Способ получения 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2h)- нафталинона

 

Использование: в качестве промежуточного продукта в производстве антидепрессантэ сертралина. Сущность изобретения: продукт 4-(3,4-дихлорфенил-3,4-дивидро-1 (2Н}-нафталион выход 62%. Реагент 1 : 4(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутановая кислота или 5-{3,4-дихлорфенил}-дигидро-2(ЗН)-фуранок Реагент 2: бензол. Условия реакции: бензол, метиленхлорид, катализатор - трифторметан - сульфокислота, или метансульфокислота, или сернаа или фтористоводородная кислота , молярное соотношение кислоты (кетона) к бензолу и катализатору 1:(1,0 - 20,0} (0,1-ЭО), температура 15 - 145 ° С. 1.5 - 20 ч

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (51) 5 C07C49 697 СОТС 4Ц4%

Э

1 ММЯ (21) 4613675/04 (22) 20.03.89 (31) 87 60577 (32) 11.063? (33) US (46) 30.12.93 Бюл. No 48 — 47 (62) 4355975/04 (71) ПФАЙЗЕР, Инк (US) (72) Джордж Джозеф Кваппич(03); Майкл Тре— вельян Виппьямс(6В) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(3,4-ДИХЛОР4-(3,4-ДИХПОРФЕНИЛ}-3,4 — ДИГИДРО1(2Н)-НАФТАЛИ НОНА (57) Использование: в качестве промежуточного продукта в производстве антидепрессанта сертралина. Сущность изобретения: продукт 4-(3,4-дих— лорфенил-3,4-дивидро-1 (2Н)-нафталион, выход

62%. Реагент 1: 4-(3,4-дихпорфенип)-4-гидроксибутановая кислота или 5-(3,4-дихпорфенип)-дигидро-2(ЗН)-фуранои Реагент 2: бензол. Условия реакции: бензол, метиленхпорид катализатор— трифторметан — сульфокислота, или метансульфокислота, или серная, ипи фтористоводородная кис— лота, молярное соотношение к споты (кетова) к бензолу и катализатору 1(1,0 — 20,0;(0,1-90), температура 15 — 145 С, 15 — 20 ч

1839670

Изобретение относится к новому способу получения 4-(3,4- дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н)-на рталинона с помощью превращения 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутановой кислоты или 5-(3,4- дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона прямо в 4-(3,4дихлорфен ил)-3,4-ди гидро-1(2 Н)-нафталинон.

Согласно настоящему изобретению способ преобразования 5-(3,4- дихлорфенип)-дигидро-2(ЗН)-фуранона и 4-(3,4-дихлорфенил)-4- гидроксибутановой кислоты прямо в 4-(3,4-дихлорфенил)-дигидро-1 (2Н)нафталинон включает реакцию соединения формулы

С1 -(Р (ч)

С1

Н где I, 0 г г

О или --С-CH CH COOH (л) ОН (vt t) с бензолом в избытке указанного реагента как в растворителе или в реакционно-инертном растворителе в присутствии протонного кислотного катализатора ипи кислоты

Льюиса при -20 — 180 С, пока не завершится апкилирование бензола либо указанной гидроксикиспотой, либо соответствующим соединением гамма-бутиролактона, с последующим замыканием кольца с образованием целевого конечного продукта циклических кетонов.

Таким образом, новые соединения, а именно 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутановая кислота или 5-(3„4- дихпорфенил)дигидро-2(ЗН)-фуранон, превращаются в

4-(3,4- дихл орфен ил)-3,4-ди гидро-1(2 Н)-наф.талинон наиболее доступным образом. Как указывалось, последний названный конечный продукт, как известно, является полезным в качестве ценного промежуточного продукта в производстве антидепрессанта сертралина.

В соответствии с наиболее предпочтительным осуществлением процесса по настоящему изобретению 4-(ЗЯ-дихлорфенил)-4- гидроксибутановая кислота или 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)фуранон подвергают реакции с бенэолом в избытке указанного реагента как в растворителе или в реакционно-инертном органическом растворителе в присутствии протонного кислотного катализатора или кислоты Льюиса при -20 — 180 С, пока не завершится алкилирование бензола указанной гидроксикислотой или соответствующим соединением гамма-бутиролактона, с последующим замыканием кольца с получением целевого конечного продукта циклического кетона, а именно 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1 (2Н)нафталинона.

