Способ получения трип.тамина или его замещенных

 

l928I8

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

1хл. 12p, 2

Заявлено 05.1,1966 (№ 1047481/23-4) с присоединением заявок № 1047479/23-4, 1047480/23-4, 1047482/23-4 и 1047483/23-4

Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

МПЕ, С 07d

УДК 547.751.07(088.8) Опубликовано 02,111,1967. Бюллстспь ¹ 6

Дата опубликования описания 24.IV.1967

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИПХАМИНА ИЛИ ЕГО ЗАМЕЩЕННЫХ

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение как биологически активные вещества.

Известно получение производных триптамина с заместителями в положении 1,2,4, 5,6,7 взаимодействием замещенного фенилгидразина с х -хлорметилпропилкетоном или у-галоидальдегидом, имеющих дополнительные функциональные группы в кислой среде.

По предлагаемому способу триптамин и его замещенные могут быть легко и с высоким выходом получены непосредственно в одну стадию из фенилгидразина и его замещенных и соединений типа R — СΠ— СН2 — СН.— CH2 С1, где R — водород или любой другой радикал, не изменяющий карбонильный характер СОгруппы (вместо атома хлора могут стоять также атомы брома или йода). Образующийся на первой стадии реакции фенилгидразон в процессе нагревания претерпевает циклизацию в соль U-àìèнофеHèëïèððîëèäîHà, с последующим фишеровским распадом и образованием ядра триптамина.

Пример 1. 2-Метилтриптамин, В трехлитровую колбу с мощным обратным холодильником помещают 54 г фенилгидразина и

1000 лл 90%-ного метилового спирта и к кипящей смеси сразу приливают горячий раствор

60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 100 мл метаиола. Наступает черезвычайно экзометрическая реакция, оканчивающаяся через 5 — 7лшн.

Реакционную массу кипятят на водяной бане еще 16 час без перерыва и отгоняют раствори5 тель в вакууме водоструйного насоса при 50"С.

Оставшийся хлоргидрат растворяют в 600 лог горячей воды, водный раствор хлоргпдрата фильтруют через слой активированного угля (5 г), упаривают в вакууме водоструйного на10 соса при 50 С до объема 150 лгл. Затем его подщелачивают 40% -ным раствором едкого натра до рН 10 и экстрагируют выделившиеся кристаллы 2-метилтриптамнна тремя порциями горячего бензола по 120 л л. Бензольную

15 вытяжку фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота. Выход 2-метплтриптамина 71,5 г (82%), т. кип. 203 — 208 С (10 лг,и рт. ст.), т. пл. 107" С (разгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл, 218 С (из спирта), кислый тар20 трат т. пл. 174 — 175 С (из метанола), рК, 9,27 в 50%-ном этаноле.

Пример 2. Триптамин. В колбе с обратным холодильником смешивают раствор

25 10,8 г чистого фенилгидразина в 40 лгл трет-бутанола с раствором 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида (т. кип. 50 — 53 С

20 при 16 лглг рт. ст., по 1,4481) в 40 лл трет-бутанола и оставляют реакционную массу на

Ç0 15 лин. Затем прибавляют 300 лл 90%-ного

192818

15

20 метанола и кипятят реакционную массу на водяной бане 20 час без перерыва.

От реакционной массы в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 200 мл горячей воды. Раствор хлоргидрата фильтруют через 1 г активированного угля, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса до объема 40 мл и подшелачивают 40 /0-ным раствором едкого натра до рН - 10. Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом (трижды по 25 мл), бензольные вытяжки фильтруют и фильтрат разгоняют в вакууме в токе азота. Выходтрип тамина 11,4 г (710/0 ), т. кип. 185 — 188 С (5 10 мм рт. ст.), т. пл. 113 — 114>С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 240 — 242 С (из спирта), рК, 8,69 в 50"/0-ном этаноле.

Пример 3. 1-Бензилтриптамин.

