Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли

 

Сущность изобретения: продукт-производные глутаровой кислоты или ее основная соль ф-лы 1, приведенной в описании изобретений где R2-H, замещенный алкокси (Сг-Сб) алкокси (С 1-Се). Rs-алкил Ci-Ce. Выход от 78 до 98,7% R - 0,17-0,44 кремнезем, гексан/этилацетат. Реагент 1: соединение ф-лы 2, приведенной в описании изобретений R- алкил , фенил, алкокси - группа Ci-Gj. Реагент 2: с источником перекисных ионов, выбранных из НаО или лерокси (С1-С4) алкановой кислоты или пербората натрия или его гидрата или перкарбоната натрия. Условия реакции: 0-55°С. при необходимости, продукт переводят в соль.

CO(03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИ (Е СКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, К ПАТЕНТУ..: -7,, Тс .; .. .(и!

HQQ (21) 4743590/04 (22) 04,04.90 (46) 30.08.93. Бюл. N 32 (31) 8907704.4 (32) 05,04.89 (33) GB (71) Пфайзер Инк, (US) (72) Стефан Чэлленджер (GB) (56) EP N 0274234, кл. С 07 С 103/737, опублик. 1986, KrystaI ete. Synthesis, 107, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ОСНОВНОЙ СОЛИ

Изобретение относится к способу получения производных глутаровой кислоты, а именно к способу получения производных

1 (2-(ал ко кси карбон ил)-этил)-1-циклоп ентан карбоновой кислоты, которые служат промежуточными продуктами при получении некоторых замещенных глутарамидных мочегонных агентов, которые используют при лечении гипертонии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и других заболеваний.

Цель изобретения заключается в упрощении процесса.

Поставленная цель достигается за счет предлагаемого способа получения соединений общей формулы: 2 Ы, 1838292 АЗ. — Ce) алкокси (С(— Сб). Кз — алкил С1 — C(». Выход от 78 до 98,7% R — 0,17 — 0,44 кремнезем, гексан/этилацетат, Реагент 1: соединение ф-лы

2, приведенной в описании изобретений Rалкил С(-С4, фенил, алкокси — группа C< — С4.

Реагент 2: с источником перекисных ионов, выбранных из Н20 или,перокси (С1 — С4) алка" новой кислоты или пербората натрия или его гидрата или перкарбоната натрия. Условия реакции: 0-55 С. при необходимости, продукт переводят в соль. или его основной соли, где Rz — водород или алкил C(— Св, замещенный алкокси (С(— C6) алкокси (С(— Сб) группой в Яз-алкил С1 — Сб ( или бензил, причем указанная бензильная (ъ группа возможно замещена в к льце 1-2 Ор нитро- или алкокси (С(— C4)-заместителями; путем взаимодействия соединения формуО В О о Фl ®„о, I

: (, ) где Rl — алкил Cl — С4, фенил или алкоксигруппа.Cl-С4, а значения символов Rz и Кз определены выше для соединен(. я формулы (I), источником перекисных ионов, выбранных из перекиси водорода или перокси (С(—

С4) алкановой кислоты, пербората натрия

1838292

15

35 калия

45

55 или его гидрата или перкарбоната натрия, и процесс проводят в присутствии воды при температуре 0 — 55 С, при необходимости с последующим переводом полученного продукта в соль. При этом обычно процесс проводят в среде органического растворителя, например, третбутилбутанола и/или в присутствии кислоты, например минеральной или уксусной или в присутствии основания, например, гидрата окиси или бикарбоната натрия или калия.

Эту реакцию предпочтительнее проводить в среде приемлемого растворителя в присутствии кислоты или основания. Хотя эта реакция в нейтральных условиях протекает с низкой скоростью, кислые или основные условия, как было установлено, ее ускоряют.

Класс приемлемых растворителей для проведения такой реакции охватывает спирты C) Св и толуол.

Наиболее предпочтительный растворител ь и редставляет собой трет.бута нол, В том случае, когда реакцию проводят в присутствии кислоты, класс предпочтительных кислот охватывает минеральные кислоты и алкановые кислоты С вЂ” С4.

В том случае, когда эту реакцию проводят в присутствии основания, класс предпочтительных оснований охватывает гидраты окиси, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия.

Предпочтительным основанием является гидрат окиси или бикарбоната натрия или

Бикарбонат натрия представляет собой основной сам по себе реагент и его обычно не используют в присутствии кислоты или дополнительного основания.

