Способ получения 2-(3-пиридил) тетрагидротиапиранкарботиоамид-2-оксида-1(1r, 2r)

 

Сущность изобретения: продукт - 2-(3пиридил )тетрагидротиапиранкарботиоамид -2-ОКСИД-1 (1R.2R). Синтез 1: реагент : 2-(3пиридил )тетрагидротиапиран. Реагент 2: окислитель. Условия синтеза 1: окисление химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индуктора асимметрии, такого как (+)-этилтартрат или алкоголят титана (4), при температуре около -20°С или биологическим путем с помощью культуры нитевидного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления. Синтез 2: реагент 1: 2-(3-пиридил)тетрагидротиапиран-1-оксид

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4831525/04 (22) 30.10.90 (31) 8914273 (32) 31.10.89 (33) FR (46) 30.08.93. Бюл. hL 32 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Клод Алу, Клод Жам и Родольф

Марграфф (FR) (56).1.Европейский патент М 97584, кл. С 07 0 409/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(3-ПИРИДИЛ)ТЕТРАГИДРОТИАПИРАН КАРБОТИО

AMИД-2-ОКСИДА-1 (1R 2R) (57) Сущность изобретения: продукт — 2-(3пиридил)тетрагидротиапиранкарботиоамид

-2-оксид-1 (18,2R). Синтез 1: реагент 1: 2-(3Изобретение относится к новому способу получения 2-(3-пиридил)тетрагидротиапиранкарботиоамид-2-оксидов (1R,2R) общей формулы!

03-3H- R, Ф

0 Д где Rt — прямой или разветвленный алкил с

1-4 атомами углерода, которые проявляют гипертензивные свойства и могут поэтому использоваться в медицине.

Известен способ получения соединений формулы 1, заключающийся во взаимодействии амина с соответствующим с дитиоэфиром. Выход 5,88 (1).

Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта.

„„533 1838311 АЗ (я)з С 07 О 409/04//А 61 К 31/38 пиридил)тетрагидротиапиран. Реагент 2: окислитель. Условия синтеза 1: окисление химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индуктора асимметрии, такого как (+)-этилтартрат или алкоголят титана (4), при температуре около -20 С или биологическим путем с помощью культуры нитевидного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления, Синтез 2: реагент 1:

2-(3-пиридил)тетрагидротиапиран-1-оксид (1R,2R), предварительно анионизированный амидом натрия, приготовленным in situ в жидком аммиаке, Реагент 2: изотиоцианат.

Условия синтеза 2: в инертном органическом растворителе при кипении реакционной среды. 2 з.п.ф-лы.

Способ по изобретению заключается в том, что 2-(3-пиридил)тетрагидротиапиран формулы и подвергают селективному окислению и полученный при этом сульфоксид (1В,2R) формулы 1П предварительно анионизированный амидом натрия, приготовленным ln situ в жидком аммиаке, обрабатывают при 1 838311 температуре кипения реакционной среды изотиоцианатом формулы IV: S = С = Й - R<, где R> имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе.

Предпочтительно окисление проводят химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индуктора асимметрии, такого как (+)-этилтартрат или алюголят титана (IV) при температуре около — 20 С или биологическим путем с помощью культуры нитевиДного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления. Выход 8,85 g

Следующие примеры иллюстрируют изобротение.

Пример 1, К раствору 0,05 r нитрата трехвалентного железа в 4 смз жидкого аммиака, поддерживаемому при -40 С в атмосфере азота, добавляют. 0,24 г натрия.

Раствор перемешивают в течение 15 мин при той же температуре, затем последовательно добавляют раствор 1 г 2-(3-пиридил)тетоагидротиопиран-1-оксида (1 8,2R) ((а)з

= — 219 2; к = 1, хлороформ) в 10 см безводного тетрагидрофурана в течение 1 мин, затем раствор 0,5 г метилизотиоцианата B 2 см безводного тетрагидрофурана в течение нескольких секунд. Перемешивают в течение 10 мин при температуре от -40 С до — 35 С, добавляют 0,6 r хлорида аммония, даат температуре подняться приблизительно до 20 С, затем концентрируют досуха под уменьшенным давлением (25 мм рт,ст., 3,4 кПа) при 30 С.

