найдено; С 66,05; К 5,77; N 7,05; CI 5,87:

S 5,34.

Rr 0,30 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80;40:2).

Пример 25. 4 -((6-Бензоил-изопропиламино)-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота, Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((6-(N-бензоилизопропиламино)-2-и-бутил-бензимидазол1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 58,3% от теории.

Точка плавления: 209-210 С.

Сз5Нз5йзОз (545,68).

Рассчитано, С 77,04; Н 6,46; N 7,70, Найдено: С 76,66; Н 6,57; N 7,65, R>0,20 (силикагель, элюент: смесь слож. ного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2), Пример 26. Гемигидрат 4-(2-и-бутил6-(1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-З-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 иэ сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6(1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил)-бензими— дазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 53,1% от теории.

Точка плавления; 338 — 340 С.

"-> СззН2вМ40зх1/2Н20 (553,61).

Рассчитано: С 71,59; Н 5,28; N 10,12.

Найдено: С 71,19; Н 5,33; N 10,22.

Пример 27. 4 -((2-п-Бутил-6-(N-4-хлорбензолсульфонил-бензиламино)- бензими"0 дазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-б-(N-4хлорбензолсульфонил-бенэиламино)-бен15 зимидазол- 1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 64,5% от теории.

Точка плавления: 212-213ОС.

20 Сзв Нз4С! йз043 (664,22).

Рассчитано: С 68,72; Н 5,16: N 6.33;

CI 5,34; S 4,83.

Найдено: С 68,76; Н 5,27; N 6,39; О 5,62;

S 4,81.

R< 0,28 (силикагель, элюент, смесь сложного эфира уксусной кислоты. этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 28. 4 -((2-и-Бутил-6-(N-и-бутансульфонил-бензиламино)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота, Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(N-ибутансульфонил-бензиламино)-бензимидазол-1- ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 66,4% от теории.

Точка плавления: 193 †1 С.

40 Сз6Нз9йз045 (609,78).

Рассчитано: С 70,91; Н 6,45; N 6,89;

S 5,26. с

Найдено: С 70,76; Н 6,54; N 6,94: S 5,40.

Rr 0,25 (силикагель, элюент: смесь слож45 ного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 29. 4 -((2-п-Бутил-б-(N-6,7-диметоксинафталин-2-сульфонил-метиламино)- бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-п-бутил-6-(N6,7-диметоксинафталин-2-сул ьфонил-мети— ламино)- бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход 87,0% от теории.

Точка плавления. 261 — 262 С.

СзяНз;NqOgS (663,79), 1836357

Рассчитано: С 68.76; Н 5,62; N 6,33;

S 4,83.

Найдено: С 69,00; Н 6,00; N 6,15; $5,07.

R<0,23(силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и ам- 5 миака в соотношении 80:40:2).

Пример 30. 4 -((2-и-Бутил-6-(2-оксо3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)- бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота. 10

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(2оксо-3,4-тетраметилен-п ирролидин-1-ил)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты 15 в метиленхлориде.

Выход: 38,0% от теории. . Точка плавления. 146 — 148 С, Сзз НззйзОз (519,65), Rr 0,30 (силикагель, эл юент: смесь мети- 20 ленхлорида и этанола,в соотношении 9;1).

Пример 31. 4 -((2-и-бутил-5-(2-оксо3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота. . 25

Получают по примеру 1 из сложного трет" бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-5-(2оксо-3,4-тетраметилен-пирролидин+ил)бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты 30 в метил енхло риде.

Выход: 15,5% от теории.

Точка плавления; аморфный.

СззНззйзОз (519,65).

Вг 0,20(силикагель, элюент: смесь мети- 35 ленхлорида и этанола в соотношении 9 .1).

Пример 32. 4 -((2-п-Бутил-б-(3,3-диметил пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)» метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного 40 трет-бутилового эфира 4 -((2-п-бутил-6-(3,3диметилпиперидин-1-ил)-бензимидазол+ ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. 45

Выход: 86% от теории.

Точка плавления: начиная с 120 С (стеклование), Сз2НзФз02 (495,70).

Рассчитано: С 77,54; Н 7,52: N8,,48. 50

Найдено: С 77,54; Н 7,24; N 8,19, Rg 0,35 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 33. 4 -((2-и-Бутил-6-гептаме- 55 тиленамино-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((Z-n-бутил-6-гептаметиленамино-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 71% от теории, Точка плавлени: 195 — 198 С.

C32H37N302 (495,60).

Рассчитано: С 77,55; Н 7,52; N 8,48.

Найдено: С 77,40; Н 7,66; N 8,23.

Rr 0,40 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 34. 4 -((2-п-Бутил-6-(пиперидин-1-ил)бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил).бифенил-2-карбоновой кислоты и триф- руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 84% от теории.

Точка плавления: 199-200 С.

СзоНззИз02 (467,60).

Рассчитано: С 77,06; Н 7,11; N 8,99.

Найдено: С 76,85; Н 7,28; N 9,02.

Rg 0,40 {силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 35. 4 -((2-и-Бутил-6-(4-метилпиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(4метил и и пер иди н-1-ил)-бе н з имида зол-1-ил.1метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82% от теории.

Точка плавления: 162 — 165 С.

Сз1Нзь!Чз02 (481,60).

Рассчитано: С 77,31; Н 7,33; N 8,73.

Найдено: С 77,20; Н 7,19; N 8,63, R< 0,40 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), Пример 36. 4 -((2-и-Бутил-6-гексаметиленимино-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-гексаметиленимино-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 34%> от теории.

Точка плавления: 197-199 С.

Сз1Нз5йз02 (481,60).

Рассчитано: С 77,31; Н 7,33; N 8.73.

Найдено: С 76,99; Н 7,35; N 8,62.

Вг 0,40 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), П р и ме р 37. 4 -((2-и-Пропил-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-пропил-6-(2ЗЗ

1836357 оксо-и и пе риди и-1-ил)-бе на имидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 60% от теории. 5

Точка плавления: 208-210 С.

Сг9Нг9йзОз (467,60).

Рассчитано: С 74,49; Н 6,25; N 8,99, Найдено: С 74,00; Н 6,29; N 8,90.

Rt 0,50(силикагель, злюент: смесь мети- 10 ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 38. 4 -((2-и-Пропил-6-(пропансултам-1-ил)-бензимидаэол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного 15 трет-бутилового эфира 4 -((2-п-пропил-6(пропансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил))бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 49% от теории. 20

Точка плавления: аморфный.

C27H27N304S (489,58).

Рассчитано: С 66,23; Н 5,56; N. 8,56;

S 6,55.

Найдено: С 66,08; Н 5,50; N 8,37: S 6,51. 25

Rr 0,47 (силикагель. элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), Масс-спектр (М+Н) = 490, Пример 39. 4 -((2-и-Пропил-6-(бугансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил) би- 30 фенил-2-карбоновая кислота, Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-пропил-6-(6yта нсултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифто- 35 руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 57% от теории, .

Точка плавления: аморфный.

СгвНгэйэ04$ (503.63), Рассчитано: С 66,77: Н 5,80: N 8,34; 40

S 6,37, Найдено: С 66,59; Н 5,77; N 8,18; S 6,33.

R<0,51 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н) = 504.

Пример 40. 4 ((2-и-Бутил-6-(бутансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного 50

-трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(бутансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 51% от теории. 55

Точка плавления: 203 — 205 С.

Сг9Нз Л з043 (517,63).

Рассчитано: С 67.29; Н 6,04: N 8,12;

$ 6,19, Найдено: С 67,22; Н 5,97; N 7,97; S 6,10, Яг 0,52 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н)+ = 518.

Пример 41. 4 -((2-и-бутил-6-(бензоксазол-2-ил)бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1 Нтетразол-5-ил)-бифенил, а). 2-и-Бутил-5-(бензоксазол-2-ил)-бензимидазол.

К суспензии 2,52 г (10 ммоль) 2-и-бутилбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 15 мл

N-метилпирродидинона при размешивании и 10 С каплями добавляют 1,43 г (12 ммоль) тионилхлорида. Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 1,31 г (11 ммоль) 2аминофенола и нагревают при 140 С в течение 2 ч. Смесь выливают на примерно 50 r льда и при размешивании добавляют 5 мл

30%-ного натрового щелока. Осадившийся сырой продукт отсасывают и очищают путем хроматографии на колонне (300 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и 3% этанола).

Выход 1,2 r (41% от теории).

Точка плавления: 118 — 120 С, С1в Н17йзО (291,36), Рассчитано: С 74,20; Н 5,88; N 14,42.

Найдено: С 73,98; H 5,97; N 14,20. б). Смесь изомеров из нитрила 4 ((2-ибутил-6-(бензоксазол-2-ил)-бензимидазол1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и нитрила 4 -((2-и-бутил-5(бензоксазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 1 г (3,43 ммоль) 2-и-бутил-5(бензоксазол-2-ил)-бензимидазола и 0,98 г (3,60 ммоль) нитрила 4-бромметил-Ьифенил2-карбоновой кислоты в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 0,41 r (3,6 ммоль) трет-бутилата калия и размешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, Затем смесь выливают в 100 мл, насыщают хлоридом натрия и трижды экстрагируют 30 мл сложного эфира уксусной кислоты. В результате хроматографии на колонне (200 r силикагеля, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 1:1) получают 1,4 г (85% от теории) смеси изомеров в соотношении 1;1, которая начинает стекловать с 130 С.

Сзг Нг6М40 (482,59).

Рассчитано: С 79,64; Н 5.43; N 11,61, Найдено: С 79,64; Н 5,36; N 11,59. в). 4 -((2-и-Бутил-6-(бензоксазол-2-ил)бензимидазол-1-ил)метил)-2- (1 Н-тетразол5-ил)-б ифе нил.

К раствору смеси изомеров (1:1) нитрила

4 -((2-и-бутил-6-(бензоксазол-2-ил)-бензим— идазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и нитрила 4 -((2-п-бутил-5-(бензо1836357

36 ксазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты в 20 мл диметилформамида добавляют 2 г хлорида и 2 r аэида натрия и нагревают при 120-130 С в течение 4 ч. Еще раз добавляют 2 r хлорида аммония и 2 r азида натрия и нагревают при

120 — 130 С в течение еще 18 ч. Эатем смесь выливают в 100 мл воды. Осадившуюся смесь продуктов отсасывают и разделяют путем хроматографии на колонне (300 r силикагеля, элюент: метиленхлорид и 3% метанола}.

