Способ получения 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7- диметил-2е,4е,6е,8е-нонатетраеновой кислоты

 

Сущность изобретения: продукт - 9-(4-метокси-2Д6 -триметилфенил)-3,7-диметил-2Е. 4Е, 6Е, 8Е-нонатетраеновая кислота, т. пп 228-230° С. выход 88.5% Реагент 1 : 2. 3, 5-триметилфенол Реагент 2: йодистый метил Условия реакции: в водно-спиртовом растворе КОН с последующим формилированием образовавшегося 2.3, 5-триметиланизола с получением 4-метокси-2,3,6-триметилбензальдегида. конденсацией этого альдегида с ацетоном с образованием 4-(4-метокси-2, 3, 6-триметилфенил)-3-бутен-2-она гидрированием последнего водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора этинилированием полученного 4-(4-метокси-2. 3, 6-триметилфенилЬЗ-бутан-2-она ацетиленом в среде жидкого аммиака в присутствии спиртового раствора едкого кали, конденсацией полученного ацетиленового карбинола с метилизопролиловым эфиром в присутствии кислотного катализатора - паратопуолсульфо кислоты, последующей обработкой реакционной массы водно-спиртовым раствором щелочи с образованием 8-{4-метокси-2, 3. 6-триметилфенил)-6-метил-25-октадиен-2-она, конденсацией последнего с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии изобутилата калия и дальнейшей обработкой реакционной массы соляной кислотой в водно-ацетоновом растворе, последующей обработкой образовавшегося а-гидроксиэфира трехбромистым фосфором и дегидробромированием промежуточного производного непосредственно в реакционной массе диметилацетамидом. дальнейшим омылением полученного изобутилового эфира 9-{4-метокси-2,3.б-триметилфенил)-3.7-Диметил-2Е. 4Е, 6Е 8Е-нонатетраеновойкислоты §

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21} 4927833/04 (22) 160491 (46) 30.10.93 Бюл. Ne 39-40 (71) Научно-производствееюе объединение

"Se " (72) Захарова Н.И; Соколова Н.Н.; Гутникова Н.П.;

Муравьев B,„Ôèïèïïîâà Т.М.; Райгородская ОИ;

Христофоров ВЛ. Самохвалов Г.И.

p3) Научно )роизводственное объединение

Витамины (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ 9-(4-МЕТОКСИ9-(4-NETOKCN-2,3,6-ТРИМЕТИЛФЕНИЛ}-З,У-ДИМЕТИЛ-2Е,4Е,6Е,В Е-НОНАТЕТРАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ (57} Сущность изобретения: продукт — 9-(4-метокси-236-триметилфенил)-3.7-диметил-2Е, 4Е, 6Е, BE-нонатетраеновая кислота, т. пп. 228-230 С, выход 880))96. Реагент 1; 2. 3, 5-триметилфенол.

Реагент 2: иодистый метил Условия реакции: в водно-спиртовом растворе КОН с последующим з.тиланизола с получением 4-метокси-2, 3, 6-триметипбензальдегида, конденсацией этого альдегида с ацетоном с образованием 4-(4-метокси-2, 3, б-триметипфенил)-3-бутен-2-она, гидрированием (is) УК (и) 200190 31 (51) 5 С 07 С 59 64 C 07 C 51/353 последнего водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора этинилированием полученного 4-(4-метокси-2. 3, 6-триметилфенил)-3-бутан-2-она ацетиленом в среде жидкого аммиака в присутствии спиртового раствора едкого кали, конденсацией полученного ацетиленового карбинола с метипизопропиповым эфиром в присутствии кислотного катализатора — паратопуолсульфо кислоты, последующей обработкой реакционной массы водно-спиртовым раствором щелочи с образованием 8-(4-метокси-2, 3, 6-триметилфенил)-б-метил-25-октадиен-2-она конденсацией последнего с изобутиповым эфиром монохпорук— сусной кислоты в присутствии изобутипата калия и дальнейшей обработкой реакционной массы соляной киа)отой в водно-ацетоновом растворе, последующей обработкой образовавшегося а-гидроксиэфира трехбромистым фосфором и дегидробромированием промежуточного производного непосредственно в реакционной массе диметилацетамидощ дальнейшим омыпением полученного изобутилового эфира 9-(4-метокси-2,3,6-триметипфенил)-3,7-диметил-2Е. 4Е, 6Е, 8Е-нонатетраеновой кислоты 6