Предпочтительными реакционно-инертны"0 ми органическими растворителями для этой цели являются бенэол или галаидированные низшие угНеводородные растворители, причем наиболее предпочтительными являются хлористый метилен и о-дихлорбензол. Предпочтительные протонные или кислотные (кислота Льюиса) катализаторы для этой конкретной реакции включают (но не ограничиваются ими) серную кислоту, трифторметансульфокислоту, фтористоводородную

20 кислоту,метансульфокислоту, полифосфорную кислоту, пятиокись фосфора, хлористый алюминий, пятихлористый фосфор, четыреххлористый титан и различные кислые ионно-обменные смолы, причем наиболее

25 предпочтительными являются четыре первых названных протонных кислоты. В предпочтительном примере этой конкретной реакции молярное отношение гидроксикислоты и гамма-бутиропактона к бензо30 льному реагенту и кислотному катализатору находится в диапазоне 1.0:1,0 — 1,0:20,0 и

1,0;1,0 — 1,0:90,0 соответственно, причем наиболее предпочтительные соотношения гамма-бутиролактон:бензол:кислотный ка35 тализатор находятся в диапазоне 1,0:5,0:0,1 — 1,0:10,0:90,0 соответственно, На практике реакцию проводят при 15 — 145 С, наиболее предпочтительный температурный интервал 15 — 100 С, Если используемым кислот40 ным катализатором является протонная кислота, такая как серная кислота, трифторметансульфокислота или метансульфокислота, предпочтительным температурным интервалом является 15-100ОС, как указано

45 выше, а наиболее предпочтительным 20100 С. Если используемой протонной кислотой является фтористоводородная, предпочтительным интервалом температур служит 15 — 100 С, как указано выше, а наи50 более предпочтительным 15-30 С. После завершения этой стадии целевой 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-ди гидро-1(2Н)-нафталина н легко выделяют из реакционной смеси обычным способом, общим для реакций

55 данного типа.

Новое исходное соединение 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутановая кислота получается с помощью сепективного воздействия на 4-(3,4- дихлорфенил)-4-кетобутановую кислоту формулы

1839670

55 с — С вЂ” СН СН СООН () где 2-3,4-дихлорфенил, карбонильного восстановителя в полярном протонном растворителе или апротонном растворителе при температуре около 0100 С до тех пор, пока не завершится реакция восстановления. укаэанная гидроксикислота превращается в соответствующее соединение дигидро-2(ЗН)-фуранона формулы

7. -С3=0 (111

О где 2 — 3,4-дихлорфенил.

Восстановление 4(3,4-дихлорфенил)-4кетобутановой кислоты в 4- (3,4-дихлорфен ил)-4-гидрокс ибута новую кислоту осуществляется использованием карбонильного восстановителя, который способен восстанавливать кетон в присутствии карбоновой кислоты или ее соли. Эта категория включает борогидриды щелочного металла и родственные реагенты, реагенты, происходящие из аминоборанов и алюмогидрида лития, и диалкилалюмогидридные реагенты. В общем случае стадию восстановления проводят в полярном протонном или апротонном растворителе при 0-100 С, пока не завершится реакция восстановления для образования целевого 4-гидрооксисоединения. Предпочтительные полярные протонные растворители для использования в этой связи включают воду и низшие алканолы (C>-C4), такие как метанол, этанол и иэопропанол и т.n., тогда как предпочтительными апротонными растворителями являются ацетонитриг, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, диокса, тетрагидрофуран, бензол и т.п. Последний тип растворителей более предпочтителен при использовании реагентов иных, чем борагидриды щелочного металла. Предпочтительный пример осуществления включает использование борогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия и т.п., в полярном протонном растворителе, таком как вода, при

50-75ОС; рН для реакции в растворителе такого типа обычно составляет 6-12. Исходную кетокислоту растворяют в воде, содержащей достаточное количество гидроокиси щелочного металла для поддержания значения рН в указанном диапазоне. После завершения реакции полученную 4- (3,4дихлорфенил)-4-гидроксибутановую кислоту легко выделяют из реакционной смеси в

50 соответствии с обычной процедурой или используют как таковую (т.с,!n situ) в следующей стадии реакции без дополнительной реакционной обработки. Если реакцию проводят в среде водного растворителя, как описано выше (рН 6), то конечный продукт гидроксикислота обычно присутствует в форме соли щелочного металла.