Смешивают растворы 19,8 г а-бензилфенилгидразина в 40 мл трет-бутанола и 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида

20 (т. кип. 50 — 53 С при 16 мм рт. ст., по 1,4481) в 40 мл трет-бутанола и оставляют на 15 мин.

Затем добавляют 300 мл 900/0-ного метанола и кипятят с обратным холодильником на водяной бане 26 час без перерыва.

От реакционной массы отгоняют в вакууме при 50 С весь растворитель, остаток растворяют в смеси ЪО мл теплой воды и 20 мл метанола и фильтруют через 1 г активированного угля. Упаривают в вакууме при 50 С раствор до объема 40 мг, подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и экстрагируют выделившееся основание горячим бензолом. Бензольную вытяжку фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота.

Получают 18,8 г (75,2 /0) 1-бензилтриптамина с т. кип. 157 — 161 С (10 < мм рт. ст.), т. пл. 93 — 94 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 145 — 147 С (из абс. эфира), рК, 8,86 в 50 0-ном этаноле.

Пример 4. 1-Бензил-5-метокситр и,п т а м и н. Получают аналогично из и-метокси-а-бензилфенилгидразина. Выделяют в виде хлоргидрата. Выход 700/0 (считая на хлоргидрат), т. пл. основания 97 — 99 С пикрат т. пл. 151 — 152 С (с разложением из абс. эфира), рК, 8,97 в 50/0-ном этаноле.

Пример 5. 1-Бензил-метокси-2м е т и л т р и п т а м и н. Смесь 114 г и-метокси-и бензилфенилгидразина и 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 1 л 90 /0-ного метанола кипятят 20 час с обратным холодильником на водяной бане. Затем упаривают в вакууме и твердый остаток хлоргидрата очищают перекристаллизацией из спирта. Выход хлоргидрата с т. пл. 231 †2 С 114 г (69"/0), основание т. пл. 57 — 58 С (возгонка в высоком вакууме) пикрат т. пл.,182 — 184 С, рК, 9,20 в 500/0-ном этаноле.

Пример 6. 1-Этил-2-метилтриптам и н а. Получают аналогично из а-этилфенилгидразина, но полученный сырой хлоргидрат разлагается щелочью, основание экстрагируют

65 бензолом и разгоняют в вакууме. Выход 1этил-2-метилтриптамина 81%, т. кип. 186—

187 С (8 мм рт. ст.), nD 1,5886; d4 0,9226, пикрат т. пл. 131 — 132 С (из абс. эфира), кислый тертрат т. пл. 151 — 153= С, рК, 9,50 в

50% -ном этаноле.

Найдено, /0. С 77,28, 77,22; Н 9,16, 9,07.

С13 1lSN2 °

Вычислено,",: С 77,18, Н 8,91;

Пример 7. 1-Бензил-2-метилтрипт а м и н. Получают аналогично из а-бензилфенилгидразина с выходом 790/0, т. кип. 170—

172 С (2 10- мм рт. ст.), т. пл. 54 — 55=С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 188—

189 С (из абс. эфира), рК, 9,12 в 50 /0-ном этаноле.

Пикрат.

Найдено, 0/: С 58,12, 58,11; Н 4,85, 4,73, С зН20М2 СсНзКз07.

Вычислено, 0/0. С 58,41; Н 4,70.

Пример 8. Смесь-6-метокси- и 4метокситриптаминов. В колбе с обратным холодильником смешивают раствор 13,8 г свежеперегнанного М-метоксифенилгидразина в 30 мл трет-бутанола с раствором 10,7 г свежеперегнанного (т. кип. 50 — 53 С при

16 мм рт. ст, по 1,4481) у-хлормасляного альдегида и оставляют на 15 мин, затем прибавляют 300 мл 90 /0-ного метанола и кипятят смесь на водяной бане 26 час без перерыва.

От реакционной массы отгоняют растворители в вакууме при 50" С, остаток растворяют в 150 м.г горячей воды и фильтруют через 1 г активированного угля. Фильтрат упаривают в вакууме при 50 С до объема 35 мл и разлагают 40/0-ным раствором едкого патра.

Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом и бензольную вытяжку после фильтрования разгоняют в вакууме в токе азота. Получают 4,2 г (220/0) смеси 4- и 6-замещенных триптаминов с т. кип. 170 — 177 С при

5 10 1 мл! рт. ст., рК, 9,06 в 50 /0-ном этаноле.

Смесь кислых тартратов т. пл. 141 — 153 С, т. пл. смеси пикратов 161 — 170 С (из абс. эфира).

Пикрат.

Найдено, /0. С 49,07, 49,00; Н 4,17, 4,09.

СпН14М20 СОНз1МзО-,.

Вычислено, /0. С 48,69; Н 4,09, Пример 9. Смесь 6-:метокси-2-метил- и 4-метокси-2-метилтриптаи и н о в. В трехлитровую колбу с мощным об ратным холодильником помещают 69 г свежеперегнанного м-метоксифенилгидразина и

1000 мл 90 /0-ного метанола. При кипении смеси к ней сразу приливают горячий раствор

60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 100 мл метанола и после окончания экзотермической реакции кипятят на водяной бане 20 час без перерыва. Затем в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворители при 50 С и остаток хлоргидрата растворяют в 500 мл горячей воды. Водный раствор хлоргидрата экстрагируют от нейтральных примесей бензолом (дваждь1

192818 по 30 л1л) и фильтруют через 3 г активированного угля. Фильтрат упаривают до объема

"-150 л11 и подщелачивают едким натром до рН 10.

Выделившееся основание экстрагнруют бензолом и разгоняют в вакууме в токе азота.

Получают 35,3 г (45 0) смеси 4- и 6-замещенных триптаминов с т, кип. 180 — 188 С (2 л1л1 рт. ст.) pI(, 9,18 в 50 4-ном этаноле; смесь кислых тертратов т, пл. 150 — 157 С, т. пл, смеси пикратов 180 — 184 С (из аос. эфира).

П икр ат.

Найдено, 0,: С 49,74, 49 53 Н 4,58, 4,52.

CI I„b 20 СОНЗХ002.

Вычислено %: С 49,88; Н 4,41.

Пример 10. 4-Метокси-2-метил-7б р о м т р и п т а м и п.

Получают аналогично из 2-бром-5-»етоксифенилгидразина, но вместо перегонки в вакууме очищают возгонкой в высоком вакууме.

Выход 20%, т. пл. 115 — 117 " С, рК,„9,35 в

50"„-ном этаноле; пикрат т. пл. 155 — 156= С (с разложением из спирта).

Пикрат.

Найдено, /0 .. С 42,45, 42,34; Н 3,64, 3,76.

С I2HI.-X2OB r СОН1Х,О-,.

Вычислено, %: С 42,20; Н 3,54.

Пример 11. 7 — М е т и л т р и п т а м н н.

Смешивают растворы 12,2 г о-толилгидразина (т. пл. 59 — 60 С) в 35 л1 г трет-бутанола и

10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного аль дегнда (т. кип. 50 — 53 С при 16 л1л1 рт. ст,; п20

1,4481) в 30 л л трет-бутанола и оставляют стоять 15 л1ин. Затем прибавляют 300 лл метапола и 20 лиг воды и кипятят реакционную»ассу с обратным холодильником на водяной бане в течение 26 час без перерыва. От реакционной массы II вакууме водоструйного насоса отгоняют растворители при температуре»е выше

50 С.

Остаток растворяют в 160 л1л горячей воды и нейтральные примеси экстрагируют 20 л1,г бензола. Раствор хлоргидрата фильтруют через

0,7 г активированного угля, упаривают в вакууме до объема 40 л1,г и подщелачнвают

40%-ным раствором едкого патра до рН 10.

Выделившийся триптамин экстрагируют горя"IuI бензолом. вытяжки фильтруют и разгоня1от в вакууме в токе азота.

Получают 5,6 г (32,5%) 7-метилтриптамина, т. кнп. 161 — 166 С (2 10-1 л1л1 рт. ст.), т. пл. 122 — 123 С (из петролейного эфира), пикрат т. пл. 235 — 236 С (с разложением из спирта), pI(, 8,91 в 50 II-ном этаноле.

Пикрат.

Найдено,,",,: С 50,88, 50,62; Н 4,31, 4,24.

С111-114Х2 С0нзХООТ

Вычислено, %: С 50,6; Н 4,00.

I I р н м е р 12. 2 - М е т и л — 7 - м е т о к с ит р и п т а м II и. В трехлитровую колбу с мощIIbial обратным холодильником помещают 69 г о-метоксифенилгидразина (свежеперекристаллнзованный. т. пл, 43= С), 900 л1л метанола и

15 г0 г5

80 ль1 воды н к кипящей смеси сразу приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорметнлпропилкетона в 100 л1л метанола. После прохождения экзотермической реакции реаlсционнуlо массу кипятят еще 20 час на водяной бане без перерыва. Затем весь растворитель отгоняют в вакууме досуха при 50" С.

Остаток растворяют в 400 л1,2 горячей воды и раствор хлоргидрата экстрагируют от нейтральных примесей горячим бензолом двалкды по 50 мл. Водный раствор фильтруют через 3: активпрованного угля, упарнвают в вакууме водоструйного насоса при 50= С до объема

150 ял и подщелачнвают 40 )0-ным раствором едкого натра до рН 10. Выделившийся трнптаIIHJI 31 I. Tp гпр 1 IOT I OpSI IIiill оеНзолом (Трижды по 100 л1л) и бепзольную вытяжку после фильтрования разгоняют в вакууме в токе азота.

Получают 65,3 г (64,";,) 2-метнл-7-метокситрнптамина с т, кнп. 19! — 194" С (5 10 1л1л1 рт. ст.), т, пл. 110 — 111 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 214 — 215 С (из спирта), р1(„9,35 в 50%-ном этаноле, кнслый тартрат т. пл. 177 — 178 С (из спирта) .

Пикр ат.

Найдено, %: С 49,87, 49,74; Н 4,78, 4,69.

С.,2Пк М20 СОН:А зО-, Вычислено, %: С 49,80; Н 4,41.

Пример 13. 27-Дпметилтриптам ни.

Пол чают аналогично нз 0,5 л1очь о-толилгидразина и 0,5 мо,1ь у-хлорметнлпропилкетона.

Выход 76",„т. кип. 209 — 211 С (7 11л1 рт. ст.), т. пл. 160 — 162 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 220 — 223" С (нз спирта), рК„9,69 в 50%-ном этаноле.

Л икр ат.

Найдено %: С 52,16; 52,15; Н 4,76; 4,73.

Вычислено,,: С 51,79; Н 4,58.

Пример 14. 5-Метокситрнптамин.

Раствор 13,8 г свежеперекристаллизованпого а-метоксифенилгидразина (т. пл. 65 С) в

35 ли1 трет-бутанола смешивают с раствором

10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида (т. кип. 50 — 53 С при 16 л1л1 рт. ст., 20 по 1,4481) в 35 ли1 трет-оутанола и оставляют на 15 .чин. Затем прибавляют 300 ли1 90% -ного метанола и кипятят на водяной бане с обратным холодильником 20 час без перерыва.

От реакционной массы отгоняют в вакууме водоструйного насоса прн 50 С весь растворитель и остаток растворяют в 160 лич горячей воды. Водный раствор хлорп1драта экстрагнруют горячим бензолом от нейтральных примесей, фильтруют его через 1 г актпвированного угля, упаривают в вакууме при 50 С до объема 40 л1л и подщелачнвают 40 ;0-ным раствором едкого патра до рН 10. Выделившееся основание экстрагируют горячим бензолом, бепзолы1у10 вытяжку фильтруlот и разгоня!От в вакууме в токе азота.

Получают 8,(1 г (45,3%) 5-метокснтриптамн. на с т. кип. 165 — 170 С (8 10 - л11L рт. ст.), т. пл. 115 — 116 С (возгонка в высоком ваку192818

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Г, Герасимова Тсхред А. А. Камышникова Корректоры: Т. Н. Дмитриева и Е. Ф. 11олионова

Заказ 1063j15 Тираж 535 Подписное

ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Цеытр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 уме), пикрат т. пл. 212 †2" С (из спирта с разложегзнем), рКа 8,81 В 50% -ном этаполе.

Пример 15. 5-Метилтриптамин Iloлучают аналогично пз и-толилгидразина и у-хлормасляного альдегида с выходом 47,бо», т. кип. 150 — 155 - С (1 ° 10 1,лл рт. ст.), т. пл. 95 — 96"" С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 216 — 218" С (с разложением из спирта) рК, 8,99 в 50",„-ном этаноле.

Пикрат.

Найдено, %. С 50,88, 50,66; Н 4,31, 4,24.

С-11Н14 ч. СвнзмзоВычислено, ",„,: С 50,62; Н 4,00.

Пример 16. 2-Метил-5-метоксит р и п т а м и и. К кипящему раствору 69 г и-метоксифенилгндр азина (свежеперекристаллизованный, т. пл. 65" С) в 1 л 90%-ного метанола в трехлитровой колбе с мощным обратным холодильником приливают горячий раствор 60,5 а у-х. орпропилкетона в 100 я.г метанола и после прохождения экзотермической реакции кипятят 16 «ас iia водяной бане. Весь растворитель опопяют в вакууме досуха Ilpll

50 С, остаток растворяют в 400 лл горячей воды, экстрагируют от нейтральных примесей горячим бензолом (дважды по 50 л,г). Водный раствор фильтруют через 3 г активированного угля, упаривают в вакууме при 50" С до объема 150 ггл и подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра. Выделившийся трпптамин экстрагируют и разгоняют в вакууме в токе азота.

Получают 51 г (65%) 2-метил-5-метокситриптамина, т. кип. 210 — 214= С (6 лл рт. ст.), т. пл. 83 — 84 С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 219 — 220 С (пз спирта), рК, 9,27 в 50%-ном этаноле, т. пл. кислого тартрата

200 — 201 С (из спирта) .

Пикр ат. г1айдено,",„: С 50,26, 50,19; Н 4,53, 4,34.

С,зН1в зО С.в1-1,1 чзО,.

Вы шслено, %: С 49,88; Н 4,41.

Пример 17. 25-Ди метилтрипт а м и н.

Получают пз и-толилп1дразина аналогично с выходоаг 74 i, т. кпп. 210 — 212"С (8 лгяг рт. ст.), т. пл. 100 — 101 С (возгонка в высоком вакууме), рК, 9,12 в 50%-ном этаноле, пикрат т. пл. 224 — 225 С (из спирта).

Пикрат.

Найдено, ",(,: С 51,41, 51,37; Н 4,82, 4,73.

15 С,>Нгвiч C,Í,ХзОт.

Вычислено %: С 51,79; Н 4,58.

П р и мер 18. 2-Метил-5- бе нз и л о ксит р и и т а м и и. Получают аналогично из и-бензилоксифенилгидразина (т. пл. 104 — 105 С) с

20 выходом 82 в. Выделяют в виде хлоргидрата с т. пл. 102 — !03 С (из изопропилового спирта), основание гигроскопично. Пикрат т. пл. 203—

204 С (пз спирта).

Пикрат.

25 Найдено, %: С 56,32, 56,27; Н 4,87, 4,78.

СгвНаоМаО ° СсНзХзОт.

Вычислено, ",„ : С 56,57; Н 4,55.

Предмет изобретения

30 Способ получения триптамина или его замещенных с заместителями в положении 1,2,4, 5, 6, 7 взаимодействием фенилгидразина и его замещенных с у-хлорметилпропилкетоном, ог,ггг«аюи1ийся тем, что, с целью упрощения процесса, последний проводят в нейтральной среде при кипячении.