2001903 снО С))1уе, . .сн!0 1г а н,со

Х.Г

í CO оц сна =- -.-снО н,со н,со

М OSiHe) н

z c), сн)сОсн ) он ф о Sr H+=C-О — О 0 - -0„н,со н,со

+. А ъ г)) И с=- с-Ое4 1 -А СООн

O щ

H)CO Г )СО х

) Известен также способ получения кислоты (I) (схема 2) декарбоксилированием 4оксикарбонил-3.7-диметил-2Z,42,(4 Е),6Е,8

Е-нонатетраеновой кислоты с последующей изомеризацией образующегося 2Z-изомера в аИ-Е-кислоту (1) при освещении в присутствии добавок иода (21. Изомерные 4-Оксикарбонил-кислоты синтезированы конденсацией 5-4-метокси-2,3,6-триметилИзобретение относится к органической химии. а именно к способу получения 9-(4метокси-2,3.6-триметилфенил)-3,7-диметил

-2Е,4Е,6Е,8Е-нонатетраеновой кислоты (1), которая является синтетическим аналогом ретиноевой кислоты, обладает противоопухолевым и противовоспалительным действием и используется в медицине в качестве эффективного средства для лечения псориаза.

Известен способ синтеза кислоты (1) (1). включающий реакцию 4-метокси-2,3.6-триметилбензальдегида с этилортоформиатом с получением диэтилацеталя ароматического альдегида и конденсацию последнего с

1-триметилсилилокси-З-метил-1.3-бутадиеном в 5-этокси-5-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3-метил-2-пентеналь. Нагреванием с уксусной кислотой этого этоксиальдегида получают смесь Е и Z-изомеров по концевой двойной связи 5-(4-метокси-2,3,6-триметилофенил)-3-метил-2,4-пентадиеналя. из которой колоночной хроматографией выделяют 27% 2Е,4Е-изомера диеналя. Конденсацией с ацетоном в щелочной среде получают 8-(4-метокси-2.3,6-триметилфенил)-б-метил-ЗЕ,5Е.TE-октатриен-2-он. ПеI.exog к кислоте (1) осуществляют конденсацией диенона с магнийбромэтоксиацетиленом по Гриньяру, обработкой образующегося при этом этоксиэтинилкарбинола 10%-ной серной кислотой в этиловый эфир и омылением эфира.

Метод требует дополнительного 2-стадийного синтеза исходного альдегида из

2,3,5-триметилфенола и имеет лишь ïðåïàративное значение.

Схема 1. фенил)-3-метил-2,4-пентадиеналя с метиловым эфиром Р-метилглутаконовой кислоты.

Схема 2.

Она ОЫ

- »О

ЯСНО: А О о — — — 0 соон н,со н,со — д ) — - н)со соон

Получение исходного С1в-диеналя предпОлагает те же пять трудоемких стадий синтеза с выходом около 10% в расчете на

"5 2,3,5-триметилфенол (IV). Выход 4-оксикарбонильного аналога (дикислоты), считая на альдегид, 70%. Декарбоксилирование в лутидине с ацетатом меди проходит с выходом 76%. Даже высокие выходы на изомеризации и омылении не могут обеспечить общего выхода целевого продукта более

5%, Поэтому данный метод также имеет лишь препаративное значение.

Более близким ho технической сущно25 сти является способ получения кислоты (1) по реакции Виттига и ее фосфонатной модификации Хорнера !31.

Способ заключается в конденсации под действием гидрида натрия фосфониевой со30 ли с15(!!) с альдегидом 3-формилкротоновой кислоты (ll!) по принципу С15+С5.

Схема 3.