Выход: 100 мг(20% от теории) в аморфной форме, Сз2Н27МО (525.62).

Рассчитано: С 73,12; Н 5,18; N 18,66.

Найдено: С 73,10; Н 5,50; и 18,42.

В 0,75 (смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Аналогично примеру 41 получают следующие соединения;

4 -((2-п-бутил-6-(4,5-ди гидро-2Н-п ирида зин-3-он-6-ил)-бе нэ имидазол-1-ил)метил)2(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил, 4 -((2-и-пропил-б-(4,5-ди гидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)- бензимидаэол-1-ил)метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил, 4 -((2-этил-б-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил}-бензимидазол- 1-ил)метил)2-(1Н-тетраэол-5-ил)-бифенил, 4 -((2-и-бутил-6-(2Н-пиридаэин-3-он-6ил)-бензимидазол-1-ил)-2- (1Н-тетраэол-5ил)-бифенил, 4 -((2-и-и ропил-6-(2 Н-пи рида зи н-3-он-6 ил}-бензимидаэол-1-.ил)метил)- 2-(1Н-тетраэол-5-ил)-бифенил, 4 -((2-этил-6-(2 Н-и и ридази н-3-он-6-ил)бенэимидазол-1-ил)метил)-2- (1Н-тетразол5-ил)-бифенил, 4 -((2-п-пропил-6-(2-метил-4,5-дигидропиридазин-3-он-6-ил)- бензимидазол-1ил)метил)2-{1 Н-тетраэол-5-ил)-бифенил, 4 -((2-и-и роп ил-6- 2-бен зил-4,5-ди гИдро-пиридазин-3-он-6

4 -((2-и-пропил-6-(1-метил-имида зол-2ил)-бензимидазол-1-ил)-2-(1Н- тетразол-аил)-бифенил, 4 ((2-è-бутил-6-(1-метил-имидазол-2-ил)

5 бензимидазол-1-ил)метил)-2- (1Н-тетразол5-ил)-би фен ил, 4 -((2-и-пропил-6-(1-п-пропил-имидазол.. 2-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)-2-(1H-тетразол-5-ил)бифенил, 10 4 -((2-и-пропил-6-(1-и-гексил-имидазол-2ил)-бенэимидазол-1-ил) метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил, 4 -((2-и-бутил-6-(1-и-бутил-имидазол-2ил)-бенэимидазол-1-ил) метил)-2-(1 Н-тетра15 зол-5-ил)-бифенил, 4 ((2-и-пропил-6-(1-циклоп ропил-имидазол-.2-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)-2(1Н-тетразол-5-ил)бифенил, 4 -ff2-и-пропил-6-(1-циклогексил-имида20 эол-2-ил)-бенэимидазол-1-ил) метил)-2И Н-тетразол-5-ил)бифенил.

Пример 42. 4 -((2-и-Пропил-5-(1-метил бензимида зол-2-ил)-бе н зим идазол 1-ил)метил)-2-{1Н-тетразол-5-ил)-бифенил и 4 25 ((2-и-пропил-6-(1-метилбенэимидаэол-2-ил)- бензимидазол-1-ил) метил)-2-(1 Н-тетраэол. 5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 иэ смеси 4 -((2и-пропил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)30 бензимидаэол+ил) метил)бифенил-2-карФ боновой кислоты и нитрила 4-((2-и-пропил6-(1-метилбензимидаэол-2-ил)-бенэимида-эол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

35 5-изомер:

Выход: 29% от теории, Точка плавления: аморфный.

Сз2Нгвйв (524,61).

Рассчитано: С 73.26; Н 5,38; N 21,36.

40 Найдено: С 73,03; Н 5,22; N 21,26, Масс-спектр; (M+H) - 525.

6-изомер:

Выход: 34% от теории.

Точка плавления: 198-200 С.

45 СзгН2вйв (524,61).

Рассчитано: С 73,26; Н 5.38; N 21,36.

Найдено: С 73,11; Н 5,27; N 21,19.

Масс-спектр (М+Н)+ = 525.

Пример 43. 4 -((2-и-Бутил-6-(1-метил50 бензимидаэол-2-ил)-бензимидаэол- t-ил) метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-би фенил, Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-и-бутил-6-(1-метилбензимидаэол-2-ил)бенэимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-кар55 боновой кислоты и аэида натрия в диметилформамиде.

Выход: 28% от теории, Точка плавления; 224-226 С.

СззНзойв (538,63)..

Рассчитано: С 73,58; Н 5,61; N 20,81.

1836357

Найдено: С 73,31; Н 5,73; N 19,99, Вг 0,76 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1)

Масс-спектр (M+H) = 539.

Пример 44. 4 ((2-и-Бутил-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)2- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-п-бутил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 20 от теории, Точка плавления: аморфный.

СзоНз йтО (505,63).

Рассчитано: С 67,94; Н 6,23; N 17,33., Найдено: С 67,67; Н 6,13; N 17,52.

Rg 0,30 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9г1), Пример 45, Гидроокись 4 -((2-и-бутил6-(3;3-ди метил пип ериди н-1-ил)-бен зи м идазол-1-ил) метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 41 из нитрида 4 ((2-п-бутил-6-(3,3-диметил пиперидин-1-ил)— бензимидазол-1-ил) метил)-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 8 от теории.

Точка плавления: начиная с 148 С стеклование, Сз2Нзтйтх Н Cl (519,70).

Масс-спектр (М+Н) = 520.

Пример 46, 4 -((2-п-Бутил-6-(4,4-тетраметилен глугаримидо)-бензимидазол-1ил) метил)-4-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)-би- фенил, Получают по примеру 41 из нитрила 4 - ((2-п-бутил-б-(4,4-тетраметилен глугаримидо)-бензимидазол-1-ил) метил)-4-хлор-бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 40 от теории.

Точка плавления: начиная с 160 С стеклование.

СЗ4НЗ4МО2О (608,16).

Рассчитано: С 67,15; Н 5,64; N 16,12.

Найдено: С 66,90; Н 5,86; N 15,86.

Rt 0,50 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 47. 4 -((2-и-Бутил-6-(пропансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-и-бутил-6-(и ропансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)- бифенил-2-ка рбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 46 от теории.

Точка плавления: 203-205 С, СгвНжй702$ (527,70).

Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58;

$6,08, 5 Найдено: С 62,52: Н 5,56; N 18.40, $6,00.

Rt 0,35 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 48. 4 -((2-и-Бутил-6-(бута нсулта м-1-ил)-бен зи мида зол-1-ил)метил)-2- (1 Н10 тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-и-бутил-6-(бутамсултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформами15 де.

Выход: 30 от теории.

Точка плавления: 189-191 С, C29H31N7O2$ (541,70), Рассчитано: С 64,30; Н 5,95; N 18,10;

20 S5,92, Найдено: С 64.40; Н 5,75; N 17,90; S 5,85.

Rg 0,37 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 49. 4 -((2-п-Пропил-6-(бутан25 султам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)- 2(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-и-пропил-6-(бутамсултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил) — бифенил-2-карбоновой

30 кислоты и азида натрия в диметилформамиде, Выход: 37 от теории.

Точка плавления; 204-206 С.

С28Н2ОМ702$ (527,63).

35 Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58;

S 6,08.

Найдено: С 63,70; Н 5,49; N 18,37; $6,19, Rt 0.36 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9;1), 40 Масс-спектр м/е = 527.

Пример 50. Смесь 4 -((2-и-бутил-6-(2окси-циклогексиламинокарбонил)-бензимидазол-1-- ил)метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил-бифенила и 4 -((2-и-бутил-5-(2-окси-циклогек45 сила мин о кар бонил)-бе н зим идазол-1-ил) метил)-2-(1 Н-тетра зол-5-ил)-6 и фен ила.

Получают по примеру 41 из смеси нитрила 4 -((2-и-бутил-6-(2-окси-циклогексиламинокарбонил-1-ил)-бензимидазол50 1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и нитрила 4 -((2-и-бутил-5-(2-окси-циклогексиламинокарбонил-1-ил)-бензимидазол- 1ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

55 Выход: 8% от теории.

Точка плавления: 198 — 200 С, Сз2Нз йтО (549,70).

Rg 0.30 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н) = 550.

1836357

Пример 51, 4 -((2-и-Бутил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)-бензимидаэол-1-ил) метил}2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-и-бутил-6-(2-оксо-и и ррол иди н-1-ил)-бе нзимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметйлформамиде, Выход: 15;(от теории.

Точка плавления: 153 — 155 С.

С29Н29И70 (491,60).

Рассчитано: С 70,85; Н 5,95; N 19,95.

Найдено: С 70,79; Н 6,17; M 19,71.

Rr 0,45 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), Масс-спектр (М+Н)+ = 492, Пример 52. Смесь 4 -Д2-и-бутил-6(1,1-диметил-2-окси-этиламино-карбонил)бен зим идаз ол-1-ил)метил)-2-(1 Н-тетразол5-ил)-бифенила и 4 -Д2-п-бутил-5-(1,1-диметил-2-окси-этиламино-карбонил)- бензими„дазол-1-ил)метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-би фенила.

Получают по п римеру 41 из смеси нитрила

4 -Й 2-п-бутил-б-(1,1-диметил-2-окси-этиламино-карбонил}-бензимидазол-1-ил)-метил-бифенил-2-карбоновой кислоты и нитрила 4 .Я2-пбутил-5-(1,1-диметил-2-окси-этиламинокарбонил)-1-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде, Выход: 14% от теории.

Точка плавления; аморфный.

СзоНззМОг (523,60), Rr 0,30 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н) = 524.

Пример 53. 4 -Д2-и-бутил-6-(2-оксогексаметиленимино)-бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 Д2-п-бутил-6-(2-оксо-гексаметиленамино)бензимидазол-1-ил) метил)-бифенил-2-êàðбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 34% от теории.

Точка плавления: аморфный.

Сз1НззМО (519,70), Рассчитано: С 71,65; Н 6,40, N 18,87.

Найдено. С 70.99; Н 6,32; N 18,75, Rt 0,15 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 54, 4 -j(2-и-пропил-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4 ((2-и-пропил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил) метил)-бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде, 40 ляют 1,5 мл метанольной соляной кислоты.