Полученная гидроксикислота затем превращается в соответствующее гамма-бутиролактоновое соединение структурной формулы (Ш) с помощью сначала выделения гидроксикислоты из реакционной смеси, как указано выше, и затем нагревания указанной кислоты в ароматическом углеводородном растворителе при 55 — 150 С, пока не завершится превращение в указанное лактоновое соедин ение. Предпочтител ьн ые ароматические углеводородные растворители для этих целей включают те, которые имеют 6-8 атомов углеводорода, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п. В этой связи особенно предпочтителен бенэол, так как реакционную смесь затем можно использовать прямо в следующей стадии реакции беэ выделения промежуточного соединения лактона.

Альтернативно превращение 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутановой кислоты в соответствующее соединение гамма- зутиролактона осуществляют нагревом гидроксикислоты in situ в водном кислотном растворителе при 20-100 С, пока не завершится превращение в соединение лактона структурной формулы ((И). Среду водно-кислотного растворителя предпочтительно получают подкислением теплой водно-щелочной среды растворителя, полученной на предыдущей стадии; последняя среда также содержит промежуточную гидроксикислоту структурной формулы (И). Предпочтительной кислотой для целей подкисления в этой связи является соляная или серная кислота, и стадию нагрева предпочтительно проводят при 55-80 С, пока не завершится лактонизация. После завершения этой стадии конечная реакционная смесь. медленно охлаждается до температуры окружающей среды и гранулируется обычным способом, а полученный 5-(3,4-дихлорфенил)- дигидро2(ЗН).фуранон затем предпочтительно выделяют из смеси вакуумной фильтрацией и т.п. или экстракцией растворителем, таким как хлористый метилен.

Пример 1. В 25 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дефлегматором, поместили 8 г (0,083 мол ь) метасульфокислоты. Это вещество затем нагрели до 95 С и в этот момент по каплям в течение 20 мин начали добавлять раствор.

1839670

15

25

55 состоящий из 1 r(0,,004 моль) 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)- фуранона, растворенного в 2 мл (0,022 моль) бензола. После завершения этои операции реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, затем охладили и еще раз резко охладили на 60 г льда. Когда охлажденную реакционную смесь нагрели до окружающей температуры (20 С), ее экстрагировали тремя (30 мл) порциями диэтилового эфира. Отдельные эфирные слои затем объединили и промыли обратной струей насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего обезводили над безводным сульфатом магния.

После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением при пониженном давлении получили остаточное масло, которое оказалось неочищенным 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидронафталиноном. Это вещество затем подвергли хроматографии на 20 г силикагеля размером 70-230 меш, используя в качестве элюента 25;(, этилацетат/гексан. Таким образом получили 724 мг (62 ) чистого 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро- 1(2Н)-нафталинона, идентичного во всех отношениях продукту примера 1(Е) патента США М 4 536 518.

Пример 2. В 20 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дефлегматором, поместили 1 г (0,004 моль) 5-(3,4- дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 4 мл (0,045 моль) бензола и 5 мл

96 — и серной кислоты (0,094 моль), причем все компоненты помещались при окружающей температуре (20 С). Полученную реакционную смесь затем нагрели до 95 С в течение 1 ч и затем в течение 1,5 ч до

140 С. После завершения этой операции реакционную смесь охладили до окружающей температуры и после этого резко охладили на 40 г льда. После перемешивания водной смеси при окружающей температуре 18 ч выделили бледно-зеленый твердый продукт при помощи вакуумной фильтрации и воздушной сушки до постоянной массы. Таким образом, получили 740 мг (637ь) 4-(3,4- дихл о рфе н ил)-3,4-ди гидро-1(2 Н)-нафтал и нона хорошего качества, содержащего только следы 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты, .о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии и протонного и структурного ЯМРанализа.