Ф Ь» СНР,""1Л) i СООС Н. p - - »» COOC)+s

35 н)со л н н)со

+онс х

1 б

Образующийся бутиловый эфир (Х) омыляют е кислоту !.

Для получения фосфониевой соли (II) (схема 4) авторами предложен способ, вклю40 чающий метилирование 2,3.5-триметилфенола (И), формилирование образующегося

2,3,5-триметиланизола (V) по Вильсмейеру с диметилформамидом в присутствии РОС!з в

2,3,6-триметил-пара-анисовый альдегид

45 (И), конденсацию последнего с ацетоном в замещенный 3-бутен-2-îí (Vll), ведение этого кетона в конденсацию с магнийбромацетиленом по Гриньяру с целью этинилирования и получения 5-(4-метокси50 2,3,6-триметилфенил)-3-метил-З-окси-4пентаен-1-ина (Vill), избирательное гидрирование в диеновый спирт (!Х) и конденсацию с трифенилфосфингидробромидом.

Схема 4, 55

) н)с..о — — o н,с -н ф сн)сосн) сн)) н-с ) сно о

ХЛ вЂ” ф- x- .

iv н сО V РОс! ч) 0 сО и Ъ

2001903 о о с, со х« ч,со xl!1

35

Комт о«енту С. (!11) (схема 3) попускают из бутилового эфира () винной кислоты окислением тетраацетатом свинца в бутипоный эфир тлиоксалевой кислоты. который конденсируют в присутствии н бутипамина с пропионовым альдегидом.

Приведенный способ получения кислоты (!) включает 10 стадий син теза. многие из которых технологически сложны и трудоемки, а также экологически и химически небезопасны.

Технологически сложна стадия. включающая конденсацию с ацетиленом по Гриньяру, которая предполагает использование ацетилентетрагидрофураноного раствора. полученного «асыщением тетг,атидрофурана ацетиленом.

Экологически небезопас .; «(поп. зование тетраацетата свинца, т к, это сопряжено с отходами свинцовых сопеи

Трудоемко и небезнредно ис«опьзонание трифенилфосфингидробромида, кото рое должно иметь в виду регенерацию трифенилфосфина. Небезопасно использование гидрида натрия на основ«ой стадии синтеза.

К существующим «едостаткал, метода можно отнести и низкую стереоизбиратепьность процесса конденсации по Виттигу, н котором образуется сл есь Z и Е-изомеров бутилового эфира кислоты (X) по вновь образующейся двойной связи, хотя соотношение иэомерных форм н патентах не приводится.

Не приводятся также выходы целевых продуктов — бутилового эфира 9 (4 метокси2,3,6-тр имети лфе ни п)-3, 1-диме тип-2 Е,4 E.

6Е.8Е-нонатетраеновой киспоть (X! и самой кислоты (i)

Целью изобретения является упрощение технологии синтеза;.ис пот ы (1). Пт ставленная цель достигае! ся способом получения кислоты (1) путеM метнлиронания

2,3,5-триметилфенола (IV) c. образованием

2,3,5-i риметипаниэола (V), формип,-ронания последнего с попуче«ием 4 метокси2,3,6-триметилбензальдегида (Vl), конденсации его с ацетоном с с бразонанием 4-(4-метокси-2,3,6-триметипфенип)3-оутен-2-она (VII) с последующим наращиванием боковой цепи, включающим операции гидрирования и этинипиронания, отличительными признакам«которого являются гидрирование 4-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3-бутен-2-она (VII) в присутствии никеля Ренея с образованием

4-(4-метокси-2,3,6-триметилфенип)-3-бутан

-2-она (XII), который этинилируюг в жидком мл иаке в присутствии едкого кали, полученный 5-(4-метокси-2,3,6-триметилфе5 нил)-3-метил-1-пентин-3-on (XIII) конденсируют с метилиэопропениловым эфиром в присутствии паратолуолсульфокислоты с образованием кетона алленовой структуры (А), который изомерируют в 8-(410 тле i окси-2,3,6-триметипфенил)-6-метил-3,5

-октадиен-2-он (ХИ) и затем конденсируют с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии изобутилата калия с образованием промежуточного глицидного

15 эфира (Б), осуществляют раскрытие эпоксида действием соляной кислоты и последовательно воздействуют на образующийся гт-оксизфир (XV) трехбромистым фосфатом и диметилацетамидом с целью дегидратации

20 н изобутиповый эфир (XI), а последний омыпяют н кислоту (1).