Затем размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, сгущают, к остатку добавляют 15 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком. При этом целевой продукт переходит в раствор. Сырой продукт осаждают путем подкисления ледяной уксусной кислотой и затем его очищают путем хроматографии на колонне(150 г силикагеля, элюент: метиленхлорид и 5% метанола), Выход: 150 мг (55% от теории).

Точка плавления; 184-186 С.

СззНззМО2 (547,70).

Рассчитано: С 70,18; Н 6,07; N 17,90.

55

Найдено: С 69.98: Н 6,20; N 17,67.

Пример 56. 4 -Д2-и-Бутил-6-(N-метилам инокарбонил-и-пентиламино)-бенэимидазол- 1-ил)метил}-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Выход: 14,5% от теории, Точка плавления: начиная с 125 С стеклование.

С29НрдйтО (491,60), 5 Rr0,25 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н) - 492.

Пример,55. 4 -Я2-п-Бутил-6-(3,3-диметилглугаримидо)-бензимидазол-1-ил)метил)10 2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил, а). 4 -((2-п-Бутил-6-(3,3-диметилглугаримидо)-бензимидазол-1-ил) метил)-2-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)бифенил, К раствору 1,04 г (3,3 ммоль) 2-и-бутил15 5-(3.3-диметилглугаримидо)-бензимидазола и 425 мг (3,8 ммоль) трет-бутилата калил в

25 мл диметилсульфоксида добавляют 1,8 г (3,3 ммоль) 4-бромметил-2-(1-трифенилметил)-тетраз. Смесь размешивают при ком20 натной температуре в течение 3 ч, затем при размешивании добавляют к 150 мл воды.

Трижды экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты, органические экстракты сушат и сгущают, Получаемый остаток

25 очищают путем хроматографии на колонне (300 r силикагеля, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты и петролейного .эфира в соотношении 2:1).

Выход: 400 мг (15% от теории).

30 Rr 0.38 (смесь сложного эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 6:1). б). 4 -Ц2-п-Бутил-6-(3,3-диметилглугаримидо)-бензимидазол-1-ил)метил)- 2-(1H-тет35 разол-5-ил)-бифенил.

К раствору 400 мг (0,5 ммоль) 4 -((2-и-бутил-6-(3,3-диметилглугаримидо)-бензимидазол-1-ил)метил)- 2-(1-трифенил-метил-тетразол-5-ил)-бифенила в 10 мл метанола добав41

1836357

35

Получают по примеру 55 из 4 -((2-и-бутил-6-(й-метиламинокарбонил-и-пентиламино)-бензимидаэол- 1-ил-2-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 53,8% от теории.

Точка плавления: 124 — 126 С.

СззНзойаО (550,71), Rr 0,25 (силикагель, элюент; смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Рассчитано . С 69,79; Н 6,95; N 20,35.

Найдено: С 69,78; Н 7,05; N 20,31.

Масс-спектр (М+Н) - 492.

Пример 57. Дигидрат 4 -f(2-и-бутил5-(N-метиламинокарбонил-и-пентиламино)бенэимидазол- 1-ил)метил)-2-(1Н-тетразол5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 55 из 4 -((2-и-бутил-5-(метил-аминокарбонил-п-пентилами.но)-бензимидазол- 1-ил)метил}-2-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 76,2% от теории.

Точка плавления: 201-203 С.

Сзг НзайвОх2 Н20 (586,74).

Рассчитано: С 65,50; Н 7,21; N 19,09.

Найдено: С 65,43; Н 7,07; N 19,12.

Пример 58. Гидрат 4 -((2-и-бутил-6(N-циклогексиламинокарбонил-и-пентиламино)- бензимидаэол-1-ил)метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 55 из 4 -f(2-и-бутил-6-(N-циклогексиламинокарбонил-и-пентиламино)- бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и . соляной кислоты в этаноле.

Выход: 95.2% от теории.

Точка плавления: 218-132 С.

C37H46NSOx Н2О (636.84).

Рассчитано: С 69,78; Н 7,59; N 17,59, Найдено: С 69,61; Н 7,71; N 17,41. йг0,45 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 59, Гидрат 4 -((2-и-бутил-5(N-циклогексиламинокарбонил-и-пентиламино)- бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила.

° Получают по примеру 55 из 4 .Я2-и-бутил-5-(й-циклогексиламинокарбонил-и-пентиламино)- бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1трифенилметил-тетразол-5-ил)- бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 88,6% от теории, Точка плавления: 117 — 120 С.

Сз1Н4бйаОхН20 (636.84).

Рассчитано: С 69,78: Н 7,59: N 17.59.

Найдено: С 70,06; H 7,58; N 17,56.

Rf 0,45 (силикагель: элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 60. Гидрат 4 -((2-и-бутил-6-(5диметиламинонафталин)-1-сульфонамино)бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1Н-тетразол5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 55 из 4 -((2-и-бутил-6-(5-ди метил амин онафталин-1-сул ьф онамино)- бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1трифенилметил-тетразол-5-ил)- бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 44,7% от теории.

СзтНзейв02$хН20 (674,81).

Рассчитано: С 65,85; Н 5,67; N 16,60;

S 4,75.

Найдено: С 65,80: Н 5,46; N 16,42; $4,90.

Пример 61. 4 -((2-и-Бутил-6-(2-оксо3.4-тетраметилен-пир ролидин-1-ил)- бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

420 мг (0,81 ммоль) 4 -((2-и-Бутил-6-(2оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметилен-пиррол1-ил)- бензимидазол-1-ил)метил)-бифенил2-карбоновой кислоты растворяют в 60 мл метанола и 60 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и после добавления 200 мг палладия на угле (10%-ного) гидрируют при водородном давлении 5 бар и при 40 С. Катализатор отсасывают, растворитель упаривают и сырой. продукт очищают путем хроматографии на колонне (200 r силикагеля, элюент: метиленхлорид и 3% этанола).

Выход: 260% от теории, Точка плавления: аморфный.

СззНз5йзОз (521,67). . Рассчитано: С 75,98; Н 6,76; N 8,06.

Найдено: С 75,75; Н 6,62; N 8,24, fl р и м е р 62. Смесь 4 ((2-и-бутил-6(5,5-пентаметил-оксазолин-2-ил)-бензимидазол-1- ил)метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила и 4 - ((2-п-бутил-5-(5,5-пентаметилен-оксазолин-2-ил)-бензимидазол1-ил)метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифе нила.

Раствор 930 мг (2 ммоль) смеси изомеров

4 ((2-и-бутил-6-карбокси-бе нзимидазол-1-ил)метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил и 4 -((2и-бутил-5-ка рбокси-6 ензимидаэол-1-ил)метил)-2-(1Н-тетраэол-5-ил)-бифенил и 356 мг (2,2 ммоль) карбонилдиимидазола размешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Затем добавляют 322 мг (2 ммоль)

1-(аминометил)-циклогексанол-дигидрохлорид и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 15 мин.

Смесь упаривают, медленно каплями добавляют 2 мл тионилхлорида, размешивают в течение 1 ч, отгоняют тионилхлорид и к.остатку добавляют 5 мл смеси ледяной уксуснпй кислоты, Нерастворимый продукт

1836357

44 очищают путем хроматографии на колонне (150 r силикагеля, элюент: метиленхлорид и

3 этанола). Получают 25 r (2 от теории) смеси 4 -f(2-бутил-6-(5,5-пентаметилен-оксаэолин-2-ила)-бензимидазоли- 1-ил)метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила и

4 -((2-п-бутил-5-(5,5-пентаметилен-оксазолI ин-2.-ила)-бензимидазоли- 1-ил)метил)-2(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенила.

Точка плавления; с 215ОС разложение.

СззНзьй70 (545,67), Масс-спектр (М + Н) = 546.

Пример 63. 4 -j(2-и-Бутил-6-(N-метилфениламинокарбониламино)-бензимидазол1- ил)метил)-бифенил-2-карбоновая кислота.

Раствор 0.8 r (2,00 ммоль) 4 -((2-и-бутил6-а мино-бензимидазол-1-ил)метил)-бифенил-2-карбоновой кислоты и 0,9 r хлорангидрида N-метил-изатокислоты в 3 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в ечение 48 ч, затем упаривают досуха, остаок осаждают добавлением примерно 5 мл метиленхлорида, отсасывают, промывают еще раз 5 r метиленхлорида и сушат.

Выход: 0,66 r (62% от теории);.

Точка плавления: 274-276 С.

СззНз2И40з (532,60).

Рассчитано: С 74.41; Н 6,06: N 10,57.:

Найдено: С 74,23; Н 5,94; N 10,66.

Пример 64, 4 -((2-и-Бутил-5-(3-ка рбокси-про п ион ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-ка рбоновая кислота.

Раствор 200 мг (0,39 ммоль) сложного метилового эфира 4 -((2-и-бутил-5-(3-метоксикарбонил-пропионил)-бензимидазол-1ил) метил)-бифенил-2-карбоновой кислоты и

0,75 мл натрового щелока в 4 мл этанола нагревают при 75 С в,течение 2 ч, затем добавляют 40 мл воды и подкисляют добавлением ледяной уксусной кислоты.

Затем спирт отгоняют, полученную смесь размешивают при комнатной температу. ре в течение часа, осадившийся продукт отсасывают, промывают 10 мл воды и сушат.

Выход; 120 мг (64 от теории).

Точка плавления . 200-202 С.

С2вНгвМ204 (484,60).

Рассчитано; С 71,88; H 5,83; N 5,78, Найдено: С 71,66; Н 5,86; N 5,63., Пример 65. 4 -((2-и-Бутил-6-(3-карбокси-2-метил-пропионил)-бензимидазол-1ил1метил)-бифенил-2-карбоновая киаслота х х 0,25 Hg0.

Получают по примеру 64 из сложного метилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(3-метоксикарбонил-2-метил-пропионил)- бензимидазол-1-ил)метил)-бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в эталоне, 20

Выход: 18 от теории.

Точка плавления: 193-194 С.

СзоНзой20в х 1/4Н20 (498,60).

Рассчитано: С 71,62; Н 6,11; N 5,56.

5 Найдено: С 71,72; Н 6,09; N 5,68.

Значение Rr 0,37 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида, этанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 18:1;0,05).