Реакционные условия и, в частности., растворитель, и природу и/или концентрацию кислоты или основания, которые применяют при осуществлении способа настоящего изобретения, выбирают таким образом, что реакция безопасно протекает с достижением выгодной скорости без гидролиза или трансэтерификации сло>кноэфирной группы в исходном веществе II или продукте (I).

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) или его основной соли, при осуществлении которого предусматривается реакция соединения формулы !! с (а) водным раствором перекиси водорода в среде приемлемого органического растворителя в присутствии кислоты; (Il) приемлемого органического растворителя в присутствии основания или (III) алкановой кислоты С1 С ; (в) перборатом натрия или его гидратом в среде алкановой кислоты или (с) перкарбонатом натрия в среде приемлемого органического растворителя в присутствии воды, причем после осуществления указанного способа возможно проводят конверсию соединения формулы (I) в его основную соль, где значения символов R<—

Йз определены выше для соединений формул (!) и (II), В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) или его основной соли, при осуществлении которого предусматривается реакция соединения формулы (п) с (а) водным раствором перекиси водорода в среде трет.бутанола или толуола в присутствии каталитического количества серной кислоты; либо трет.бутанола в присутствии бикарбоната натрия или калия, либо метанола в присутствии гидрата окиси натрия, или уксусной кислоты; (в) тетрагидратом пербората натрия в среде уксусной кислоты или (c) перкарбонатом натрия в среде трет.бутанола в присутствии воды, причем возможно после осуществления упомянутого способа проводят конверсию соединения формулы (I) в его основную соль, где значения символов p -p, определены выше для соединений формул (!) и (!!).

Перборат натрия является технически доступным продуктом в нескольких различных гидратных формах, хотя для тех целей, которые преследуются в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительным является тетрагидрат.

Алкильные и алкоксигруппы, содержащие 3 или более углеродных атомов, и алкановые кислоты С! могут иметь прямые или разветвленные цепи.

Спвсоб, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть осуществлен согласно нижеследующим вариантом, 1. В ходе обычной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (II) в среде приемлемого растворителя, например, трет.бутанола или толуола, осторожно обрабатывают водным раствором (обычно концентрацией приблизительно 30 вес.%) перекиси водорода и каталити4еским количеством приемлемой кислоты, например серной кислоты, предпочтительнее поддерживая реакционную температуру на уровне

1838292 ниже 50 С, наиболее предпочтительное примерно при комнатной температуре, в ходе всей операции добавления. Далее эту реакционную смесь перемешивают при комнаткой температуре в течение до 24 час, хотя может потребоваться для реакции еще больше времени. Продукт формулы (!) выделяют и очищают в соответствии с обычной технологией.

2, В ходе обычной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (II) в среде приемлемогс органического растворителя, например алканола С! — С4, в частности третичного бутанола или метанола, осторожно обрабатывают приемлемым основанием, например, гидратом окиси или бикарбонатом натрия или калия, и водным (обычной концентрацией приблизительно

30 вес.%) раствором перекиси водорода, поддерживая реакционную температуру в интервале от 0 до 50 С в течение всей операции добавления. Далее реакционную смесь перемешива ат при температуре от комнатной до 50 С в течение до 24 ч или, если необходи"î,,дольше. Продукт формулы (!) выделя ат и очища:от по обычной технологии.

3, В ходе типичной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (II) в алкановой кислоте С! — С4, например, в уксусной кислоте, осторожно обрабатывают водным (концентрацией приблизительно

30 вес.%) раствором перекиси водорода, поддерживая реакционную температуру ниже 40 С в тсчение всего времени добавления с целыа избежать гидролиза по функциональной сложно-эфирной группе. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течен 1е да 24 ч. Продукт формулы (i) выделяют и очищают в соответствии с обычной технологией.

4. В ходе типичной процедуры перемешиваемый раствор соединения формулы (I!) в алканавой кислоте С1 — Cl, например, в уксус:.ой кислоте, обрабатывают отдельными порциями тетрагидрата пербората натрия, поддерживая температуру ниже 20ОС в течение всего времени добавления. Далее смесь перемешивают при комнатнойтемпературе и течение 48 ч. Продукт формулы (!) пь деля.ат и ci÷èщBioT в соответствии с обычfoll те::нологией.