Данный способ может быть представлен схемой синтеза:

С> ел а 5.

Г т."(сн сосч (с т О ссн?соо смн9 . 3. нсо xw, т„ф соо снч) тт,-ф соо,с ч, ч).О (Н,СО.1. .Q, .т . C00iCxug ,с о — - ° .xi СОСн Н,СО ,с

Синтез включает три вспомогательных

cтааии получения кетона (Vll) иэ 2,3,5-три45 метипфенопа (IV) и пять основных стадий, Получение иэобутилового эфира XI из диенона XIV осуществляют без выделения промежуточных продуктов.

Сущность способа состоит в следую50 щем. 4-(4-Метокси-2,3,6-триметилфенил)3бутен-2-îí (Vll) гидрируют с никелем Ренея известным способом вв 4-(4-метокси-2,3,6триметилфенил)-бутан-2-он (XII). Образующийся кетон (XII) растворяют в бенэоле и

55 зти«илируют в жидком аммиаке с добавлением 5 -ного раствора спиртовой щелочи в жидком аммиаке под давлением 1,2 МПа(12 ати) в течение 48 ч. Выделенный кристаллиза цией 5-(4-метокси-2,3,6-триметилфвнил)3-метил-1-пентин-3-on (XIII) вводят в

2001903 реакцию конденсации с метилизопропенил эвым эфиром, которую осуществляют с каталитическим количеством паратолуолсульфокислоты в запаянной ампуле при температуре 135 С. Промежуточный алленовый кетон (А) изомеризуют в диенон (XIV) водноспиртовым раствором щелочи, Конденсацию кетона (ХИ) с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислоты осуществляют под действием изобутилата калия при температуре от -20 до + 0 С в растворе диэтилового эфира с использованием 1,8-1.9 мол. экв. изобутилата калия и 1,4 мол. экв. изобутилового эфира монохлоруксусной кислоты.

Для раскрытия эпоксида в глицидном эфире (Б) смесь обрабатывают раствором 15 -ной соляной кислоты в ацетоне, Технический а-оксиэфир (XV) переводят в гексан и подвергают воздействию трехбромистого фосфора (для замещения гидроксила на бром) и диме гилацетамида с целью дегидробромирования. Технический изобутиловый эфир

9-{4-метокси-2,3,6-т риметилфенил)-3,7-ди. етил-2,4.6,8-нонатетраеновой кислоты (XI) получают в виде смеси 86,4 полностью транс- и 14 ь 2Z-изомера. Разделяют изомеры колоночной хроматографией на силикагеле. Омыляют а!1-Е эфир (XI) водно-спиртовой щелочью при нагревании до кипения в течение 30 мин. Кристаллизацией из этилового спирта выделяют с выходом?5 на кетон (Vll) и 87, считая на эфир

i X l) полностью-транс-9-(4-метокси-2,3.6т р и метил фен ил)-3,7-ди метил-2 Е,4 Е,6Е, BEнонатетраеновую кислоту (1) в виде светложелтых кристаллов

Пример 1.

1, Вспомогательные стадии получения

4-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-бутен-3

-она-2 (XI), 2,3,5-Триметила низал (V).

В раствор 55 мл этилового спирта и 5,5 мл воды вносят 14,91 г 2,3-5-триметилфенолэ (lg, а затем при слабом перемешивании добавляют 7,1 г тв. едкого кали. В образовавшийся прозрачный раствор при 0 — -5 С добавляют по каплям 8,2 мл иодистого метила, продолжают перемешивание 2 ч при комнатной температуре и после этого нагревают с обратным холодильником 12 ч при

60 С. Затем добавляют 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сначала промывают 3 -ным раствором едкого натра, затем 2 раза водой, сушат сульфатом натрия и упаривают растворитель пои пониженном давлении. Получают

13,72 r 2,3,5-триметиланизола, т. кип. 106107 С (10 мм рт, ст.).