Пример 3. В 250 мл круглодонную реакционную колбу, снабженную дефлегматором, поместили при окружающей температуре 10 г (0,04 моль) 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 20 мл (0,22 моль) бензола и 80 r (0,830 мл) метансульфокислоты. Реакционную смесь затем нагревали при 100 С 20 ч. После завершения этой операции реакционную смесь охладили до окружающей температуры и обратно резко охладили на 200 г льда. В этот момент добавили 50 мл хлористого метилена и рН водной фазы довели до 11,3 с помощью 167 мл 20 -го водного едкого натра.

Еще одну порцию хлористого метилена 50 мл добавили в подщелоченную водную смесь и водную фазу экстрагировали. Отделенный водный слой снова экстрагировали

50 мл хлористого метилена, объединенные органические экстракты последовательно сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и подвергли атмосферной перегонке для удаления растворителя. Во время операции перегонки хлористый метилен заменяли 50 мл гексана и 75 мл изопропилового эфира; Когда общий объем остаточного дистиллята снизился до 90 мл, реакционную смесь охладили до окружающей температуры при постоянном взбалтывании. После перемешивания при данной температуре, т.е. при 20 С, в течение 20 ч выделялся светло-желтый твердый продукт с помощью вакуумной фильтрации и сушился воздухом до постоянной массы. Таким образом получили 7,24 г (62 ) высококачественного 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро1(2Н)-нафталинона, Пример 4. 25 мл аликвоты водного щелочного раствора, содержащего 4-(3,4дихлорфенил)-4-гидроксибутановую кислоту (5 r, 0,018 моль), обработали 25 мл хлористого метилена и затем довели рН водной фазы до 1,0 06 -ной серной кислотой (1,5 мл). Эти два слоя затем разделили и органический экстракт перенесли в 100 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дистиллятором. В этот момент добавили 25 мл (0,28 моль) бензола и растворитель хлористый метилен удалили атмосферной перегонкой. После этого в полученный дистиллят добавили дополнительно 25 мл 96;(,-ной серной кислоты (0,48 моль) и 5 мл (0,056 моль) бензола и реакционную колбу с этим содержимым соединили с дефлегматором, предварительно сняв дистиллятор. Содержащуюся в колбе реакционную смесь нагревали при 95 С и потом при 135 С 3 ч. После завершения этой операции полученную смесь охладили до окружающей температуры (20 С) и затем резко охладили на 200 г льда. Водную фазу затем дважды зкстрагировали хлористым метиленом (50 мл/10 мл), объединенные органические экстракты последовательно высушили над безводным сульфатом магния и отфильтровали. После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением под

1839670

10 пониженным давлением получили 2,89 г остаточного вещества в форме желтой пены.

Анализ методом тонкослойной хроматографий и данные ЯМР показали, что основным компонентом этой пены служит 4-.(3,4- дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нефталинон.

Пример 5. В 125 мл полипропиленовый реактор поместили 3 r (0,012 моль) 5(3,4-дихлорфе н ил)-ди гид ро-2(3 Н)-фура нона, растворенного в 6 мл (0,067 моль) бензола, Реакционный сосуд затем присоединили к полипропиленовому трубопроводу и 20 мл (1 моль) безводной фтористоводородной кислоты (фтороводород) перегнали в сосуд, содержащий указанный бензольный раствор при -78оC.

Реакционную смесь затем нагрели до окружающей температуры (20 С) и перемешивали при данных условиях 18 ч. После завершения этой операции избыточные фтористоводородную кислоту и бензол удалили из смеси вакуумной перегонкой и выделенную фтористоводородную кислоту очистили окисью кальция. Систему потом продули азотом и сосуд отсоединили затем от трубопровода для фтористоводородной кислоты. В этот момент в полипропиленовый реакционный сосуд добавили 30 мл хлористого метилена и 5 мл воды и его содержимое охладили до 0 С. Затем в реакционную систему добавляли водный едкий натр (1 н.) до тех пор, пока рН водного раствора не стал равен 12 (это потребовало добавления 13 мл основания). Полученный органический слой экстрагировали еще раз

30 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои после этого высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и органический фильтрат перенесли в 125 мл круглодонную колбу перед концентрированием атмосферной перегонкой. После уменьшения объема до 30 мл добавили гексан (40 мл) и перегонку возобновили, пока дистиллят не достиг 670С. В этот момент нагревательный кожух удалили, и через 5 мин начал формироваться белый осадок.