5. Входе типичной процедуры премешиваемый раствор соединения формулы (II) в приемлемом органическом растворителе, например, в алканале С1 — С4, в частности, в трет, бута ноле, обрабатывают перборатам натрия или те лпературе, приблизительно равной комнатной. Реакционную смесь перемешивают при те. ературе от комнатной да 60 С в течение приблизительно 24 ч, Продукт формулы (I) выделяют и очищают и соответствии с обычной техкологией, За ходом реакции можно следить и со5 ответствии в обычными методами, на пример, с пом щью танкаслойкого хроматографи- еского анализа.

Исходные материалы формулы (I !) ма,". быть получены реакцией присоединения

10 Михаэля, как это показано на схемс i, .; реакциокных условиях, сопоставимых с p»â€” акциаккыми условиями.

Способ, предлагаемый и саотватстви. ь настоящим изобретением, проилл аст(зирю15 ван с помощью нижеследующих пояснительных примеров, Пример 1. 1-(2-,трет,бутоксикарб :нил)-атил)-1- циклопентаккарбановая кислота

H,0,,H",t3uQ 8

30 ъ

f„ Oar Р--ЕП (СН

В раствор 42 г (0,15 мол.) сырого: -аце35 тил-2-(2-(трет.бутаксикарбони.-:-этил1-цикла гексанона (см.примеры получения 1 и 2) в 8- мл трет.бутаноле астора>кна добавили 2 1f fм.; (0,187 мл) 30%-го водного раствора переки си водорода и 0,25 мл 98%-ной по весу, 40 серной кислоты при комнатной тек"пературе, причем температуру реакционнаи ..-.си во врем добавления паддерживэгп-: ка уровне ниже 50 С. Смесь пере: шивали при комнатной температуре в течение 18 ч, 45 разделили между слоями в 100 мл дихлорметана и 100 мл воды, а затем образом.-шиеся слои разделили. Этот дихлорметакавый слой промыли 50 MA 5% кого Co

50 фатам ма-кия, профильтровали и сконцентрировали под пониженным с получением 43 г бледна-желтого твердого вещесТВВ. 3То твердое вещество при стоянии в течение ночи частично кристаллизс палась, а

55 после сбора и промывки пентана;, главу кили

15,5 г соединения, указаккого в заголовке примера.

Маточные раствсры скокцентр разали и очистили хроматаграфической обработка в колонке на сил:.::;:,а:ле. элю .руя с осью

1838292

Н,О,, Н, пи@од этилэцвтатэ с гексаном в соотношении 1:10, в результате чего после совмещения и выпаривания соответствующих фракций получили дополнительно 14,47 г соединения, указанного в заголовке примера (объединенный выход составил 29,97 r (78%).

1Н-ЯМР-спектрограма (300 мггц, СОС!з, д); 1,45 (с.,9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (м„4Н) 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,11—

2,21 (м., 2 Н) 2,21-2,33(М., 2 Н) ч, (1000000 ч.), Пример 2, 1-(2-трет.бутоксикарбонилэтил)-1- циклопентанкарбоновая кислота

®02 (0Щ н,0 в

К

Н000 Е=СОФФЩ, В раствор 2,0 г (8,45 ммол.) 2-ацетил-2(2-(трет. буто к си ка р6 он ил)-этил)-цикл о ге ксанона (см,примеры получения 1 и 2) и 1 капли концентрированной серной кислоты (98%ной по весу) в 6,0 мл толуола при комнатной температуре по каплям добавили 1,05 мл (9 31 ммол.) 30%-ного водного раствора перекиси водорода. Смесь далее перемешивали в течение 68 часов при комнатной температуре, обработали дополнительно количеством в 0,4 мл (3,72 ммол,) 30%-ного водного раствора перекиси водорода и перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре, Эту смесь разделили между слоями в 25 мл толуола и

5%-го водного раствора сульфита натрия, а затем слои разделили. Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 4 порции по 25 мл), Объединенные водные экстракты промыли

25 мл толуола, подкислили до величины рН, равной 2 — 3, добавлением 5,0 н. водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл толуола. Обьединенные толуольные экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, получив 1,11 r (61%-ный выход) маслоподобного продукта.

Сырой продукт кристаллизовали из пентана из расчета 7,5 мл/г, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получили соединение, указанное в заголовке примера. Rf; 0,28 кремнезем, гексан) этилацетат в соотношении 2:1).

1Н-ЯMP-спектрограмма (300 мггц, СОС!з, д): 1,45 (с„9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (м., 4Н), 1,92-1,99 (м., 2Н), 2,11—

2,21 (м., 2Н), 2,21 — 2,33 (м„2Н) ч./1000000 ч.