Полученную смесь, к которой добавлено

10 см насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагируют три раза в целом

45 см метиленхлорида и объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха под уменьшенным давлением (25 мм рт.ст., 3,4 кПа) при 30 С.

Полученный продукт (1,1 r) растворяют в 130 см кипящего этилацетата. Раствор фильтруют горячим, охлаждают, затем выдерживают в течение 2 ч при температуре, близкой 5 Ñ. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией и сушат под уменьшенным давлением (2 мм рт.ст.; 0,27 кПа) при

40ОС.

Получают 0,56 r (-)-И-метил-2-(3 )-(пиридил)-тетрагидротиопиран-2-карботиоамид

-1- оксида) (1К,2R), плавящегося при 244 С, вращательная способность которого (ajar

= — 207,7О -1,0 (к =- 1, хлороформ), Пример 2, Получение 2-{3)-(пиридил)тетрагидротиопиран-1-оксида — химическое окисление. з

К раствору 18 г (+)-диэтилтартрата в 400 см безводного метиленхлорида, не содержащего этанол, находящемуся в атмосфере азота, добавляют при перемешивании и при

5 температуре около 20 С 12,4 r изопропилата титана (IV), затем 0.8 г дистиллированной воды. Перемешивают в течение 25 мин. охлаждают до -20 С, добавляют 7,8 r 2(3-пи ридил)-тетрагидротиопирана (R,S), затем 10 прикапывают в течение 15 мин 8,5 г 82 ной гидроперекиси кумила. Перемешивают в течение 20 ч при температуре — 20 С, затем, после добавления 20 см дистиллированной воды, — в течение 1 ч до

15 самопроизвольного повышения температуры до 20 С, Смесь фильтруют и нерастворимую часть промывают трижды в целом 450 см метиленхлорида. Фильтрат и промывз ные воды объединяют и промывают 100 см ,20 1 н.щелочи натрия, 200 см насыщенного з водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4,1 кПа) при

25 40 С

Полученный продукт (18 н,) хроматографируют на 180 г геля нейтральной двуокиси кремния (0,063 — 0,200 мм), находящегося в колонке диаметром 4 см. Элюируют смесью

30 этилацетата и метанола (97-3 об.), отбирая фракции по 120 см . Фракции 17-29 объедиз няют и концентрируют досуха под уменьшенным давлением (30 мм рт.ст.; 4,1 кПа) при 30 С.

35 Полученный продукт (1,5 r) растворяют в 4,5 см кипящего этилацетата и полученный раствор после охлаждения выдерживают в течение 2 ч при температуре около 5 С.

Образовавшиеся кристаллы отделяют филь40 трацией, промывают 1 смз этилацетата и сушат при пониженном давлении (2 мм рт.ст.; 2,6 кПа) при температуре 45 С. Получают 1,3 r продукта, из которых 1,1 r растворяют в 5,5 см кипящего этилацетата.

45 Полученный раствор после охлаждения выдерживают в течение 2 ч при температуре около 5 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией и сушат при пониженном.давлении (2 мм рт.ст.; 0,27 кПа) при

50 45 С

Получают 1,1 r 2-(3)-(пиридил)тетрагидротиопиран-1-оксида(1й,2R), плавящегося при 129 С, вращательная способность которого

I, а)о2О =- -219 ч-2 (к =- 1, хлорофОрм).

Фракции 40-60 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт,ст., 4,1 кПа) при 30 С.

Получают 3,0 г смеси энантиомеров (1ВЯ) и (1S,2R) 2-(3-пиридил)тетрагидроти1838311

55 опиран-1-оксида, плавящегося при 109оС, вращательная способность которой (а)а

144 +1,6 (к = 1, хлороформ).

2-(З-Пиридил)-тетрагидратиопиран(В,S) может быть получен следующими методами;

1) 32 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-2-карбоновой кислоты нагревают в течение 45 мин при температуре около 140 С.

После охлаждения продукт хроматографируют на нейтральном с или ка геле (0,0600,200 мм), находящемся в колонке диаметром 4 см. Элюируют колонку метиленхлоридом и отбирают фракции по 250 см . Фракции 4 — 14 объединяют и концентз рируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт,ст.; 3,4 кПа) при 40 С. Получают

12,5 г 2-(3-и иридил)тетра гид рати оп и рана(Я,S), плавящегося при 49 С.