После перемешивания полученной белой суспензии в течение 16 ч полностью осажденный белый твердый продукт выделяли с помощью фильтрования и последовательно сушили в вакуумной печи до постоянной массы, Таким образом получили 3,43 г (97 ) высококачественного 4 (3,4- дихлорфенил)(56) Патент США М 4536518, кл. А 01 N 33/02, 1985.

5

3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона, т.пл. 102—

103 С. Чистый продукт анализировали методом тонкослойной хроматографии, протонным и ЯМР-анализом.

Пример 6. В 25 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дефлегматором, поместили 3 г (0,012 моль) 5(3,4-дихл о рф е н ил)-ди гидро-2(3 H)-фура нона, растворенного в 6 мл (0,067 моль) бензола, В перемешиваемый бензольный раствор добавили 5,34 мл (0,060 мл) трифторметансульфокислоты при комнатной температуре (20 С) с последующим перемешиванием при этих условиях в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 75 C 1,5 ч и охладили после этого до окружающей температуры. После завершения этой операции конечную смесь резко охладили на 20 г льда и потом обработали 30 мл хлористого метилена. Резко охлажденную реакционную смесь подщелачивали 15 мл 4 н. водного раствора едкого натра так, чтобы довести рН водной среды до 9. В этот момент отделйли два слоя и водный слой экстрагировали

30 мл хлористого метилена. Органические слои затем обьединили и последовательно сушили над безводным сульфатом магния с . последующей фильтрацией и переносом полученного фильтрата в 125 мл круглодонную перегонную колбу, Хлористый метилен затем удаляли атмосферной перегонкой до тех пор, пока объем дистиллята в колбе не стал равен 40 мл, в этот момент добавили 40 мл гексана и возобновили перегонку, пока дистиллят не достиг 67 С. На данном этапе удалили нагревательный кожух, и через 5 мин начал формироваться белый осадок, После перемешивания полученной в результате белой суспензии в течение 16 ч полностью осажденный белый твердый продукт выделили фильтрацией и высушили в вакуумной печи до постоянной массы. Таким образом получили 3,22 г (91 ) высококачественного 4-(3,4-дихлорфен ил)-3,4-ди гид ро-1(2 Н)- н афталинона, т,пл. 103-104 С. Этот чистый продукт далее характеризовали с помощью тонкослойной хроматографии, данными протонного резонанса в высоком поле и углеродного ядерномагнитного резонанса.

1039670

Составитель В.Назина

Редактор М.Стрельникова Техред M.Mîðãåèòàë

Корректор Н.Король

Тираж. Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Заказ 3411

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Формула изобретения т, 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(3,4-ДИХЛ О Р Ф Е Н ИЛ)-3,4-ДИ ГИДРО-1(2 H)-НАФТА

ЛИНОНА ацил;;рованием ароматического 5 углеводорода в присутствии кислотного катализатора, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутановую кислоту п "0

5-(3, 4-дихл орфенил)-ди гидро-2(ЗН)-фура н он подвергают взаимодействию с бензолом в избытке указанного реагента в качестве растворителя или в метиленхлориде в при- 5 сутствии катализатора - трифторметансульфокислоты, или метансульфокислоты, или серной, или фтористоводородной кислоты при молярном соотношении кислоты или кетоны к бензолу и катализатору, равном 1

; (1,0 - 20,0): (0,1 - 90) соответственно, и температуре 15 - 145 С в течение 1,5 - 20 ч до тех пор, пока не завершится ацилирование бензола, с последующим замыканием кольца с образованием целевого продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацилирование проводят при использовании избытка бензола в качестве растворителя.