Пример 66. 4 -Ц2-и-Бутил-6-(3-карбок10 си-пропионил)-бенэимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4 -j(2-и-бутил-6(3-метоксикарбонил-пропионил)-бензими15 дазол-1- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в этаноле.

Выход: 97 от теории;

Точка плавления; 240-242 С.

Сю Н2вйгОь (484,60), Рассчитано: С 71,88; Н 5,83; N 5,78.

Найдено: С 71,74; N 6,07; N 5,93.

Пример 67. 4 -((2-п-Бутил-6-(2,3-диметил-малеинимино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

25 52,5 г (0,1 ммоль) 4 -((2-Бутил-6-(2,3-диметил-малеинамино)-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновой кислоты в

2 мл простого бис-(2-метокси-этилового) эфира нагревают при температуре кипения

30 в течение 1 ч. Упаривают от растворителя, масляной остаток распреДеляют в смеси сложного эфира уксусной кислоты, Органическую фазу дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают на

35 ротационном испарителе. Остаток растирают в 1 мл ацетона, отсасывают, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 75 С, Выход: 29,0 мг (57,2% от теории), 40 Точка плавления: 289-291 С.

Сз1Н2я Из04 (507,59).

Рассчитано: С 73,35; Н 5,76; N 8,29.

Найдено: С 73,50; Н 5,64; N 8,10.

Пример 68. Гидрат 4 -((2-и-бутил-645 (3,4.5,6-тетрагидро-фталимино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

0,275 r (0,5 ммоль) 4 -((2-и-бутил-6-(2карбокси-3,.4,5,6-тетра гидробенэамино)50 бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты в 5 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В вакууме упаривают досуха и сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона. Отса55 сывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 70ОС.

Выход: 0,2 г (72.4% от теории);

Точка плавления: 226 — 228 С.

СзоНз1йз04 х Н20.(551,64).

Рассчитано: С 71,85; Н 6,03: N 7,62.

1836357

Найдено: С 71,83; Н 5.90; N 7,61.

Пример 69, Сложный трет-бутиловый эфир 3,4 -((2-и-бутил-6-(пи рролидино-карбониламино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

2,0 r (15 ммоль) хлорида пирролидинкарбонила добавляют к 50 мл сухого хлороформа и в течение 1 ч каплями добавляют

2,3 r (6 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(6-ами но-2-и-бутил-бензимидазол1-ил-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты, растворенной в 50 мл сухого пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение

-24 ч, затем упаривают на ротационном испарителе, Масляный остаток распределяют в сложном эфире уксусной кислоты и 10%ном растворе гидрогенкарбоната натрия, органическую фазу отделяют и после сушки над сульфатом магния упаривают на ротационном испарителе. Осуществляют хроматографию на наполненной силикагелем колонне(величина зерен 0,063-0,2 мм); причем в качестве элюента используют смесь петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 3:7. Полученные в результате хроматографии фракции унаривают на ротационном испарителе и сушат в вакууме при 50 С.

Выход: 1,7 г (61,8% от теории}.

Точка плавления: 68-70 С (аморфный).

Сз4Н40Й40з (552,72).

Значение Rt 0,35 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты и этанола 19:1).

Пример 70. Моногидрат трифторацетата 4 ((2-и-бутил-6-(пирролидонкарбониламино)-бензимидазол-1-ил) метил)бифенил2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(пирролидинокарбониламино)-бензимидаэол-1-ил) метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и смеси трифторуксусной кислоты и метиленхлорида.

Выход: 91,7% от теории.

Точка плавления: 233 — 234 С.

СзоНзгй Оз х СЕзСООН х Н20 (628,25).

Рассчитано: С 61,14; Н 6,61; N 8,9Т, Найдено: С 61,25; Н 5,62; N 9,09.

Значение Rr 0,48 (силикагель, элюент; .смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 71. 4 -((2-п-бутил-6-(2,3-диметилмалеинимино)-бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

314 мг(0,5 ммоль) трифторацетата 4 -((6амино-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2- карбоновой кислоты вместе с

76 мг (0,6 ммоль) ангидрида 2,3-диметилмалеиновой кислоты в 10 мл пирридина нагревают с обратным холодильником в течение

18 ч. Затем на ротационном испарителе упаривают от растворителя, масляный поодукт распределяют в сложном эфире уксусной

5 кислоты и 10%-ном растворе гидрогенкарбоната натрия, Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и после фильтрации упаривают на ротационном испарителе. В результате растирания с

10 ацетоном и эфиром получают белый кристаллический продукт, который после отсасывания сушат в вакууме при 50 С.

Выход: 165 мг (65,0% от теории).

Точка плавления: 288 — 290 С (аморфный).

Сз НжИз04 (507,59).

Рассчитано: С 73,35; Н 5,76, N 8,29.

Найдено: С 73,14; Н 5,94; N 8,32.

Пример 72, 4 -((2-и-бутил-6-гексагид20 рогомофталимино-бензимидазол-1-ил)метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 71 из 4 ((6-амина-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и ангид25 рида гексагидрогомофталевой кислоты в пиридине, Выход. 15,3% от теории.

Точка плавления: 183 — 185 С, Сз НзьйзОд (549,67).

Рассчитано: С 74,29; Н 6,49; N 7,64.

Найдено: С 74,09; Н 6,47; К 7,80.

Пример 73. 4 -((2-и-Бутил-6-(бензофуран-2-ка рбон илами но}-бен зимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

35 Получают аналогично примеру 71 из 4 ((6-амино-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и ангидрида бензофуран-2-карбоновой кислоты в пиридине.

40 Выход: 80,7% от теории.

Точка плавления: 321-323 С.

С34 H39N304 (543,62).

Рассчитано: С 75,12; Н 5,38; N 7,73.

Найдено: С 74,92; Н 5,45; N 7,87.

Пример 74.Гидрат 4 -((2-и-бутил-6-(3бензил-3.4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон- 1-ил)-бензимидазол-ил)-метил)бифенил2-кар- боновой кислоты.

50 Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(3бензил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)пиримидинон-1- ил}-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифто55 руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 42,2% от теории.

Точка плавления: 119 †1 С.

СзвНзвйаОз х Н О (590,72).

Рассчитано: С 73,20; Н 6,48; N 9,48.

Найдено: С 73,11; Н 6.50: N 9,67.

1836357

Пример 75. Гидрат 4 -((2-и-бутил-6-(2карбокси-циклогексилметилкарбониламино)- бенэимидазол-1-ил)метил)бифенил-2карбоновой кислоты. а). Сложный трет-бутиловый эфир 4 -((2- 5 п-бутил-6-(карбоксициклогексилметилкар.-,. бониламино)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты, 1,3 r (2,86 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4 -(б-амино-2.-п-бутил-бензими- 10 дазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты, 0,6 г (5,35 ммоль) ангидрида гексагидрогомофталевой кислоты и 5 мл пиридина при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. 3а- -15 тем пиридин упаривают в вакууме, остаток выкристаллизовывают из ацетона, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 70 С.

Выход: 0,67 r (37,6 g, от теории).

Точка плавления: 227-229 С. 20

СзвНа5йз05 (623,79); ф Рассчитано: С 73,17; H 7,27; N 6,74.

Найдено: С 72,93; Н 7,15; N 6,94., б). 4 -((2-и-Бутил-6-(2-карбокси-циклогексилметилкарбониламино)- бенэимида- 25 зол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

0,6.г(0,06 моль) сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(2-карбокси-циклогексилметилкарбониламино)-бензимидазол-1-ил) 30 метил)бифенил-2-карбоновой кислоты, 30 мл метиленхлорида и 10 мл торифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Разбавляют 20 мл метиленхлоридом, встряхивают водой, ор- 35 ганическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, Остаток растворяют в этаноле и подщелачивают добавлением аммиака, Растворитель упаривают в вакууме. Оставшийся водный раствор 40 подкисляют уксусной кислотой, выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 70 С.

Выход: 0,55 г (98,2 от теории).

Точка плавления: 160-162ОС, 45

СзаНзтйзОв x HzO (585,68), Рассчитано: С 69,72; Н 6,71; N 7,17.

Найдено: С 69,63; Н 6,64; N 7,33.

Il р и м е р 76, 4 -((2-и-Бутил-6-(2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидробензамино)-бензими- 50 да зол-1-ил)-метил)6 и фен ил-2-ка рбо нова я кислота.

К 0,4 г (1 ммоль) 4 -((6-амино-2-и-бутилбензимидаэол-1-ил)-метил)бифенил-2- карбоновой кислоты, растворенной в 7 мл 55 пиридина, при комнатной температуое до.бавляют 0,34 r (1,1 ммоль) ангидрида 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты и продолжают перемешивать в течение 2,5 ч.

Охлаждают льдом, выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают охлажденным ацетоном и сушат в вакууме при 70 С, Выход, 0,37 r (67,2 от теории), (очка плавления: 250-252 С.

СззНззйзОв (551,64).

Рассчитано; С 71,85; Н 6,03; N 7,62.

Найдено; С 71,70; Н 5,99; N 7,60.

Пример 77. 4 -((2-и-Пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидаэол-1ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота, 604 мг (1,0 ммоль) 4 -((2-нитро-5-(1-метил бензимидазол-2-ил)-N-и-бутирил-анилино)- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты в

50 мл метиленхлорида и с 10 мл трифторуксусной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 500 мг палладия на угле (10 -ного) и гидрируют при 80 С. С целью обработки растворитель отгоняют в вакууме; остаток растворяют в 30 мл 2 н. натрового щелока и раствор промывают 20 мл простым диэтиловым эфиром. Сырой продукт, который осаждается в результате подкисления водной фазы, очищают путем последующей хроматографии на колонне (80 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола

s соотношении 15:1), Выход 90 мг (18 от теории).

Точка плавления: 214-У1 6 .С, C32H28N402 (500,60), Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 19, Найдено: С 76,58; Н 5,49; Й 30.

Пример 78. 4 -((2-п-Пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Суспензию 940 мг (2,0 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-пропил-6карбокси-бенэимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2- карбоновой кислоты и 320 мг (2,0 ммоль) карбонилдиимидазола в растворе

1,0 мл триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют 250 мг (2,0 ммоль) 2-метиламино-анилина и продолжают перемешивать в течение 16 ч. Упаривают досуха, остаток добавляют к 20 мл хлорокиси фосфора и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, большую часть хлорокиси фосфора затем отгоняют, темный грязный остаток разлагают 30 мл водой, полученную таким образом сильнокислую суспензию нагревают с обратным холодильником примерно в течение 1 ч, после охлаждения доводят до значения рН

6 и упаривают. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне (120 r силикагеля, элюент: смесь ме иленхлорида и метанола в соотношении 15:1).