2-(3-П и ридил)тетра гид рот и о и и р а н-2-карбонавую кислоту можно получить согласно способу, описанному в европейском патенте М 0073704.

2) Перемешивая при 20 С раствор 1,25

r щелочи натрия в 1,25 г воуы, добавляют к нему последователь 20 см талуола, 0,06 г бромида тетрабутиламмония, 3,6 г безводного сульфида натрия и зетем 2,5 г хлоргидрата 1,5-дихлоро-5-(3)-(пиридил)-пентана.

Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 70 С, затем после охлаждения добавляют 10 см дистиллированной воды. После декантации водную фазу экстрагируют четыре раза в целом 80 см простого эфира.

Органические экстракты объединяют, промывают два раза в целом 50 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт,ст.; 3,4 кПа) при температуре 30 С.

Полученный продукт (1,5 г) хроматографируют на 7,5 r нейтрального силикагеля (0,063-0,200 мм), находящегося в колонке диаметром 1,5 см. Колонку элюируют этилацетатом и отбирают фракции по 100 см, Первую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 50 С.

Получают 1,1 г 2-(3)-(пиридил)тетрагидротиопи рана(й, S), плавящегося п ри 490С.

Хворгидрат 1,5-дихлор-5-(3-пиридил)пентан можно получить следующим образом.

К раствору 10,9 г 5-(3-пиридил}-1,5-пентандиола в 90 см хлороформа добавляют по каплям в течение 10 мин 21,4 r тионилхлорида при 28-48 С. Смесь выдерживают при кипении в течение 2 ч до конца газовыделения, охлаждают до 20 С, выдерживают в течение 16 ч при этой же температуре. По5

45 сле концентрирования досуха при пониженном давлении(25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 35 С получают остаток весом 14,5 г.

Растворяют 14,5 г полученного продукта в условиях, описанных выше, в кипящей смеси 50 см изопрапилаксида и 75 см изопропанола. Раствор, к которому добавляют обесцвечивающую сажу, фильтру от горячим и фильтрат промывают три раза в целом

300 см кипящего изапропанола, После добавления 700 см изопрапилоксида смесь охлаждают и выдерживают в течение 2 ч при температуре около 5"С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза в целом 300 см изопропилоксида и сушат при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 34 кЛа) при 20 С.

Получают 13,9 г хлоргидрата 1,5-дихлор5-(Ç-пиридил)-пентана, плавящегося при

123 С.

5-(З-Пиридил}-1,5-пентандиол получают следующим образам.

К раствору 25,7 г 5-оксо-5-(3-пиридил)-1пентанола в 270 см метанола, находящему з при температуре около 0 С, прикапывают в течение 20 мин раствор 26,5 г баргидрида натрия в 270 см смеси воды и метанола (50 — 60 аб.). Смесь перемешивают в течение

22 ч при температуре около 20 С, затем концентрируют при досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПВ) при 40 С.

Полученный продукт растворяют в ОО см дистиллираВаннай Воды и растВор насы" щают хлоридом натрия. Масло, образующее верхний слой, отделяют В 50 смз метанола, сушат над безводным сульфатам натрия, фильтруют концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа} при

50 С.

Получают первую партию продукта весом 18,2 г. Нижнюю водную фазу экстрагируют три раза в целом 750 см и органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатам натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа} при 50 С. Получают вторую партию продукта весам 5,6 г.

Смесь двух партий продукта хроматографируют на 360 r силикагеля (0,0630,200 мм), находящегося в колонке диаметром 4,7 см. Колонку эл юируют этилацетатом и отбирают фракции по 80 см .

Фракции 44-72 объединяют и концентрируютдосуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 50 С, Получают 16,8 г

5-(3-пиридил)-1,5-пентандиола в виде желтого масла (Вг-0,4; тонкослойная хроматография на силикагеле; растворитель, этилацетат-метанол (80 — 20 об.)). 1 838311

5-Оксо-5-(3-пиридил)-1-пентанол может быть получен следующим образом.

К 70 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, находящегося в атмосфере азота, при температуре около -70 С прикапывают в течение 20 мин раствор 17,7 r 3-бромпиридина в 100 см безводного простого эфира.