5 Данные элементарного анализа для

С13 Н2 204:

Вычислено, % С 64,44, 9,15, Найдено, : С 64.26, Н 9,27.

Пример 3. 1-(2-(бензилоксикарбо10 нил)атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота

®НЗ

О ÀÐ Н,О,Н,tBu(jH соан, го нАн, оцон нооо н = ао,сн; ) В раствор 19,7 г (0,065 мол. (2-ацетил-225 (2-(бензилоксикарбонил) -атил)-циклогексанона (см.пример получения 3) в 35 мл трет.бутанола при комнатной температуре осторожно, в течение 30 мин, добавили 8,8 мл (0,078 мол.) 30-го водного раствора пере30 киси водорода и 0,25 мл (98%-ной по весу) концентрированной серной кислоты, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, разделили между слоями в

100 мл дихлорэтана и 100 мл воды и обра35 зовавшиеся слои разделили. Дихлорметановый слой промыли 50 мл 5%-ного водного раствора сульфита натрия, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением.

40 В результате очистки остатка хроматографической обработкой на силикагале, элюируя вначале смесью этилацетата с гексаном в соотношении, которое сначала было равным 1:2, а затем — 1:1, а затем чистым этила45 цетатом на последних стадиях, после сочетания и выпаривания соответствующих фракций получили 12,17 r (72% ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, в виде желтого маслоподобного

50 продукта, Rf, 0,17 кремнезем, гексан(этилацетат)уксусная кислота в соотношении 74:25;1, ИК-спектрограмма (в тонкой пленке, v);

55 3800-2400, 1735; 1695, 1450 см

Данные элементарного анализа для

С16Н2004.

Найдено, %: С 69,70, Н 7,18.

Вычислено, %; 69,55, Н 7,29.

183829с

Пример 4. 1-(2-(этоксикарбонил)атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота .Q H

0 3 Н О1,Н tBHOH

OOtOÍ,LH, ÎÅH

H202,H 1ВаОН к=со,e(e,), В раствор 50 мг (0,14 ммол.} 2-ацетил-2Н,О„H tBHOH 10 (2-(трет.бутоксикарбонил) -3-{2-метоксиэтокси)-пропил)-циклогексанона (см. примеры получения 5 и 11) в 0,5 мл трет.бу) = Щ ЩСН такала добавили при комнатной температуре О,Р2 мл (0,168 ммол,) 30%-ro водного

В раствор 40 г (0,16 мол.) -ацетил-2-(2- 15 раствора перекиси водорода и одну каплю (этоксикарбонил)-атил)- циклогексанона концентрированной серной кислоты. Эт (см.пример получения 4) в 85 мл трет,бута- смесь перемешивали при комнатнойтемпенола при комнатной температуре по каплям ратуре в течение 4 ч, затем разделили между добавили 21,7 мл (0,19 мол,) 30%-ного вод- слоями из 10 мл дихлорметана и 10 мл воды

98 /-ной и в ного раствора перекиси водорода и 0,25 мл 20 и образовавшиеся слои разделили. Во н (,-ной по весу) серной кислоты. Далее эту слой подвергли экстракционной обработке смесь перемешивали в течение 24 ч. разде- 2 порциями по 10 мл дихлорметана, органилили между двумя слоями в 100 мл дихлор- ческие экстракты объединили, высушили метана и 100 мл дистиллированной воды и над сульфатом магния, профильтровали и образовавшиеся слои разделили. Дихлор- 25 сконцентрировали под пониженным давлеметановый слой промыли 5%-ным водным нием, в результате чего получили 49 мгсоераствором сульфита натрия, высушили над динения, указанного в заголовке примера. сульфатом магния профильтровали и скон-. Rf: 0,36 кремнезем. этилацетат, центрировали под пониженным давлением, 1Н-ЯМР (300 мггц, СОС)з, д): 1,43 (с., в результате чего получили 34,35 г желтого 30 9Н), 1,43-1,60 (м., 2Н), 1,61 — 1,65 (м., 4Н), 1,78 маслоподобного продукта. В результате (д,л., 1Н), 2,0 (д.д, 1Н), 2,08 — 2,20 (м., 2Н), очистки этого материала хроматографиче- 2,59 — 2,7 (м., 1Н), 3,38 (с., ЗН), 3,48-3,65 ( ской обработкой на силикагеле, элюируя 6Н) ч./1000000 ч. вначале смесью этилацетата с гексаном (сначала соотношение — 1:2, а затем — 1:1), 35 нил)-3-(2-метоксиэтокси) -пропил)-1после чего чистыим этилацетатом на заклю- ц и кл о и е н та н к а р ба нкар оновая кислота,. чительных стадиях, после сочетания и выпа- изопропиламиновая соль (1:1) ривания соответствующих фракций в виде СНЗ желтого маслоподобного продукта получи- о о,. ли 22,96 r (67%-ный выход) соединения, ука- 40 ® e(Л занного в заголовке примера, Rf 0,28

Ог НЗ 3 кремнезем, этилацетат/гексан в соотноше- ОСИ нии 1:1.

o w

1 Н-ЯМ Р-сп ектро грамма (300 мггц, СОС!з, д): 1,31 (т., ЗН) 1,47 — 1,62 (м., 2Н), 45

1,62 — 1,82 (м., 4Н), 1,92 — 2,08 (м., 2Н), 2,10—

2,27 (м„2Н), 2,32 — 2,46 (м., 2Н), 4,19 (к„2Н) 1)Н2Од, 1,В О ч./1000000 ч.

Обн

1ÇO-ЛМР-спектрогррима (75,Н мггц, СЭС(з, д): 14, 26, 25, 15, 31, 21, 33, 56, 36, 50

15, 53, 21, 60, 49, 173, 38, 183, 52 ч./1000000 ч. н006 t"oi Ф .), Пример 5, 1-(2-(трет.бутоксикарбо- В раствор 5,45 г(0,015 мол.) 2-ацетил-2нил)-3-(2-метоксиэтокси- пропил)-1-цикло- (2-трет.бутоксикарбонил) -3-(2-метоксиэтокпентанкарбоновая кислота си)-пропил)-циклогексанона (см. гримеры д g Щ 55 получения 5 и 11) в 10,9 мл трет,Гутанола и

1 KBf1lle концентрированной серной кислоте з д 2 Ь при комнатной температуре добавили 2,1 мл (0,018 мол) 30%-ного водного раствора

6 ()(3 перекиси водорода. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24

1838292

О2,C, Hz

Н2()2 H ) ч„разделили между слоями из 20 мл дихлорметана и 20 мл 2,0 M водного раствора гидрата окиси натрия и образовавшиеся слои разделили. Дихлорметановый слой промыли 10 мл воды, объединенные водные экстракты подкислили до величины рН, равной

2, добавлением 5,0 M водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 2 порциями по 20 мл н-гексана.

Объединенные н-гексановые экстракты промыли 5 мл воды, сконцентрировали под пониженным давлением и подвергли азеотропной сушке совместно с этилацетатом, в результате чего получили 3,99 г кислоты, укаэанной в головке примера (96%-ный выход, газо-хро латографическая нормализация). Rf: 0,44 (кремнезем, этилацетат, 1% ная уксусная кислота).

13С-ЯМР-спектрограмма (75,5 мгги.

СОС1э, д): 24,44,24,80,27,82,34,97,36,51,.

37, 29, 44, 43, 53, 35. 58, 84, 70, 06, 71, 72, 73, 20, 80, 44, 173, 88, 185, 33 ч,/1000000 ч, 3,4 г (0,01 мол) сырого продукта растворили в 54 мл н-гексана и при комнатной температуре добавили 0,61 г (0,01 мол) изопропиламина. Выпавшую в осадок соль охладили до температуры 0 С, гранулировали в течение 2 ч и собрали, получив 3,57 г (общий выход — 72,1%; жидкостной хроматографический анализ с высокой разрешающей способностью и основной полосой; 98,7%) соединения, указанного в заголовке прлмера, с температурой плавления 84-87 С, 1Н вЂ” ЯМР (300 мггц, СОС1з, д ); 1,23 (д„ б Н), 1,45 (с., 9 Н), 1,35 — 1,50 (м, 2 Н), 1,58-1,70 (м„4Н), 1,78 (д.д., 1Н), 1,88 (д.д., 1Н), 2,052,19 (м., 2Н), 2,60 — 2,69 (м., 1Н), 3,28 (гептет, 1Н), 3,36 (С., ЗН), 3,48 — 3,62 (м., 6Н), 5,98 (широкий С., ЗН) ч/1000000 ч.

13С-ЯМР-спектрограмма (75 мгсц, СОСlз, д); 21, 99, 24, 57, 24, 97, 27, 86, 34, 64, 37, 14, 37, 98, 43, 05, 44, 94, 54, 57, 69, 91, 71, 68, 73, 48, 79, 98, 174, 79, 183, 22 ч/1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С2ОН39МОб:

Найдено, %: С 61,64, Н 10,30, М 3,46.

Вычислено, %: С 61,67, Н 10,09, М 3,60, Пример 7, 1-(2-(4-нитробе I.:íëîêñèкарбонил)-атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота () ц

С0фН2 — ()г

В раствор 1,68 r (4,85 ммол) 2-ацетил-2(2-(4-нитробензил- оксикарбонил)-атил)циклогексанона (см. пример получения 8) в

3,3 мл трет.бутанола по каплям при комнатной температуре добавили 0,65 мл (5,82 ммол) 30%-ного водного раствора перекиси водорода одну каплю концентрированной серной кислоты (98%-ной концентрации по весу), Эту смесь перемешивали в течение 48 ч., разделили между двумя слоями из 25 мл толуола и 5-го водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разделили, Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл). Объединенные водные экстракты промыли 25 мл толуола, подкислили до величины рН, равной 2-3, добавлением

5,0 н, водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл. Объединенные толуольные экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлениегл с получением 0,96 г (выход — 61,9% маслоподобного продукта, который при стоянии затвердел.

Сырой продукт перекристалл:,зовали из смеси этилацетата с гекса, ом в соотношении 1:1 из расчета 3 мл/г, в результате,его получали кислоту, указанную в заголовке примера, с температурой плавления 78—

80 С Rf: 0,27(кремнезем, гексан) этилацетат в соотношении 2:1 + 1% уксусной кислоты, t Í-ЯМ Р-спектрограмма (30 мггц, СОС13,с ): 1,49 — 1,61, (гл„2Н), 1,63 — 1,78 (м., 4Н), 1,97 — 2,06 (м., "И), 2,11 — 2,22 (м., 2Н), 2,42 — 2,50 (м., 2Н), 5,22 (с„2Н), 7,55 (д., 2Н).

8,23 (д., 2Н) ч,/1000000 ч.

13С-ЯМР-спектрограмма (75 мггц, СОС1з, д): 24, 98, 30, 80, 33, 12, 36, 03, 52, 86, 64, 71, 123, 68, 128, 30, 143, 08, 147, 67, 172, 71, 183, 79 ч,/1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С76Н79МОВ

Найдено, %, С 59 71% Н 5 86% К 4 44.

Вычислено, %: С 59,81, Н 5,96, 1 1 4,36.

Пример 8, 1-(2-(4-метоксибензилоксикарбонил)-атил) -1-циклопентанкарбоновая кислота

14

1838292 20Я|ЙООНуб пЗОН

Осн3

R п 000 К=СОгС(Сн з

О,еХ, "уОг, H,1Воан

Н00С

В раствор 2,16 г (5,47 ммол.) 2-бензоил- 15

2-(2-(4- метоксибензилоксикарбонил)-атил)циклогексанона (см. пример получения в 4,3 мл трет.бутанола при комнатной температуре по каплям добавили 0,7 мл (6,56 ммол.)

30 -го водного раствора перекиси водоро- 20 да и одну каплю 98 -ной по весу серной кислоты. Эту смесь перемешивали втечение

48 ч„разделили между слоями из 25 мл толуола и 5 -ного водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разде- 25 лили. Толуольный слой промыли разбавлением водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 4 порции по 25 мл), Объединенные водные экстракты промыли 25 мл 30 толуола, подкислили до величины рН, равной 2 — 3, добавлением 5,0 водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3, порциями по 25 мл толуола.

Объединенные толуольные экстракты высу- .35 шили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, получив в виде маслоподобного продукта 0,746 г (выход — 44,6 ) в виде соединения, указанного в заголовке приме- 40 ра. P: 0,16 кремнезем, гексан/этилацетат в соотношении 2:1), 1Н-ЯМР-спектрограмма (300 мггц, CDClg, д) 1,45 — 1,59 (м., 2Н), 1,65-1,78 (м„

4Н), 1,98 — 2,06 (м., 2Н), 2,12 — 2,22 (м., 2Н), 45

2,34 — 2,46 (м., 2Н), 3,84 (с„ЗН), 5,06 (с., 2Н), 6,91 (д., 2Н), 7,31 (д., 2Н), ч./1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С17Н2205:

Найдено, /: С 67,05, Н 7,18. 50

Вычислено, /, С 66,65, Н 7,24.

Пример 9. 1-(2-(трет.бутоксикарбонил)-этил)-1- циклопентанкарбоновая кислота. лота

Сй, 0

Йп ООз ЙН2ОЙ

0 Снз

/! H 0 l46GH,OH QH

ea, /Сн,1, "

В раствор 2,0 г (7,45 ммол.) 2-ацетил-2 (2-(трут, бутокси кар бон ил)-этил)-ци кло гексанона (см.примеры получения 1 и 2) в 4,0 мл

00x, ОСн

В раствор 2,06 r (7,67 ммол,) 2-ацетил-2(2- (трет.бутоксикарбонил)этил}-циклогексанона (см.примеры) получения 1 и 2) в 8,0 мл метанола при комнатной температуре по каплям добавили 1,04 мл (9,21 ммол.) 30 ного водного раствора перекиси водорода.

Смесь охладили до температуры 0 С и по каплям в нее добавили 1,0 мл 20 -го водного рас гвора гидрата окиси натрия. Эту смесь перемешивали в течение 24 ч. при комнатной температуре, разделили между слоями из 25 мл толуола и 5 -ного водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разделили. Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды,4 порции по 25 мл), Объединенные водные экстракты подкислили до величины рН, равной 2-3, добавлением 5 0 н. водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл толуола.

Объединенные толуольные экстракты высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением с получением в виде бесцветного маслоподобного продукта 0,81

r (44%-ный выход) кислоты, указанной в заголовке примера. Rf: 0,24 кремнезем, гексан/зтилацетат в соотношении 2:1).

1Н-ЙМР-спектрограмма (300 мггц, СОС!з, д): 1,45 (с., 9Н), 1,45-1,60 (м., 2Н), 1,62-1,78 (м., 4Н), 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,112,21 (м., 2Н), 2,21-2,33 (м., 2Н), ч./1000000 ч.

Пример 10. 1-(2-(трет.бутоксикарбонил)-атил)-1- циклопентанкарбоновая кисI.

eofeleH3l3 КафО Ю/2Н О

43uQH

Е нООО z=ea ele l

1838292

О } сс,сфи,), 35 со,с}сн,), йаВО, gg,g

40 трет.бутанола при комнатной температур в виде одной порции добавили 0,935 г(5,96 ммол.) перкарбоната натрия. Эту смесь выдержали в течение 8 ч при температуре 5055 С, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разделили между слоями 25 мл толуола и 5%-ro водного раствора сульфита натрия и образовавшиеся слои разделили, Толуольный слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 4 порции по 25 мл), Обьединенные водные экстракты подкисли.ли до величины рН, равной 2-3, добавлением 5,0 и, водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл толуола, Объединенные толуольные экстракты высушили над сульфатол| магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, получив в виде бесцветного маслоподобного продукта 1, }19 г (62% íûé выход) кислоты, указанный в заголовке примера, которая при стоянии затвердевала, Rf; 0,25 кремнезем, гексан/этилацетат в соотношении 2;1).

1Н-RMP-спектрограмма (300 мггц, СОС}з, д ), 1,45 (с., 9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (м., 4Н), 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,11-2,21 (м„2Н), 2,21 — 2,33 (м„2Н), ч,/1000000 ч.

Пример 11, 1-(2-(трет-бутоксикэрбонил)-атил)-1- циклопентанкарбоновая кислота СЦ

О. г

НО06 =с ИМЮ, В раствор 1,0 г(3,72 ммол> 2-ацетил-2-(2трет,бутоксикарбонил) -атил)-циклогексанона в 10 мл уксусной кислоты при температуре 15 С в виде одной порции добавили 0,57 r (3,72 ммол.) тетрагидрата пербората натрия. Смесь механически перемешивали в течение 1 ч. и за этот период внутренняя температура повысилась до

18 С, Затем добавили дополнительную порцию (0,57 г., 3,72 ммол.) тетрагидрата пербората натрия и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. По истечении указанного промежутка времени добавили заключительную порцию из 0,57 г (3,72 ммол,) тетрагидрата пербората натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь профильтровали и удалили из нее твер5 дые вещества, после чего фильтровальный пирог промыли 2 порциями по 25 мл этилацетата. Обьединенные фильтрат и промывную жидкость промыли 2 порциями по 50 мл

5%-ного водного раствора сульфига натрия, 10 высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением с получением 0,92 r бесцветного маслоподобного продукта.

Этот сырой продукт кристаллизовали на

15 пентане из расчета 4 мл/г, в результате чего получили 0,617 г (выход — 68,5%) кислоты, указанной в заголовке примера: Rf; 0,3 кремнезем, гексан/этилацетат, 2:1.

1Н-HMP-спектрограмма (300 мггц, 20 СОС}з, д): 1,45 (с., 9Н), 1,45 — 1,60 (м., 2Н), 1,62 — 1,78 (л0., 4Н), 1,92 — 1,99 (м., 2Н), 2,11—

2,21 (м., 2Н), 2,21 — 2,33 (м„2Н) ч./1000000 ч.

Данные элементарного анализа для

С13Н2201 .

25 Найдено, %: С 64,32%, Н 9,03

Начислено, %, С 64,44, Н 9,15.

Пример 12, 1-(2-(трет.бутоксикэрбонил)-этил)-1- циклопентанкарбоновая кислота

H(0g,NaHOO,tBuOH

H0OO R.GO,C!j 2ll,l

В суспензию 1,0 r (3,35 мл0ол) 2-(грет,бу

45 токсикарбонил)-этил)-2- этоксикарбонилциклогексанона (см, пример получения 10) и 0,281 г (3,35 ммол.) первичного кисгого карбоната натрия в 2,0 мл трет,бутэнола в течение 1,5 ч при температуре 40 С в виде

50 четырех порций добавили 4х0,11 мл (4,0 ммол,) 30%-ro водного раствора перекиси водорода, Эту смесь перемешивали пр:. температуре 40 С в течение 20 ч. Затем добавили пятую порцию (0,11 мм) 30%-ного

55 водного раствора перекиси водорода и дополнительное количество (0,281 г, 3,35 ммол) первичного кислого карбоната натрия, после чего смесь перемешивали при температуре 40" С в течение 8 ч. Далее смесь разделяли между слоями на 40 мл гексана и

1838292

18 с целью упрощения процесса, осуществляют взаимодействие соединения формулы И 02 3

НОО или ее основной соли, где R2 — водород или C1 — Св-алкил, замещенный одной алкокси С1-С6 (алкокси С1 — С6) группой; Вз — С1 — Св алкил или бенэил, причем указанная бензильная группа возможно замещена в кольце одним нитро- или алкокси (С1— - C4) заместителем, отличающийся тем. что, Составитель Е, Уткина

Техред М.Моргентал Корректор M. Керецман

Редактор

Заказ 2899 . Тираж .Подписное

ВНИИПИ Государственного комйтета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

25 мл 5 водного раствора сульфита натрия и слои разделили. Гексановый слой промыли разбавленным водным раствором аммиака (25 мл 0,880 аммиака в 200 мл дистиллированной воды, 5 порций по 40 мл), Объединенные водные экстракты подкислили до величины рН, равной 2 — 3, добавлением 5,0 водного раствора соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл дихлорметана. Объединенные дихлорметановые экстракты промыли 25 мл дистиллированной воды, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получают

0,362 г (выход — 44,6%) соединения, указанного в заголовке примера, в виде маслоподобного продукта, Rf: 0,29 кремнезем, гексан/этилацетат, 2:1, Данные элементарного анализа для

С13Н2204:

Найдено, %: С 64,78% Н 9.39.

Вычислено, %; С 64,44; Н 9,15.

Формула изобретения

Способ получения производных глутаровой кислоты формулы где R1 — С1 — С4-алкил. фенил или алкоксигруппа С1 С4;

Rg и Вэ определены выше, 15 для соединения формулы 1c источником перекисных ионов, выбранным из Н202, или перокси (С1 — С4)алкановой кислоты, или пербората натрия, или его гидрата, или перкарбоната натрия, в присутствии воды при

20 0-55 С, при необходимости с последующим переводом полученного продукта в соль.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в среде приемлемого органического растворителя и в

25 присутствии кислоты или основания.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют трет.бута нол.

4, Способ по пп.2 и 3. о тл и ч а ю щ и й30 с я тем, что в качестве кислоты используют минеральную кислоту.

5. Способпоп4,отл ичающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту.

35 6. Способ по п.1, отличающийся тем. что процесс осуществляют в.среде ук-. сусной кислоты.

7. Способ по пп 2 и 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что основание представляет собой

40 гидрат окиси или бикарбонат натрия или калия.

Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли Способ получения производных глутаровой кислоты или ее основной соли 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к получению алифатических дикарбоновых кислот С8, С10, С12 полупродуктов для пластификаторов, клеев, лаков, смазок с ценными эксплуатационными свойствами
Изобретение относится к способам получения этилового спирта и уксусной кислоты или их смеси, которые могут быть использованы во многих отраслях народного хозяйства
Наверх