2.3,6-Триметил-парэ-анисовый альдегид (И).

В 5.81 г (6,1 мл) диметилформамида при перемешивании по каплям добавляют при

10 — 20 С в течение 15 мин 12,3 г (7,3 мл) хлорокиси фосфора. К концу прибавления температура поднимается до 25 С, В полученную смесь вносят при 10-20 С 10 г

2,3,5-триметиланизола (V), нагревают до

1150С, затем 6 ч перемешивают при 100 С и, после охлаждения, выливают в колбу, содержащую 130 r смеси воды со льдом. В ту же колбу добавляют около 100 мл бензола и

33 г ацетата натрия, перемешивают в течение 1 ч, отделяют водный слой, экстрагируют его бензолом.

Объединенные бензольные экстракты промывают 1.5 j(1 соляной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют через активированный уголь для обесцвечивания.

Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают после перекристаллизации из гексана 7,71 г кристаллов (Vt) т. пл.

63-65 C.

4-(4-Метокси-2,3,6-триметилфенил)-бутен-3-он-2 (И!).

8 смесь 93 мл ацетона и 37 мл воды вносят 6,91 r альдегида (VI) и по каплям в течение30минприО-5 Сдобавляют19,4мл

10 -ного водного (по массе) раствора едкого нзтра. Смесь три дня перемешивают при комнатной температуре., затем доводят рН уксусной кислотой до 4-5 и удаляют низкокипящие фракции в вакууме водоструйного насоса. Концентрат экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают 5 -ным раствором бикарбоната и водой, сушат сульфатом натрия и упаривают растеоритель в вакууме.

Получают 8,86 r кетона (Vll) в виде технического продукта, который перегоняют в вакууме. Получают 6,3 г кетона (Vll}, т. кип.

125-130 С (0,1 мм рт, ст.). УФ-спектр:

Ас, 310 нм (гексан).

И. Основные стадии процесса получения 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7диметил-2Е,4Е,6Е,BE-нонатетраеновой кислоты (1).

Пример 2.

Гидрирование. Получение 4-(4-метокси2,3,6-триметилфенил)-бутан-2-она (ХИ).

4,0 г кетона (IV) растворяют в 70 мл этилового спирта, добавляют 1 мл катализатора никель Ренея и гидрируют при атмосферном давлении до поглощения 1 мол. экв. водорода (- 407 мл). Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат упаривают в вакууме. Получают технический 4-(4-метокси2,3;6-триметилфенил)-бутан-2-он (XI t), который содержит по анализу методом

ЯМР- Н 92 основного вещества. Перекри1 сталлизацией из гексана получают 3,43 г кетона (ХН). Т, пл. 86,5 — 87 С. Выход 85.0$.

2001903

Спектр ЯМР-1Н (СБОЕ, д. м.д.): 1,68 с (ÇH.

С Нз), 2,02 с, 2,17 с, 2.25 с (9Н, ЗСНз, аром.).

2.11-2.26 м (2Н, СзНр), 2,76-2.95 и (2Н, C4Hz), 3,42 с (ЗН, ОСНз), 6,453 с (1Н, аром.).

Пример 3. Этинилирование. 5-(4-ме- 5 токси-2,3,б-триметилфенил)-3-метил-1-пентин-3-on (XI I I).

4.0 г кетона (Х10 растворяют в 40 мл бенэола и загружают в автоклав, Приливают туда же 7,5 мл 5;(,-ного спиртового раствора 10 едкого кали. Автоклав герметично закрывают, загружают 150 мл (90 г) жидкого аммиака и подают ацетилен из баллона до насыщения смеси. Начальное давление в автоклаве

1,2 МПа. Реакцию проводят в течение 48 ч. 15

Из реакционной массы отпаривают аммиак и нейтрализуют остаток 5 (,-ным водным раствором серной кислоты, после чего экстрагируют бензолом..Бензольный экстракт промывают водой и удаляют растворитель в 20 вакууме. Получают 4.0 г технического продукта {Xltl), который перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.53 r (Xtll). r, пл.

55,5 — 57,5 С, выход 79 ЯМР- Н спектр: (СеОв. д. м.д.): 1,38 с (ЗН. СНз-Сз), 1,58-1.82 25 и (2Н, С4Н2), 1,64 уш. с. (1Н, ОН-Сз), 2. IO с (1Н, С Н), 2.19 с. 2.27 с, 2.32 с (9Н, ЗСНг, аром.). 2.82-3,01 м (2H. С.,Нг). 3.46 с (ÇH.

ОСНз), 6,47 с (1Н, аром.), Пример 4. 30

Конденсация с метилизопропениловым эфиром, 8-(4-метокси-2,3, б-триметил фен ил)б-метил-3,5-октадиен-2-он (XI V).

К охлажденному до 10-15 С раствору

1,6 г карбинола (Х!И) в 3,0 мл метилизопро- 35 пенилового эфира при перемешивании прибавляют по каплям раствор 0,0024 г паратолуолсульфокислоты в 0,07 Мп ацетона. Образовавшуюся смесь переносят в стеклянную ампулу, запаивают ее и опуска- 40 ют в масляную баню при температуре

1350С. Через 4 ч ампулу вынимают. охлаждают, вскрывают, содержимое переносят в

3-горлую колбу, охлаждают до 2 — 5 С и при интенсивном перемешивании прибавляют к 45 нему по каплям раствор. приготовленный из

0,013 мл 307-ного едкого натра 8 1 мл метилового спирта, После этого поднимают температуру до 8-10 С и перемешивают при этой температуре 40 мин. Нейтрализуют ук- 50 сусной кислотой до рН 7. удаляют.в вакууме низкокипящие компоненты, добавляют 5 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, Промывают органический экстракт водой, сушат сульфатом натрия и удаляют раство- 55 ритель в вакууме. Кристаллизацией иэ гексана получают 1,5 г кристаллов (Х!\/), Т. пл, 82 — 84 C. Выход 81ф,. УФ-спектр: А акс 289 нм (гексан). ЯМР- Н спектр (CgD6. д, и,д.):

1,68 уш. с. (ЗН, СНз-Са), 1,93 с (ЗН, (-> з-Cz).

2.11 с, 2,22 с. 2,24 с (9Н, ЭСН.з. аром,), 2.102,30 м(2Н, СтНг), 2,50 — 2,70 м(2Н, СяН2), 3,46 с (ÇH, ОСНз), 5,77 уш. д. (1Н, C5H, l(H, Н4)

11.5 Гц), 5,95 д (1Н, СзН, !(Нз, Н ) 15,4 Гц), 6,42 с(1Н, аром.), 7,24 дд(1Н, С4Н, l(H4, Нз), 15.4 Гц, l(H4, Н5) 11,5 Гц).

Пример 5.

Изобутиловый эфир 9(4-метокси-2,3,6триметилфенил}-3,7-диметил-2Е.4Е,6Е.BEнонатетраеновой кислоты (XI), А, Получение а-оксиэфира (XV).

В раствор 0,55 г диенона (ХИ), 0,39 мл изобутилового эфира монохлоруксусной кислоты и 5 мл диэтилового эфира вносят 5 мг бутилоксианизола, охлаждают смесь в токе азота до -15 С и по каплям в течение

15 мин прибавляют к смеси 1,5 r (2,1 мл)

25%-ного толуольного раствора изобутилата калия. который разбавлен 5 мл диэтилового эфира. Реакционную массу перемешивают 15 мин при температуре от

-10 до -15 С. После окончания реакции при той же температуре в колбу прибавляют предварительно охлажденную до 0 С смесь

5 мл 17 -ной соляной кислоты и 22 ил ацетона и продолжают перемешивание 2 ч, После окончания реакции в смесь добавляют

8 -ный раствор соды, доводя рН до 7, выливают массу в холодную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Сушат сульфатом натрия и после удаления растворителей в вакууме получают 0,69 r технического а -оксиэфира (XV) в виде светло-коричневого масла. УФ-спектр: )м 215. 282 нм (гексан).

Б. Дегидратация, Получение изобутилового эфира (XI), 0,69 г технического а-оксиэфира (XV) растворяют в смеси 4 мл гексана и 3 мл сухого диэтилового эфира и к этой смеси прибавляют при температуре 10 — 150С раствор 0,23 мл трехбромистого фосфора в 3 ил сухого гексана. Смесь перемешивают 50 мин при температуре 18 — 20 С. Контроль реакции осуществляют по УФ-спектру (сдвиг максимума поглощения в область 312 нм при образовании промежуточного бромэфира). После окончания реакции смесь охлаждают до температуры 0-50С и при этой температуре прибавляют к реакционной смеси охлажденный до 5-10 С раствор 13,0 мл диметилацетамида в 5,5 мл хлористого метилена, перемешивают 2 ч при 34 С, охлаждают, выливают в холодную воду и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром.

Объединенные экстракты промывают 87.ным раствором бикарбоната натрия, доводя рН до 7, а затем водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель уда2001903 ляют 8 вакууме и получают 0,74 г технического иэобутилового эфира 9-(4-метокси2.3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-й,4,6,8нонатетраеновой кислоты (XI) в виде смеси иэомеров, содержащей 86 полностью 5 транс-изомера и 14 2. 4Е.6Е,BE-формы (по

ЯМР-спектру). Технический продукт(Х!) хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля, элюируя вещество смесью гексан: эфир а градиенте последнего от 0 до 10 . Фрак- 10 ции, содержащие вещество с Rt 0,62 (ТСХ на пластинках Silufol UV 254, система гексан: эфир. бенэол 10: 1: 1), объединяют удаляют растворитель и получают 0,38 г (52 ) all-Eиэобутилового эфира 9-(4-метокси-2,3,6- 15 триметил фен ил)-3,7-диметил-2 Е,4 Е, б Е,B Енонатетраеновой кислоты. УФ-спектр.

Ямаков 368 нм (гексан), т. пл. 83-86 С.

ЯМР- Н спектр (Св0в, д, м.д.): 0,83 д(6Н, 2СНз, I 6.78 Гц), 1,82 — 1,93 м(1Н, СН изобут,), 20

1,87 уш. с (ÇH. СНз-Ст), 2.22 уш. с (ЗН, СНзСз), 2,27 с, 2.31 с, 2,44 с (9H, ЗСНз аром.), 3,48 с (ÇH, ОСНз); 3,92 д (2Н, ОСН2, I 6,78 Гц, изобут.), 5,93 уш. с (1H, CzH), 6,08 уш. д (1Н, СвН. I (Нв, Нв) 11,6 Гц), 6,16 уш. д (1Н, СаН, I 25 (Н4, Нв) 15.2 Гц), 6,28 д (1Н, C8H, l (Нв. Ня)

16,3 Гц), 6,51 с (1Н, аром.), 6,67 л (1Н, CgH. l (Hg, Нв), 16,3 Гц), 6,92 дд (1Н. СвН. l (Н;,. Н!)

15,2 Гц, (Нв, Нв) 11,6 Гц).

Пример 6 30

Омыление изобутилового эфира (Х!). 9(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диме тил-2Е,4Е,GE.8Е-нонатетраеновая кислота (1).

0.31 г изобутилоаого эфира (XI) растао- 35 ряют в 3,1 ил этилового спирта, добавляют

0,31 г раствора едкого кали в 0,62 мл воды и

Формула изобретения

Cfl0C06 ПОЛУЧЕНИЯ 9-(4-МЕТОКСИ- 40

2,3,6-ТРИМЕТИЛФЕНИЛ)-3,7-ДИМ ЕТИЛ2Е,4Е,6Е,8Е-НOНATЕТPAЕНОBОЙ КИСЛОТЫ путем метилироаания 2,3,5-триметилфенола с образованием 2,3,5-триметиланиэола, формилирования последне о с получением 4-метокси- 2,3,6-триметилбенэальдегида, конденсации этого альдегида с ацетоном с образованием 4-(4-метокси2,3.6-триметилфенил)-3-бутен-2-она с по- „ следующим наращиванием боковой цепи, включающим реакции гидрирования и этинилирования, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии, наращивание боковой цепи проводят гидрировани- 55 ем 4-(4-метокси

-2,3,6-триметилфенил)-З-бутен-2-она водородом а присутствии скелетного никелевого катализатора, этинилированием полученного 4-(4-метокси- 2,3,6-триметилнагревают смесь при кипении в течение 30 мин в токе азота. Охлажденную смесь упаривают в вакууме, а остаток выливают в ко,toTblA лед. Экстрагируют диэтиловым эфиром примеси, водный слой подкисляют соляной кислотой до рН 3-4 и зкстрагируют хлористым метиленом кислоту(1), Органический слой сушат хлористым кальцием, фильт руют, рас та орител ь удаляют в вакууме.

Остаток и рекристаллизовывают иэ абсолютного этилового спирта. Получают 0,23 г (88,5 ) светло-желтых кристаллов, т. пл.

228-230 С. УФ-спектр: Я с 352 нм (гексан).

Спектр ЯМР- Н (СОС!з, д, м,д.): 2,12 уш. с (ÇH, СНз-С7), 2,15 с, 2,24 с, 2,30 с (9Н, ЗСНз ар м.),2,38д(ЗН, СНз-Сз, I 1,2 Гц), 3,82 с(ЗН, ОСНз), 5,82 уш. с (1Н, С2Н), 6,20 уш. д (1Н, СвН. (Нв. Нв) 11,6 Гц), 6,25д(1Н, СвН, !(Нв, Нз). lб " Гц), 6,35уш. д(1Н, С Н. !(Н4, Нв) 15,2

> ц). 6,60 уш. с (1Н. аром.), 6,71 д (1Н, CgH, l(l lg, Нв) 16,3 Гц), 7.07 дд (1Н, СвН, !(Нв, Н4) °

;5 2 Гц. !(Н Нв) 11,6 Гц).

П реимуществом предложенной схемы с,1нтеза является то, что она позволяет получать 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)3,7-диметил-2Е,4Е,6Е,8Е-нонатетраеновую

:,аслоту(1) стереонаправленно в форме полностью транс-изомера технологически примлемым методом и осуществлять асе стадии в условиях промышленного производства (56) Биоорганическая химия, 1988, т 14, N. 4, с, 541-544.

Жорх, 1989, т. 25, вып. 4, с. 792-797.

Патент США

",+ 4532355, л. С 07 F 9/54, 1985. фенил)-3-бутан-2-она ацетиленом в среде жидкого аммиака в присутствии спиртового раствора едкого калия. конденсацией полученного ацетиленового карбинола с метилизопропиловым эфиром в присутствии кислотного катализатора - паратолуолсульфокислоты, последующей обработкой реакционной массы водно-спиртовым расгвором щелочи с образованием 8-(4-меток си2,3.б-триме гилфенил)-б-ме1ил-3,5-октадие н -2-она, конденсацией последнего с изобутиловым эфиром монохлоруксусной кислогы в присутствии изобутилата калия и дальнейшей обработкой реакционной массы соляной кислотой а водно-ацетоФзвом растворе, последующей обработкой образовавшегося а-гидроксиэфира трехбромистым фосфором и дегидробромированием промежуточного производного непосредственно в реакционной массе диметилаце13

2001903

Составитель Е. Уткина

Редактор Т. Пилипенко Техред М. Моргентал Корректор O. Густи

Заказ 3154 Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Произеодстеенно-издательский комбинат "Патент, г. Ужгород, ул.Гагарина. 101 тамидом, дальнейшим омылением токси-2,3,6-триметилфенил)3. 7-диметилполученного изобутилового эфира 9-(4-ме- 2Е, 4Е, 6Е, BE-нонатетраеновой кислоты,