После 30 мин перемешивания при той же температуре добавляют по каплям в течение 20 минут раствор 11,2 г о-валеролактона в 200 см безводного простого эфира.

Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре около -70 С, затем в течение 2 ч 15 мин при самопроизвольном повышении температуры до 16 С. Прикапывают

150 смз дистиллированной воды при температуре около 20 С. После декантации водную фазу экстрагируют три раза в целом 750 смз этилацетата. Объединенные органические фазы промывают два раза в целом 500 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 45 С.

Полученный продукт (18,1 r) хромвтографируют на 250 г нейтрального силикагеля (0,063 — 0,2000 мм). находящегося в колонке диаметром 4,7 см. Колонку элюируют смесью циклогексан-этилацетат (50-50 об.), отбирая фракции по 90 см . Фракции 44-58 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (22 мм рт.ст; 3 кПа) при40 С, Получают 13,3 r 5-оксо-5-(3-пиридил)-1пентанола в виде желтого масла (Вг =. О, l8; тонкослойная хроматография на силикагеле; растворитель: этилацетат).

3) 3,9 r 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-1-оксида(18$,2RS) растворяют в 25 см

37,5%-ного водного раствора водородсульфита натрия. После нагревания при кипении в течение 22 ч и охлаждения раствор экстрагируют 4 раза в целом 100 см метиленхлорида и объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст„3,4 кПа) при 35 C.

Получают 2,7 r 2-(3-пиридил)тетрагидротиопирана(й,$), плавящегося при 49 С.

2-(3-Пиридил)тетрагидротиопиран-1-ок сид(18$,2В$) может быть получен следующим образом.

К раствору 70,2 r трет-бутилата калия в

380 см безводного тетрагидрофурана, наз ходящегося в атмосфере азота, при температуре около 0 С прикапывают в течение 2 ч раствор 3-((4-хлорбутил)-сульфинилметил)пиридина в 180 см безводного тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре, а затем в течение 16 ч при температуре около 20 С, добавляют 20 см уксусной кислоты и затем з фильтруют. Нерастворенную часть промы5 вают четыре раза в целом 580 см метиленхлорида и объединенные фильтраты концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40ОC.

Полученный продукт (61 r), к которому

10 добавлены 82 r, полученных в тех же условиях, хроматографируют на 600 г нейтрального сил и кагеля (0,063 — 0,200 м м), находящегося в колонке диаметром 6 см.

Элюируют 14,4 л смеси метилацетата с ме15 танолом (90-10 об.), затем 3,9 л смеси этилацетата с метанолом (80 — 20 об.), отбирая фракции по 300 см, Фракции 21-35 объедиз няют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при

20 температуре 45 С.

Полученный продукт (25 r) растворяют s

125 см кипящего этилацетата и раствор, к з которому добавлена обесцвечивающая сажа, фильтруют горячим. После охлаждения

25 раствор выдерживают в течение 15 ч при температуре около 5 С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза в целом 45 см этилацетата и сушат з при пониженном давлении (0,2 мм рт,ст.;

30 0,027 кПа) при температуре 50 С.

Получают 21,2 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-1-оксида(1 В$,2RS), плавящегося при 130 С. Фракции 49 — 52 объединяют и концент35 рируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,; 2,7 кПа) при 45 С. Получают первую партию продукта весом 10,4 г.

Фракции 53-61 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении

40 (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 45 С. Получают вторую партию продукта весом 9,0 г.

Первую и вторую партии перекристаллизовывают, как описано выше, соответственно в 90 и 100 см кипящего этилацетата

45 и получают две новые партии продукта 7,3 г и5,6г, Эти две новые партии объединяют, растворяют в 155 см кипящего этилацетата и раствор, к которому добавлена обесцвечи50 вающая сажа, фильтруют горячим, охлаждают и выдерживают в течение 16 ч при температуре около 5 С Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза в целом 30 см этилацетата и сушат з

55 при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст„

0,03 кПа) при 50 С.

Получают 10,4 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-1-оксида(1В$,2RS), плавящегося при 120 С.

1838311

Пример 3. Получение 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-1-оксида — биохимическое окисление.