1836357

Выход: 73 мг (7,3 от теории).

Точка плавления 213-215 С.

СзгНгв 402 (500,60).

Рассчитано: С 76,78; Н 5.64; N 19.

Найдено: С 76,61; Н 5,64; N 10,94, Пример 79. 4 -((2-и-Пропил-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифен ил.

К раствору 650 мг(1,0 ммоль) 4-(2-и-пропилл-6-амино-бензимидазол-1-ил)-метил-2(1Н-трифенилметил- тетразол-5-ил)-бифенила в 30 мл тетрагидрофурана в течение 10 мин каплями добавляют 155 мг (1,0 ммоль) хлорангидрида 5-хлор.-валериановой кислоты, растворенной в 5 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч, затем упаривают досуха, Остаток перемешивают с 20 мл этанолом, затем добавляют раствор

2,0 ммоль этилата натрия в 20 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения каплями добавляют 10 мл метанольной соляной кислоты, продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч и сгущают. К остатку добавляют 10 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком, в результате чего продукт переходит в раствор. Путем подкисления ледяной уксусной кислотой осаждают сырой продукт; который затем очищают путем хроматографии на колонне (70 r силикагепя, эпюент: метиленхлорид и 5 этанола), Выход: 54 мг (11 от теории).

Точка плавления: начиная с 117 С стеклование.

C2g H2g N7Q (491,60):

Рассчитано: С 70,85; Н 5,95; N 19,95.

Найдено: С 70,69; Н 5,94; N 19,99, Аналогичным образом получают следующие соединения.

4 -((2-и-бутил-6-(2-оксо-пип е ридин-1ил)-бензимидазол-1-ил)-2-(1Н-тетразол-5ил)-бифенил;

Выход: 16 от теории, Точка плавления: аморфный, СзоНз1М70 (505,63).

Рассчитано: С 67.94; Н 6,23; N 17,33.

Найдено: С 67,81: Н 6,29; N 17,18.

4 -((2-и-бутил-6-(2-оксо-пир рол иди н-1-ил)-бензимидаэол-1-ил)- метил)-2-(1H-тетразол-5-ил)-бифе н ил, Выход: 9 от теории.

Точка плавления 150-151 С.

C2g Н29870 (491,60).

Рассчитано: С 70,85; Н 5,95: N 19,95.

Найдено: С 70,61; Н 6,08; N 19,80, П р и м е. р 80. 4 -((2-и-бутил-6-(пропансултам-1-ил)-бе нзи мида зол-1-ил)-метил)-2(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

К раствору 665 мг (1,0 ммол ь) 4 -((2-и-бутил-6-амина-бензимидазол-1-ил)-метил-2(1 Н- трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и 1 мл триэтиламина в 30 мл тетрагидро5 фурана в течение 10 мин каплями добавляют раствор 265 мг (1,5 ммоль) хлорангидрида

5-хлор-пропансульфоновой кислоты в 5 мл тетрагидрофурана и затем размешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

10 Смесь упаривают досуха, остаток поглощают в 20 мл этанола, добавляют раствор 3,0 ммоль этилата натрия в 20 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения каплями добав15 ляют 10 мл метанольной соляной кислоты, продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч и сгущают, К остатку добавляют 10 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком, в

20 результате чего продукт переходит в раствор, Путем подкисления ледяной уксусной кислотой осаждают сырой продукт, который затем очищают путем хроматографии на колонне (70 r силикагеля, элюент; метиленхло25 рид и 5 этанола).

Выход: 68,5 мг (13 от теории).

Точка плавления 202 — 205 С.

Сгв Н29МОг (527,70).

Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58, 30 Найдено: С 63,70; Н 5,61; N 18,35.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

4 -((2-и-бутил-6-(бутан султа м-1-ил)-бе нзимидазол-1-ил)-метил)-2- (1H-тетразол-535 ил)-бифенил.

Выход: 10 оттеории.

Точка плавления 185-187 С, C29H3)N7O2 (541,70).

Рассчитано: С 64,30; Н 5,95; N 18,10.

40 Найдено: С 64,19; Н 5,91; N 17,92.

4 -((2-и-пропил-6-(бутансултам-1-ил)бензимидазол-1-ил)-2-(1 Н- тетразол-5-ил)бифенил.

Выход: 17 от теории.

45 Точка плавления 203-205 С.

C2BH29N702 (527,63), Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58.

Найдено: С 63,63; Н 5,54; N 18,39.

Пример &1. Трифторацетат 4 -((2-и50 бутил-б-(1-бензил-имидазолидин-2,4-дион3-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бу55 тил-б-(1-бензил-имидазолидин-2,4-дион-3ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифен ил-2карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 58 от теории.

Точка плавления: аморфный.

1836357

Сз5Нз2М404 х СЕзСООН (686,71).

Рассчитано: С 64,72; Н 4,84; N 8,16.

Найдено: С 64,48; Н 4,68; N 8,09.

Пример 82. 4 -((2-п-Пропил-6-(5,5-пентаметилен-имидазолидин-2,4-дион-3-ил)бен зим идазол-1-ил)-метил)биф ен ил-2-карбо новаяя кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-пи ропил-6(5,5-пентаматилен-имидазолидин2,4-дион-3-ил)- бензимидаэол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 27 от теории.

Точка плавления: аморфный.

СззНз4М404 (550,63).

Рассчитано; С 71,98; Н 6,22; и 10,18.

Найдено: С 71,93; Н 6,16; N 10.09.

Значение Rt 0,60 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в cooTHO" шении 9:1).

Пример 83. 4 -((2-атил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)- 2(1 Н-тетра зол-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из нитрила 4 -((2-этил-6-(2-оксо-пиперидин-1ил)-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформ амиде..

Выход, 33 от теории.

Точка плавления: начиная с 150 С стеклование.

С2в Н27й 70 (477,58).

Рассчитано: С 70,42; Н 5,70; N 20,53.

Найдено: С 70,48; Н 5,72; N 19,88..

Пример 84, 4 -((2-этил-6-(бутансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)-2- (1Нтетразол-.5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из нитрила .4 -((2-атил-6-(бутансултам-1-ил)бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил- 2-кар. боновой кислоты и аэида натрия в диметилформа миде, Выход: 36 (, от теории.

Точка плавления: начиная с 240 С разложение.

C27H27N702 (513,64).

Рассчитано: С 63,14; Н 5,30; N 19,09.

Найдено: С 63,06; Н 5,19; М 19,08.

Пример 85. 4 -((2-и-Пропил-6-(3-и-гексил-имидазо(4,5-Ь)-пиридин-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 иэ сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-ипропил-6-(3-и-гексил-имидазо(4 5-Ь)-пиридин-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифеHwl-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 57 $ от теории.

Точка плавления: аморфный, СзвНз7N502 (571,74). .Рассчитано; С 75,63; Н 6.52; N 12,25.

Найдено: С 75,58; Н 6,48; N 12,08.

5 Пример 86. 4 -((2-п-пропил-6 {3-метил-имидазо(4,5-Ь)-пиридин-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 иэ

10 сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-п-. пропил-6-(3-метил-и мидазо(4,5-Ь)пиридин2-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

15 . Выход: 40 g> от теории.

Точка плавления 208 †2 С.

Сз1 l27N502 (501,60)

Рассчитано: С 74,23; Н 5,43; N 13,96.

Найдено: С 74,19; Н 5,32; N 13,94.

20 Пример 87. 4 -f(2-и-Пропил-6-(1-метил-имидаэол ин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2;ка рбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 иэ сложного трет-бутилового эфира 4 -({2-и25 и роп ил-6-(1 -метил-имидазол ин-2-ил)-бе нзимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 53 от теории, 30. Точка плавления: аморфный.

С2в Н2в И402 (452,57).

Рассчитано: С 74,31; Н 6,24; N 12,38.

Найдено: С 74,31: Н 6,11; и 12,27.

35 Аналогично примеру 87 получают следующие соединения:

4 -((2-и-бутил-6-(1-метил-имидазол и н-2ил-бенэимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2карбоновую кислоту;

40 4 -((2-и-пропил-6-(1-и-гексил-имидазолин-2-ил)-бенэимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 -((2-п-бутил-.6-(1-п-бутил-имидазолин2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил45 2-карбоновую кислоту;

4 -((2-и-пропил-6-(1-цикл опро пил-имидазолин-2-ил)-бенэимидазол-1- ил)-метил)бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 -((2-и-и роп ил-6-(1-ци кло гексил-имида50 золин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 -((2-и-и ро пил-6-{1-метил-имида зол-2ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2карбоновую кислоту;

55 4 -((2-и-бутил-6-(1-метил-имидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 -((2-и-пропил-6-(1-и-гексил-имидазол2-ил)-бензимидазол-1.;ил)- метил)бифенил2-карбоновую кислоту;

1836357

4 -((2-и-бутил-б-(1-и-бутил-имидазол-2ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2карбоновую кислоту;

4 -((2-и-пропил-6-(1-циклоп ропил-Имидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)би фенил-2-карбоновую кислоту и

4 -((2-и-пропил-6-(1-цикло гексил-им идазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновую кислоту.

Пример 88. 4 -((2-п-Пропил-б-(1,5-диметил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол1- ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-ипропил-б-(1,5-диметил-бензимидазол-2-ил) бензимидазол- 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 48 от теории.

Точка плавления 256-258 С, СззНзой40г (514,63).

Рассчитано: С 77,02; Н 5,88; N 10,89, Найдено: С 76,91; Н 5,83; N 10,72.

Пример 89. 4 -((2-и-Пропил-6-(1-метил-5-трифторметил-бензимидазол-2-ил)бен зим идазол-1-ил)-метил)бифенил-2-ка рбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-ипропил-6-(1-метил-5-трифторметил-бензи мидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты в метиленхлориде.

Выход: 56 от теории.

Точка плавления 183-186 С.

СззНг7Рзй40г (568,61).

Рассчитано: С 69,71; Н 4,79; N 9,&5.

Найдено: С 69,58; Н 4,72; N 9,80.

Пример 90. 4 -((2-и-пропил-6-(5-метил-имидазоли н-2,4-дион-З-ил)-бен зимидазол- 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-пи ропил-6-(5-метил-имидазол иди н-,2,4-дион3-ил)-бенэимидазол- 1-ил)-метил)бифенил2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 29 от теории

Точка плавления: аморфный.

СгвНгФ404 (482,55)

Рассчитано: С 69,69; Н 5,43; N 11,61.

Найдено: С 69,67; Н 5,40; N 11,55.

Пример 91, 4 -((2-и-пропил-б-(1-метил-имидазолидин-2,4-дион-З-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 иэ сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-ипропил-б-(1-метил-имидаэолидин-2,4-дион3-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2

-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

5 Выход: 32% от теории.

Точка плавления; аморфный.

СгвНгбй40г (482,55).

Рассчитано; С 69,69; Н 5,43; и 11,61, Найдено: С 69,61; Н 5,38; N 11,49.

10 Пример 92. 4 -((2-и-пропил-6-(1-бутилбензимидаэол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и15 пропил-б-(1-бутил-бензимидазол-2-ил)-бензимидаэол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход; 59 от теории.

20 Точка плавления: начиная с 149 С стеклование, Сз5Нз4И40г (542,69).

Рассчитано: С 77,46; Н 6,32; N 10,32.

Найдено: С 77,37; Н 6,31; N 10,35.

25 Пример 93. 4 -((2-и-Бутил-6-(1H-бензимидаэол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)— бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бу30 тил-6-(1Н-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход; 62 от теории, 35 Точка плавления 200 — 202 С.

Сзгнгвй40г (500,61).

Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19.

Найдено: С 76,54; Н 5,60; N 11,16.

Пример 94. 4 -((2-и-Бутил-6-гексагид40 рогомофталимино-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

0,4 г (0,64 ммоль) Сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-б-(2-карбокси-циклогексилметилкарбониламино)45 бензимидазол 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты в 5 мл хлорокиси фосфора при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, После охлаждения выливают в ледяную воду и осадив50 шийся продукт отсасывают. Продукт растворяют в смеси этанола и воды, подщелачивают аммиаком и в вакууме сгущают до того, пока продукт не выкристаллизуется, Затем отсасывают, промывают водой и су55 шат в вакууме при 120 С.

Выход: 0,15 r (42,8% от теории), Точка плавления 241-243 С.

Сз4Нз5Мз04 (549,66).

Рассчитано: С 74,29; Н 6,49; N 7,64, Найдено: С 74,14; Н 6 64; N 7 81, 55

1836357

Пример 95. 4 -((2-и-бутил-6-(7-нитробензофураза н-4-ил-амина)-бензимидазол1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота, Получают из 4 -f(6-амино-2-и-бутил-бензимидазол-1-ил}-метил)бифенил-2- карбоно- 5 вой кислоты и 4-хлор-7-нитро-бензофуразана при комнатной температуре.

Выход: 13,1% от теории.

Значение Rr 0,75 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотно- 10 шении 9;1).

Сз1Н26й806 (562,58)

Рассчитано: С 66,18; Н 4,66; N 14,93.

Найдено: С 66,35; Н 4.76; N 15,13.

Пример 96. Семигидрат трифтораце- 15 тата 4-(2-этил-6-(пирролидино-карбонилам и н о)-бе н з и м ида зол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-этил- 20

6-(пирролидинокарбонилэмино)-бензимиуазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 80,9% от теории. 25

Точка плавления 178 †1 С.

C28H28N403xCF3C00Hx0,5H20 (591,59), Рассчитано. С 60,90; Н 5,11, и 9,47, Найдено: С 61,10; Н 5,22; N 9,26.

Значение йг 0,48 (силикагель, элюент: 30 смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 97. Трифторацетат 4 -f(2-метил-6-) пирролидинокарбониламино)-бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоно- 35 вой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -f(2-метил-6-(пирролидинокарбониламино)-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоно- 40 вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,1% от теории.

Точка плавления 181-182 С, С27Н28Й40зх CFa СОО Н (568,55), Рассчитано: С 61,26; Н 4,79; N 9,85.

I-(айдено: С 60,99; Н 5.09; N 9,89.

Значение Rt 0,38 (силикагель, элюент; смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5) 50

Пример 98, Трифторацетат 4 -((2-ипропил-6-(пирролидинокарбониламино)бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-кэрбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из 55 сложного трет-бутилового эфира 4-((2-ипропил-6-{пирролидинокарбониламино)бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-кэрбоновой кислоты и трифторуксусной кисло в метиленхлориде.

Выход: 79,7% от теории.

Точка плавления 207-208 С.

С29Нзой40зхСРзСООН (596,61). .Рассчитано: С 62,41; Н 5,24; N 9,39.

Найдено: С 62,38: Н 5,36; N 9,42.

Значение Rr 0,55 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5), Пример 99. Трифторацетат 4 -f(2-Метилмеркапто-6-(пирролидинкарбониламино)-бензимидазол-1-. ил)-метил)бифенил-2карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метилмеркапто-6-(пирролидинокарбониламино)бензимидазол-1- ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 96,1% от теории.

Точка плавления 177-178 С.

С27Н28И40зх С Рз СООН (600,61), Рассчитано! С 57,99; Н 4,53; N 9,33.

Найдено: С 57,68; Н 4,75; N 9,30.

Значение йг 0,52 (силикагель; элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 100. 4 f(6-(2,3-Диметилмалеинймидо)-2-метилмеркапто-бензимидазол1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового 3фира 4 -f(6 (2,3диметилмалеинимидо)-2-метилмеркаптобензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход; 91,7% от теории.

Точка плавления 276-277 С.

Cz8HzaN804S (497,57), Рассчитано: С 67,59; Н 4,66; N 8,45;

$6,44.

Найдено, С 67,57; Н 4,94; N 8,40; S 6,37.

Значение Вг 0,47 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50;45:5).

Пример 101. Гидрат 4 -((2-и-бутил-6(3-(7-читробензофуразан-4-ил-амина)-пропиониламино)бензимидазол-1-ил)метил)-2(1Н-тетразол-5-ил)- бифенила.

Получают аналогично примеру 55 из 4 ((2-и-бутил-6-{3-(7-нитробен зофуразан-4-иламино)-пропионилэмино) бензимидазол-1ил)-метил)-2-(1-трифенилметил-тетразол-5ил)-бифенила и 2 н, соляной кислоты в этаноле.

Выход: 33.3% от теории.

Точка плавления 179-181 С.

СздНз й1)0}хН20 (675,70)

Рассчитано: С 60,43; Н 4,92; N 22,80.

Найдено: С 66,24; Н 5.09; N 22.69.

1836357

Пример 102. Гидрат трифторацетата

4 -((2-и-бутил-6-(3-(7-нитробензофуразан-4ил-амино)- пропианиламино)бензимидазол-1-ил)-метил)-бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{(2-и-бутил-6-(3-(7-нитробензофуразан-4-ил-амина)пропиниламино)бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 87,5 от теории.

Точка плавления: 127 С (разложение).

Ca4Ha>NvOaxCFzC00HxH20 (765,69).

Рассчитано: С 56,47; Н 4,47; N 12,80.

Найдено: С 56,68; Н 4,27; N 12,67.

Пример 103. 4 -(6-(2,3-Диметилмалеинимидо)-2-метил-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -(6-(2,3диметилмалеинимидо)-2-метил-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 94,4 от теории.

Точка плавления 327 — 328 С.

С вНззйз04 (465,51), Рассчитано: С 72,25; Н 4,98; N 9,03.

Найдено: С 72,00; Н 5;08; N 9,06.

Значение Ят 0,33 {силикагель. элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5), Il р и м е р 104, Семи гидрат 4 -{6-(2,3-диметилмалеинимидо)-бензимидазол-1-ил}метил) бифенил-2-карбоновой кислоты, Получают аналогично .примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{6-(2,3диметилмалеинимидо)-бензимидазол-1-ил)метил)бифенил- 2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 95,5 от теории.

Точка плавления 223 — 224 С, СпНг1йз04х5Н О (460,49).

Рассчитано: С 70,42; Н 4,82: N 9.13.

Найдено: С 70,30; Н 4,88; N 8,81.

Значение Rg (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, зтанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 105. Моногидрат 4-(6-(2,3-диметилмалеинимидо)-2-и-пропил-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4((6-(2,3диметилмалеинимидо)-2-п-пропил-бензимидаэол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 92,5 от теории.

Точка плавления 309 — 310 С.

СзоНпйз04хН20 (511.58), Рассчитано: С 70,44; Н 5,71; N 8,21, 5 Найдено: С 70,44; Н 5,64; и 8,19.

Значение Rg 0,47 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты,зтанола и аммиака в соотношении

50:45:5).

10 Пример 106. 4-(6-(2,3-Диметилмалеинимидо)-2-атил-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(6-(2,315 диметилмалеинимидо)-2-атил-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 87,5 от теории.

20 Точка плавления 307-308 С.

Czg Нгьйз04 (479,53), Рассчитано: С 72,64; H 5,25; N 8,76.

Найдено: С 72,41; Н 5,37; N 8,94.

Значение Rt 0,40 (силикагель, элюент:

25 смесь сло)кного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50;45:5).

Пример 107, 4 -(2-атил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бенэимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

30 Получают аналогично примеру 1 иэ сложного трет-бутилового эфира 4 -(2-этил6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метилен35 хлориде.

Выход: 31% от теории.

Точка плавления 183 — 185 .С.

Сз> Нюйд02 (486,60), Рассчитано: С 76,52; Н 5,39; N 11,52.

40 Найдено; С 76,73; Н 5,49; N 11,70.

Пример 108.

4 -(2-метил-6-(бутан султам-1-ил)-бенэимидазол-1-ил)-метил)-2 {1Н-тетразол-5-ил)бифенил.

45 Получают аналогично примеру 41 из 4(2-метил-6-(бута нсултам-1-ил)-бензимидаэол-1-ил)-метил)-2- циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде, Выход: 27 от теории.

50 Точка плавления 173-175ОС, СмНжМ02$ {499,60).

Рассчитано: С 62,51; Н 5,04; N 19,63;

S 6,42.

Найдено: С 62,39: Н 5,05: N 19,44: S 6,33.

55 Масс-спектр м/с = 499.

Пример 109. 4 -((2-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)метил)-2-(1H-тетра зол-5-ил)-би фен ил.

Получают аналогично примеру 41 из 4 ((2-метил-6-(1-метилбен зим ида зол-2-ил)-бе н59

1836357

60 эимидазол-1-ил)- метил)-2-цианобифенила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 26.5 от теории.

Точка плавления 214-217 С.

СэоН 4йв (496.80).

Рассчитано: С 72,56; Н 4,87; N 22,56, Найдено: С 72,32; H 5,01; N--22;23:---Пример 110. 4 -(6-(Бутансултам-1-ил)бензимидазол-1-ил)-метил)-2-(1H- тетразол5-ил)-6 и фен ил.

Получают аналогично примеру 41 из 4(6-(бутан султам-1-ил)-бе нзимидаэол-1-ил}метил-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 60,0 от теории, Точка плавления 246-249 С.

CzsHnNvOzS {485,60), Рассчитано. С 61,84; Н 4,77; N 20,19.

Найдено: С 61,75, Н 4,92; N 20,28, Пример 111. 4 -(2-Этил-6-(Рметилбензимидазол-2.-ил)-бензимидаэол-1-ил)метил)-2-{1 Н-тетра зал-5-ил)-бифенил., Получают аналогично примеру 41 из 4(2-атил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазоп-1-sin)- метил)-2-циано-бифенилаи азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 4.1,0о от теории.

Точка плавления: начиная с 178 (стекло ван ие).

Сэ1Н26йв (510,60).

Рассчитано: С 72,92; Н 5,13; N 21,95.

Найдено: С 72,94; Н 5,25: N 21,71.

Масс-спектр:.м/с = 510

Пример 1.12. 4-(2-Этил-6-(N-бензолсульфонил-метиламино)-бензимидазол-1 ил)-. метил)-2-(1H-.òåòðàçîë-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из 4(2-этил-6-(N-бензолсул ьфонил-метилами но)- бензимидазол-4-ил)- метил)-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде, Выход: 66,0$ от теории.

Точка плавления 226-228 С

CxHnNy0zS (549,70).

Рассчитано: С 65,55; Н 4,95; N 17,84;

S 5,83.

Найдено: С65,38; Н4;95;N17,59;S5,79.

Пример 113. 4-(2-и-Пропил-6-(N-бензолсульфонил-метиламино)-бензимидазол1-ил)- метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из 4(2-и-пропил-6-(N-бензол суп ьфьнил-метиламина)-бензимидазол-1-ил)-метил)-2-цианобифенила и азида натрия в диметипформамиде, В ыход: 83,4 о от тео ри и, Точка плавления 177-179 С.

Сз1 Н29М70гЯ (563,70).

Рассчитано: С 66,05; Н 5,18; N 17,40;

S 5,69.

Найдено: С 65,89; Н 5,14; N 17,21; S 5,73, 30

Пример 114. 4-((2-и-Бутил-6-бензолсул ьфон илокси-бензимидаэол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из

5 сложного трет-бутилового эфира 4-(2-и-бутил-6-бензолсульфонилокси-бензимидазол1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в.метиленхлориде.

10 Выход: 8,2% от теории.

Точка плавления 193-195 С.

Ca>HzaNzOsS (540,60), Рассчитано: С 68,92; Н 5,22; N 5,18.

Найдено: С 68,94; Н 5,08; N 5,08.

15, Пример 115. 4((2-и-Бутил-6-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон1- ил)-бензимидазол-1-ил-2-(1 Н-тетразол-5ил)-бйфен ил.

Получают аналогично примеру 55 из 420 (2-п-бутил-6-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон-1-ил)- бензимидаэол-1ил)-метил)-2-(1-трифенилметил-тетразол-5ил)-бифенила и метанола в метанольной соляной кислоте.

25 Выход: 28,0 от теории.

Точка плавления; начиная с 125 С (разложение), СзюНзойвО (596,80), Рассчитано: С 72,46; Н 6,08; N 18,78.

Найдено: С 72,26; Н 5,94; N 18,85, Пример 116. 4 -((2-фБутил-5-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон1-ил)-бенэимида зол-1-ил)-метил)-2-(1 Н-тетраэол-5-ил)-бифенил.

35 Получают аналогично примеру 55 из 4((2-п-бутил-5-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагидро3- (1Н)-пиримидинон- 1-ил)бенэимидаэол1-ил)-метил)-2-(1-три фен илметил-тетра зол5-ил)- бифенила и метанола в метанольной

40 соляной кислоте.

Выход: 3 f,0 от теории. . Точка плавления: начиная с 125 С (разложение).

Сэ6Нз6йеО (596,80)

45 Рассчитано: С 72,46; Н 6,08; N 18,78.

Найдено: С 72,27; Н 6,03; N 18,61.

Пример 117. 4 -((2-и-Пропил-6-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон1- ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)-2-(1Н-тет50 разол-5-ил)бифенил

Получают аналогично примеру 55 из 4 ((2-и-пропил-6-(3-бенэил-3,4,5,6-тетрагидро-.2(1Н)-пиримидинон-1- ил)-бензимидазол-1-ил)-метил)-2-(1-трифенилметип-тетра55 зол-5-ил) бифенипа B метанольной соляной кислоте.

Выход: 35 от теории.

Точка плавления: начиная с 132 С (разложение).

Сэ5Нз4йвО (582,71) .

1836357

Рассчитано: С 72,14; Н 5,88; N 19,23.

Найдено: С 72,98; Н 6,02; N 19,11, Пример 118. 4 -((2-Этил-6-(3-бензил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон-1-ип)бе н з и м идазол-1-ил)-метил)-2-(1 Н-тетра зол5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 55 из 4 ((2-этил-6-(3-бе нзил-3,4,5.6-тетра гидро-2(1 Н)-пиримидинон-1-ил)-. бенэимидазол-1ил)-метил}-2-(1-трифенилметил-тетразол-5ил)бифенила и метанола в метанольной соляной кислоте, Выход: 22,0% от теории.

Точка плавления: начиная с 106 С (разложение).

Сэ Нэ2йвО (568,68) .

Рассчитано: С 71,81; Н 5,67; N 19,70.

Найдено: С 71,73; Н 5,54; N 19,92.

Пример 119. 4 -((2-п-Бутил-б-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4 -((2-и-бутил-6(4,5-ди гидро-2 H-пирида зи н-3-он-6-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в этаноле.

Выход: 80,0% от теории.

Точка плавления 276 — 283 С, C2g HgaN403 (480,60) .

Рассчитано; С 72,48; Н 5.87; N 11,66, Найдено: С 72,20; Н 6,13; N 11,53.

Масс-спектр: м/с = 480, Аналогично примеру 119 получают следующие соединения:

4 -((2-атил-6-(2 Н-и и рида эи н-3-он-6-ип)бензимидазол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 -I(2-п-пропил-6-(2 Н-пиридазин-3-он-6ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2карбоновую кислоту;

4 -((2-и-бутил-6-(2 Н-пиридазин-3-он-6ил)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2карбоновую кислоту;

4 -((2-п-пропил-б-(2-метил-4,5-дигидро« пиридаэин-3-он-6-ил)- бензимидазол-1-ил)метил)бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 -((2-п-и ропил-6-(2-бензил-4,5-дигидро-пиридазин-3-он-6-ил)-- бензимидазол-1. ил)-метил)бифенил-2-карбоновую кислоту, Пример 120. 4 -((2-п-Пропил-6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 иэ сложного метипового эфира 4-f(2-и-пропил6-(4,5-дигидро-2 Н-пиридаэин-3-он-6-ил)бензимидазоп-1-ип)-метил)бифенип-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в этаноле.

Выход: 66,0% от теории.

Точка плавления 236 — 241 С.

С2вНий40э (466,54) .

Рассчитано: С 72,09; Н 5,62; N 12,01.

Найдено: С 71,88; Н 5,61; N 11,95, Пример 121. 4 -((2-Этил-6-(4,5-дигидро-2 Н-пиридазин-3-он-6-ил)-бенэимидазол1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4 -((2-этил-6(4,5-ди гидро-2 Н-пир идази н-3-он-6-ил)-бе нзимидазол- 1-ил)-метил)бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в этаноле, Выход: 71,0% от теории.

Точка плавления 255 — 257 С.

CQ7H24N403 (452,51).

Рассчитано: С 71,67; Н 5,35; N 12,38.

Найдено; С 71,41; Н 5,51; N 12,12.

Пример 122. 4 -((2-и-Бутил-6-(3-циклогексил-про пилами но)-бензимидазол-1ил)- метил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -((2-и-бутил-6-(3-циклогексип-пропиламино)-бензимидазол-1-ил)- метил)бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. . Выход: 85,7% от теории.

Точка плавления 152-153 С.

Сэ Н11йэ02 х 0,75СРэСООН (609,24).

Рассчитано: С 69,99; Н 6,91; N 6,90.

Найдено: С 70,02; Н 6,93; N 6,84.

Значение Яг 0,24 (силикагепь: элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Формула изобретения

Производные бензимидаэола общей формулы где R> — неразветвленный C> — С5-алкип;

Rg — карбоксип или 1 Н-тетразолил;

Вэ — имидаэопиридин или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома, С1 — Сэ-алкипом. С 1 — Сэ-алкоксигруп пой или трифторметипом бензимидазопил ипи бензоксазопил, причем группа NH указанных имидазопьных колец может быть дополнительно замещена Ci-Cå-алкипом ипи Сэ — С7-циклоалкилом, замещенная бициклогексилкарбонипом или бифенипкарбонипом

1836357

64 аминогруппа или С5-Ст-оксициклоалкиламинокарбонил с 5 — 7 атомами углерода в циклоалкильной части, которые у атома азота могут быть дополнительно замещены С1Сз-алкилом, замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруп » па, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя

С1-С3 àëêèëüíûìè группами, с исключением 2-оксо-3,4-тетрацетилен-пирролидин-1ила, незамещенная или замещенная одной или двумя С1-Сз-алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом пяти-, шести- или семичленная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа замещена карбонилом или сульфонилом 3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)- . пиримидинон, незамещенный или замещенный алкилом или фенилалкилом с 1-3 атомами углерода в алкильной части, неразветвленный или разветвленный оксиалкилаинокарбонил с 4-6 атомами углерода в лкильной части, малеинамидогруппа или малеинимидогруппа, незамещенные или моно- или дизамещенные С1-Сз-алкилом . или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, имидазолин или имидазол, незамещенные или замещенные

С>-Св-алкилом или Сз-Ст-циклоалкилом, имидазолидиндион, незамещенный или замещенный C) — Сз-алкилом, фенилалкилом с

1-3 атомами углерода в алкильной части, тетраметиленом, пентаметиленом или.гексаметиленом, С>-Св-алкилсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа, незамещенная или замещенная С -Cз-алкилом, замещенная С4-Св-алкилсульфонилом или фенилалкилсульфонилом алкиламиноили фенилалкиламиногруппа, в которых апкильная часть может содержать 1-3 атомов углерода, замещенная нафталинсульфонилом амино- или алкиламиногруппа, неэаме- щенные или замещенные в нафталиновом кольце диалкиламиногруппой или одной или двумя алкоксигруппами, причем алкильная часть может содержать 1-3 атомов углерода, Сз-Cs-алкоксигруппа, в положении 3,4 или 5 эамещенная имидазолилом, С2-С5-алкоксигруппа, - в положении 2,3,4 или 5 замещенная бенэимидаэолилом или тетрагидробенэимидазолилом, пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3-он, незамещенная. или в положении 2 эамещенная С1- Ñ3-алкилом, незамещенным или замещенным фенилом и незамещенная или дополнительно замещенная в углеводородном скелете одной или двумя С>-Сз-алкилами, пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа, замещенные двумя С1-Сз-алкилами, 7-нитро-бенэофураэан-4-ил-аминоалканоиламиногруппа, в которой алканоильная часть может содержать

2 или 3 атома углерода, гептаметилен-имино-, 1Н, ЗН-хинаэолин-2,4-дион-3-ил,, лентаиетиленоксазолин-2-ил, бензоф — уранкарбониламиногруппа или 7-нит-, ро-бензофуразан-4-ил-аминогруппа, или в положении 6 — аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2-карбоксициклогексилметилкарбонилом, 2трет-бутоксика рбонилциклогексилметил« карбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидробензоилом, N-метилфениламинокарбонилом или З-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, замещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенилсул ьфонилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метилфенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изоп ропиламиногруппа, замещенная бензоил- или хлорфенилсульфонилгруппой, N-ацетилциклогексилметиламиногруп па, 3,4;5,6-тетрагидрофталимидогруппа, гексагидрогомофталимидогруппа, N-метансульфонил-2-фенилэтиламиногруппа, N-хлорфенилсульфонилбенэилэминогруппа, пиперидиногруппа, 4-метил пиперидиногруппа или гексаметилениминогруппв, в положении 5 или 6 — 2-оксо-1,2-ди гидро-3,4-тетраметилен пи ррол идин-1-ил, 3-ка рбоксип ропионил или З-карбокси-2-метилпропионил, если R>— п-бутил, à Rg — карбоксильная группа, или в .положении 6 — пи р рол иди нока рбониламиногруппа, если Rt — метил, этил, п-пропил, и-бутил или метилмеркаптогруппа, à Rz— карбоксильная группа, или в положении 5 или 6 - п-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, или в положении 6—

3,3-диметилглутаримидогруппа или 4,4-тетраметиленглутаримидогруппа, если Rt — ибутил, a Rz — тетразолил, или в положении

6 — N-бензолсульфонилметиламиногруппа, если R1- этил или п-пропил, à R2 — тетразолил, или в положении 6 — 2-карбоксициклогексилметилкарбониламиногруппа или пирролидинкарбониламиногруппа, если R1

N-бутил, а Rz — трет-бутоксикарбонил, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотенэина свойствами.

Приоритет по признакам:

23.07.90 при R< — неразветвленный CzСь-алкил, Яг — карбоксил, или 1 Н-тетразолил, Вз- не замещенный или замещеиный в фенильном ядре С вЂ” C3-алкилом бензимида65

1836357 залил или бензоксаэолил, замещенная бициклогексилкарбонилом или бифенилкарбонилом аминогруппа или оксициклоалкиламинокарбонил с 5.-7 атомами углерода в циклоалкильной части, которые у атома азота могут быть дополнительно замещены Ci-Сз-алкилом, эамещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя С1-Сз-алкильными группами, за исключением 2-оксо-3,4-тетраметиленпирролидин-1-ила, незамещенная или замещенная одной или двумя C> — Сз-алкильными группами, или тетраметиленом, или пентаметиленом пяти-. шести- или семичленная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа замещена карбонилом или сульфонилом, неразветвленный или разветвленный оксиалкиламинокарбонил с 4 — 6 атомами углерода в алкильной части, малеинимидогруппа, неэамещенная или моно-, или дизамещенная С>-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, замещенная С4-Св-алкилсул ьфонилом или фенилалкилсульфонилом алкиламино- или фенилалкиламиногруппа, в которых алкильная часть может содержать

1 — 3 атома углерода, замещенная нафталинсульфонилом амино- или алкиламиногруппа, незамещенные или замещенные в нафталиновом кольце диалкиламиногруппой или одной или двумя алкоксигруппами, причем алкильная часть- может содержать .

1 — 3 атома углерода, гептаметилен-имино, 1Н,ÇH-хиназолин-2,4-дион-З-ил, пентаметиленоксазолин-2-ил, или в положении 6— аминогруппа, замещенная фенилсульфони-. лом, циклогексилметиламинокарбонилом или

N-метилфениламинокарбонилом, метиламиногруппа, эамещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенилсульфонилом, н-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, н-пропиламиногруппа, замещенная метилфенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа, замещенная бензоилом, Й-ацетилциклогексилметиламиногруппа, 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа, .N-метансульфонил-2-фенилзтиламиногруппа, N-хлорфенилсульфонилбенэиламиногруппа, пипвридиногруппа, 4-метилпиперидиногруппа или гексаметилениминогруппа, если R> — н-бутил, à R2 — карбоксильная группа, или в положении 6 — н-пентиламиногруппа, эамещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, или 3,3диметилглутаримидогруппа или 4.4-тетраметиленглутаримидогруппа, если R> — н-бутил, а В2 — тетраэолил, 04.10.90 и ри R> — метил, Вэ — незамещенные или эамещенные в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома, С вЂ” Сз-алкоксигруппой или трифторметилом бензимидазолил и бензоксаэолил, причем группа NH имидазольного кольца может быть дополнительно замещена С1 — Св-алкилом, 3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидином, незамещенный или замещенный алкилом или фенилалкилом с 1 — 3 атомами углерода в алкильной части, малеинаминогруппа, незамещенная, или мано-, или дизамещенная С1 — Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, имидазолин; незамещенный или замещенный С вЂ” C>алкилом, имидазолидиндион, незамещенный или замещенный С> C>алкилом, фенилалкилом с 1-3 атомами углерода в алкильной части, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитро-бензофураэан-4-ил-аминогруппа, или в положении 6 — аминогруппа, замещенная

2-карбоксициклогексилметилкарбонилом, 2трет-бутоксикарбонилциклогексилметилкарбонилом или 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидробенэоилом, гексагидрогомофталимидогруп па. если R< — п-бутил, а Rg карбоксильная группа, 20.02.81 при Вэ — незамещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома, С>-Сз-алкилом, С>-Сзалкоксигруппой или трифторметилом бензимидазолил, причем NH группа имидазольного кольца может быть дополнительно замещена Сз-С7-циклоалкилом, С>-Св-алкилсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа, незамещенная или зам еще н н ая С вЂ” Сз-ал к илом, Сз-С -алкоксигруппа, в положении 2,3,4 или 5 замещенная бенэимидазолилом или тетрагидробенэимидаэолилом, пиридаэин-3-он или дигидропиридазин-3-он, незамещенная или в положении 2 замещенная С>-Сз-алкилом, незамещенным или замещенным фенилом и незамещенная или дополнительно эамещенная в углеводородном скелете одной или двумя

С>-Сз-алкилами, пирролидино-. пиперидино- или гексаметилениминогруппа, замещенные двумя Ci — Сз-алкилами, 7-нитро-бенэофуразан-4-ил-аминоалканоиламиногруппа, в которой алканоильная часть может содержать 2 или 3 атома углерода. или в положении 6 — аминогруппа, замещенная 3-циклогексилпропилом, иэопропиламиногруппа, эамещенная хлорфе1836357

68

Составитель Г.Жукова

Редактор А,Куприянова Техред М.Моргентал Корректор M.Самборская

Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 нилсульфонилгруппой, в положении 5 или 6—

2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметиленпирролидин-1-ил, 3-карбоксипропионил или 3карбокси-2-метилпропионил, если R1 — и-бутил, а Rg — карбоксильная группа, или в положении 6 — пирролидинокарбониламиногруппа, если 81 — метил, этил, п-пропил, и-бутил или метилмеркаптогруппа, à R2— карбоксильная группа, или в положении 5 — n-пентиламиногруппа, замещенная. метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом, если R1— н-бутил, а R2 — тетразолил, или в положении 6 — N-бензолсульфонилметиламиногруппа, если R1 — атил или н-пропил, а К в тетразолил.

Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, конкретно к гидрату дииодида 1,3-диметил-2(1',2'-диметилхинолил-4') бензимидазола (НШ-27) формулы который проявил биоцидные и антикоррозионные свойства и может быть использован в медицинской практике для дезинфекции инструментов

Изобретение относится к органической химии, конкретно к 1-глицидильным производным 4,5-дифенилимидазола и бензимидазола общей формулы I , где а) R3=H; R1=R2=C6H5; б) R3=H; R1, R2=(-CH=CH-)2; в) R3=CH3; R1, R2=(-CH=CH-)2, и может быть использовано в качестве соотвердителей эпоксидных смол для создания высокопрочных и теплостойких клеевых составов

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных бензимидазола ф-лы: @ , где R 1 - замещенная или незамещенная арил или C 3-C 8 циклоалкил-группа в незамещенной циклической группе R 2-H R 3-H, низший алкил N-0-2 R 4- H R 5 - H R 6 - H, замещенная или незамещенная арильная группа или, когда N=1, OH-группу, или когда N=0, аминогруппа

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения средства актопротекторного действия

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для подавления развития ларвального эхинококка у животных

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к иммунологии, и может быть использовано для коррекции иммунодефицитных состояний у молодняка сёльс кохЬ- зяйственных животных, преимущественно телят
Наверх