Готовят культуральную среду следующего состава, г:

Глюкоза 30

Дикалиевый фосфат 4

Нитрат натрия 2

Хлорид калия 0,5

Сульфат магния 0,5

Сульфат железа 0,01

Деми нерализованная вода До 1000 см

Доводят рН среды до 4,3 путем добавления соляной кислоты и стерилизуют среду в автоклаве в течение 30 мин при 121ОС, причем глюкозу стерилизуют отдельно.

Засевают 50 см стерильной культуральной среды, находящейся в колбе 3рленмейера емкостью 250 см, с помощью

2 см суспензии спор Азрегцйиз foetidus

NRRZ 337, выращенных на косом агаре. Инкубируют в течение 3 дней при 28 С на вращающемся столе со скоростью 200 об/мин.

Получают прививочную культуру, которую используют для засева 10 колб Эрленмейера одинаковой емкости, каждая из которых содержит 50 см культурной среды, описанной выше. В каждую колбу вносят 2 см з прививочной культуры. Инкубируют в течение 4 дней при 28 С на столе, вращающемся со скоростью 200 об/мин.

В каждую из 10 колб добавляют 2 см раствора, стерилизованного фильтрацией на мембране, 10 мг 2-(3-пиридил)тетрагидротиопирана(8,S) в 2 см воды, содержащей

4% уксусной кислоты.

Культивирование продолжают в течение 5 дней в тех же условиях.

Хроматографический анализ в тонком слое показывает, что степень трансформации 2 (3-пиридил)тетрагидропирана составляет около 60%.

В каждую из 10 колб добавляют 150 см метанола и перемешивают в течение 30 мин. После фильтрации и испарения метанола при пониженном давлении остаточный водный раствор пропускают через колонку, содержащую 20 г двуокиси кремния с прививкой октадецила (C18). Промывают деминерализованной водой для удаления минеральных солей, затем элюируют сульфоксиды с помощью 60 см метанола. Метанольный элюат концентрируют до объема 5 см, затем вводят в коронку (высота 180 см, диаметр 2,5 мм), содержащую Sephadex ZH

20 (N.Î. Pharmacia), помещенный в чистый метанол. Осуществляют элюирование со скоростью 0,7 см /мин и отбирают фракции по 5 смз.

Фракции 48-55 содержат непревращенный 2-{3-пиридил)-тетрагидротиопиран(8,S), а фракции 61 — 74 после испарения растворителя дают продукт, который состо5 ит согласно жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью на хиральной колонке из смеси сульфоксидов (18,2$) и (18,2R).

Сульфоксиды (1R,2S) и (1R,2R) могут

10 быть разделены путем хроматографии на колонке Sephadex ZH 20 при элюировании со скоростью 0,25 см /мин, с отбором фракции по5см, Фракции 127 — 131 содержат форму

15 (1R 2S), вращательная способность которой, определенная в этаноле, составляет (а)о о = -198 +8

Фракции 138 — 142 содержат форму (1R,28), вращательная способность которой, 20 определенная в этаноле, составляет (а)р = -202 + 5

Ф ормула изобретения

1.Способ получения 2-(3-пиридил)тетра25 гидротиапи ранкарботиоамид-2-оксида-1 (1R,2R) общей формулы

es-мн-н, о) где R> -- прямой или разветвленный C> — С4алкил, отличающийся тем, что, с целью повыш"-.Hèë выхода целевого продукта, 2 (335 пириди, )-тетрагидротиапиран формулы

40 подвергают селективному окислению и полученный при этом сульфоксид (18,2R) фор45 о Д и предварительно анионизированный амидом натрия, приготовленным!и situ в жидком аммиаке, обрабатывают при

50 температуре кипения реакционной среды изотиоцианатом общей формулы IV

S = C =N-R1, где R t — имеет указа нн ые вы ш е значения, в инертном органическом растворителе.

55 2.Способ по п,1, отличающийся тем, что окисление проводят химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индуктора асимметрии, такого как (+)-этилтартрат или алко 1838311

Составитель Т. Власова

Техред М, Моргентал Корректор A. Козориз

Редактор 3. Хорина

Заказ 2900 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 голят титана {IV) при температуре сколов 0о

З,Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят биологическим путем с помощью культуры нитевидного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления.