Способ получения хинолинового производного

 

Использование изобретения: в качестве ингибитора ацилтрансферазы холестерола. Сущность изобретения: продукт - хинолиновое производное ф-лы i где X - группа - NRC(O) - или , в которых R - Н или низший элкид R-низший алкил или низший алкоксид А-фенильное кольцо, моноили дизамещенное низшим алкилом или хлором, В-фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором или дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С-фенильное кольцо, незамещенное, моноззмещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим апкилом либо тризамещенное двумя низшими алкокси и одной ацетока1 группами. Реагент 1: соответствующий 3-Q хинолин, где Q -NH или NCO. Реагент 2: соответстсвующий Q - замещенный фенил, где Q -NH или -NCO, и Q не равно Q . Условия реакции: с последующим, при необходимости , превращением низших алкоксигрупп в кольце В в гидроксильные группы.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4831426/04 (22) 05.10.90 (46) 30.10.93 Бюл. Мя 39-40 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД, (Jp) (72) Кандзи Merypo(JP); Хитоси Икеда(ЛР) (73) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД (.тр) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВОГО

ПРОИЗВОДНОГО (57) Использование изобретения: в качестве ингибитора ациптрансферазы холестерола. Сущность изобретения: продукт — хинолиновое производное ф-лы где Х вЂ” группа — NRC(0) — или N=CR-, в которых R — Н или низший элкил, R-низший алкил или низший алкоксил, А-фенильное кольцо, моно- или дизамещенное низшим алкилом или хлором,  — фе(в) RUÓ (и) 2Î01910 СХ (51) 5 С О7 0215 38 С 07 9215/2,17 cs cs issue нильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором или дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С-фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим апкилом либо тризамещенное двумя низшими алкокси и одной ацетокси группами. Реагент 1: соответствующий 3-Q хинолин, где Q -NH или ! 1 2

NCO. Реагент 2: соответстсвующий Q — замещен2 ный фенил, где Q -NH или -NCO, и Q не равно

2 2 1

Q . .Условия реакции: с последующим, при необхо2 димости, превращением низших алкоксигрупп в кольце В в гидроксипьные группы.

200 l 910

15 ччссг. и- С

Изобретение относится v способу оопучения нового хинолинового производного общей формул где Х вЂ” NR>CO или -И=СКг-, в которых R> представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, Rz — низшую апкильную или низшую алкоксильную группу, А — фенильное кольцо. моно- или диээмещенное низшим алкилом или хлором,  — фенильное кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим элкилом или хлором либо дизамещенное низшим алкилом или гидроксильной группой, С вЂ” фенильное кольцо, незэмещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим алкилом либо тризамещенное двумя низшими алкокси и одной ацетокси группами, которые обладают великолепным ингибирующим воздействием против acyl-CoA. ацилтрэнсфераэа холестерола (АСАТ). В частности, соединения по изобретению ингибируют поглощение холестерола через кишечный тракт млекопитэющего, э также уменьшают накапливание холестеролэстера в артериальной стенке и, в соответствии с этим, полезны в качестве лекарства для предупреждения и лечения гиперхолестеринемии, атерокслероза и различных вызванных ими болезней (например, ишемические болезни сердца, такие кэк инфаркт миокарда. церебровэскулярные нарушения. такие как инфаркт мозга. апоплексия мозга и т.п.).

Известны 6-хлор-4-фенил-3-(3-фенилуреидо)хинолин (соединение А), 6-хлор-3-f3(4-хлорфе н ил)уреидо)-4-фе í ил х и í ол и н (соединение B) и 3-(3-бенэилуреидо)-6,7-диметокси-4-фенилхинолин (соединение С), которые обладают противояэвенным дейсrвием.

Также известен 6-хлор-3-фенил (или ихлорфенил)ацетамидо-4-фенилхимолин как эффективный в качестве противогрихомонадного или противоязвенного агента.

Не было никакого сообщения о там, что упомянутые соединения обладают фармакологической активностью, полез. ой в кг честве лекарственного средства для артериосклероза, такой как ACAT-ингибирующая активность и активность по снижению холестерина в крови, и эти моменты не были рассмотрены, 25

4".)

Tñêèì образом, не было известно, что соединения А, В и С и их аналогичные соединения полезны в качестве лекарственного средства для атеросклероза, Авторы изобретения изучили виды физиологической активности упомянутых соединений А, В и С и их аналогичных соединений и обнаружили, что новые соединения, имеющие оксо, алкильную или алкоксильную группу в положении 2, которые конкретно не описаны в публикациях, обладают сильной АСАТ-ингибирующей активностью и полезны в качестве лекарственного средства при атеросклерозе.

Соединения ббщей формулы! получают . тем взаимодействия соединения общей формулы II.

Х

Ф с соединением общей формулы! И С/ Я где Q1 и Q2 отличаются друг от друга и обознэчают -NHg или -NCO, а значения осталь" ных символов указаны, с последующим, при необходимости, превращением низших апкок ильных групп в кольце В в гидроксильные группы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

В ссылочных примерах и в примерах элюирование в колоночной хроматографии проводят при наблюдении с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Наблюдение с помощью ТСХ проводят прй использовании силикагеля 60Fzg4, изготовляемого фирмой Мерк Ко., в качеСтве плас."ины для ТСХ, и того же самого растворителя, что и используемого в качестве эл юи рующего растворителя в колоночной хроматографии в виде проявляющего оэстворителя с УФ детектором в качестве средства детектирования, Силикагель 60 (70 — 230 меш), изготовляемый фирмой Мерк

Ko., использовали в качестве силикагеля для колоночн и хроматографии.

Ко лнатнэя температура означает 15200С, Пример 1. К раствору 6-хпор-4-(2хл орфа нил)-1,2-дигидро-1-метилоксохинол ин-3-кэрбоновая кислота (348 мг) и дифенил" фосфорилазида (330 мг) в бензоле (4 мл) по каплям добавляют триэтиламин (0,14 мл) при перемешивэнии. Смесь перемешивают при комнатной темпера гуре в течение 20 мин и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин до получения раствора 62001910 хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3-изоциа нато-1-метил-2-оксохинолина. Добавляют к раствору после охлаждения 2,4-дифторанилин (0,12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и с обратным холодильником в течение 2 ч кипятят, Реакционный раствор промывают, сушат (MgS04) и концентрируют, Остаток кристаллизуют для получения N-(6-хлор-4(2-хлорфенил}-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевины (367 мг, 77,47,). Перекристаллизация из этанола дает бесцветные призмы с т.пл. 204206ОС, Элементный анаЛиз для

Cz3Hz5CIzFz N30z

Рассчитано, 7: С 58,25; Н 3,19: N 8,86, Получено, 6: С 58,54; Н 3,06; N 6,90, Таким же образом, что и в примере 1, получают соединения примеров 2 — 13, Пример 2. N-(б-хлор-4-(2-xr. рфенил}1,2-ди гидро-1-м е тил)-2-о к со-3-хи н о л ил}-NI (2-изопропил-б-метилфенил}мочевина; вы ход 96,5, т,пл. 148 — 150 С (перекристаллизована из этилового эфира).

Элементный анализ для СпН 5С!гйзОр

Рассчитано, ь: С 65,59; Н 5,10; N 8,50

Получено, : С 65,58; Н 5,11: N 8,49.

Пример 3. N-(4-(2-хлорфенил)-1,6,7триметил-1.2-дигидро-2-оксо-З-хин ол ил)-NI (2,4-дифторфенил)мочевина: выход 50,37 ., т, пл. 242 — 244 С (из этанола-хлороформа}.

Элементный анализ для Cz5HzoCIFzNaOz

Рассчитано, о(,: С 64,17, Н 4,31; N 8,98

Найдено, : С 64.14; Н 4,26; N 8,85

Пример 4. Nf4-(2-хлофенил)-1,2-дигидро-1,6,8-триметил-2-оксо-З-хинолил)-NI (2,4-дифторфенил)моче вина: выход 66.4%, т. пл. 225-227 С (иэ ацетона).

Элементный анализ для CzgHzoCIFzNzOz

Вычислено. : С 64,17; Н 4 31; N 8,98

Получено, : С 64,22; Н 4,32; N 8,99.

Пример 5. N-(4(2-хлорфенил}-1,2-дигидро-1,6,8-,три метил-2-о к со-3-хи н о л и л}- N1 (2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 63,97ь, т, пл. 203-204 С (из этилацетатагексана).

Элементный анализ для Cz5HooCINgOz

Рассчитано, ; С 71,37; Н 6,20; N 8.61

Получено, : С 71,66; Н 6,46; N 8.49.

Пример 6. N-(4 (2-хлорфенил)-1-этил1,2-ди гидро-6,8-ди метил-2-оксо-3 - х и н о л ил)

-N-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход !

65,4, т. пл. 186-188 С (иэ этанола}.

Элементный анализ для C26HzzCIFzN302

Рассчитано, 7,: С 64,80: Н 4,60; N 8,72

Получено, ф,: С 65,09; Н 4,58; N 8,44.

Пример 7. N-(б-хлор-1,2-дигидро-1метил-2-оксо-4-фен ил-2-хи н о л и л}- N -(2,4I дифтп, «s-"n} очевина, выход 66,2%. т, nr, 204--"06" С (из з rанолa}.

Элементный анализ для С2зН 55С152М;Oz

Рассчитано,, : С 62,8!; Н 3,67: N 9,55

5 П:,лучено, : С 62,67: Н 3,63; N 9.66.

Пример 8, й-(б-хлор-2-этокси-4-фенил-3-хинолин)-N -(2,4-дифторфенил) мочеI вина: выход 61,0, т, пл. 238--239 С (из ацетона}, 10 Элементный анализ для С24Н ieCIFzNg0z

Расс итано, . С 63,51; Н 4.00: N 9.26

Получено, %: С 63,59; Н 3,89: N 9,17, П и и .м е р 9, N-(б-хлор-4-(2-хлорфенил)2-метокси-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)15 мочевина (1/2-сольвата этанола): выход

80 1 т, пл. 217 — 218 С (иэ этанола).

Элементный анализ для

С2:,Н15С!Г2МО50 1/2 CzH50

Рассчитано, : С 57,96; Н 3,65; и 8,45.

20 П лучено,,; С 57,72; Н 3,85; N 8,21.

П Р и гл р 10. N-(2,4-дифторфенил)-N-1 1 2-ди-i,n ро-1,6,7-триметил-4-(2-метилфенил;-2-оксо-3-хинолил)мочевина". выход

79.л "/, т. пл. 225-226 С (из ацетона).

25 Элементный анализ для С25Н2зР2йэ02

Рассчитано, : С 69,79; Н 5,18; N 9,39.

Получено, . С 69,74; Н 5,10; N 9,36.

Пример 11, N-(2,4-дифторфенил)-N-1 (1,2-ди гидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-ди30 метил-2-оксо-3-хинолил)мочевина; выход

83,3/, т. пл. 231 — 233 С (из ацетона).

Элементный анализ для CzrHz5FzNgO<

Рассчитано, : С 65.13; Н 4,83; N 8,76, Получено, : С 65,22; Н 4,80; N 8,77.

35 Пример 12, N-(4-(2-хлорфенил)-2-мета кс и - б, 8-димет ил-3-хи н ол ил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевина: выход 89,5, т. пл.

231-2З2 С (из а .етона).

Элементный анализ для Cz5HzoCIFzN30z

40 Рассчитано, : С 64,17; Н 4,41; N 8,98.

Получено, : С 63.98: Н 4,31; N 8.88.

Пример 13. N-(4-(2-хлорфенил)-2,6,8триметил-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)1 мочевина: выход 86,8, т. пл. 234 — 235 С (иэ

45 ацетона).

Элементный анализ для Cz5HzoCIFzNgO

Рассчитано, ; С 66,45; Н 4,46; N 9,30

Получено, о : С 66,43; Н 4.50; N 9,23, 50 Пример 14, Смесь 3-амино-6-хлор-4фенил-2(1Н)-хинолона (160 мг), 2,4-дифторфе .- зоцианата (0,09 мл) и безводного тетрагидрофурана (2 мл) выдерживают всю ночь ппи комнатной температуре. Осажден55 ные кристаллы собирают и перекристаллизовыва от из дифенилформамида. содержащего воду, для получения бесцветныx иголок N-(б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-4фенил-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мо1 чевины (185 мг, 73,4%), т. пл. 222-224 С.

2001910

Пример 17. N-(4-(2-хло рфен ил)-1,2-дигидро-б-этил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)-N(2,4-дифторфенил)мочевинэ, выход 84,б, т, пл. 192-196" С {из этанола-гексана).

Элементный анализ для С22Н14С1Р2йз02

Рассчитано, 7: С 62,05; Н 3,31; N 9,87, Получено, : С 62,02: Н 3.26; N 9,78.

Пример 15, К смеси 4-ацетокси-3.5диметоксибензойной кислоты (672 мг) дифенилфосфорилазида (990 мг) и бензола (15 мл) по каплям добавляют триэтиламин (0,42 мл) при перемешивании, Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и далее в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником для получения раствора 4-ацетокси-3,5-диметоксифенилизоцианата в бензоле. К укаэанному раствору добавляют

3-а мино-4-(2-хл арфе н ил)-1,6,7-т ри метил-21Н-(хинолина) (624 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч.

Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и затем водой в этом порядке, сушат {MgS04) и концентрируют, Остаток перекристаллизовывают из этанола-изопропилового эфира для получения кристаллов N-(4-ацетокси-3,5-диметокс ифе н ил)-N -(4-(2-хл о рфе н ил)-1,2-ди гидро1

1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолил)мочевины (840 мг, 76,4 ), Дальнейшая перекристаллизация из ацетона-изопропилового эфира дает бесцветные иголки, т. пл. 233 — 234" С.

Элементный анализ для СзэН2вС1йз06

Рассчитано, : С 63,43; Н 5,13; N 7,64

Получено, . С 63,43; Н 5,19; N 7,56.

Пример 16, К раствору N-{2,4-дифторфенил)-N -(1,4-дигидро-4-(3,4-диметокси1 фен ил)-1.6-диметил-2-о.<со-3-хи налил)мочевины (0,35 г) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляют раствор трибромида борадихлорметана (1;2, 1,0 мл) при охлаждении льдом и перемешивании.

Смесь продолжают перемешивать в течение часа при охлаждении льдом, затем выливают в ледяную воду. Смесь экстрагиру от этилацетатом. Экстракт промывают водой. сушат {MgS04) и концентрируют для получения кристаллов N-(2,4-дифторфенил)М -(1,2-дигидро-4-(3,4-диоксифенил)-1,6-! диметил-2-оксо-3-хинолил)мочевины. Перекриегаллизация из этанола дает бесцветные иголки (0,25 г, 75,80), т. пл. 204-205 С.

Элементный анализ для С24Н1уРзйз04

Рассчитано, : С 63,86; Н 4,24; N 9,31.

Получено, %: С 64,59: Н 4,19; N 9,24, С помощью этого же самого способа, что и в примере 1, получают соединения примеров 17 — 24.

Элементный анализ для C25K2oCIF2NOz

Рассчитано., С 64,17; Н 4,31; N 8,98.

Получено. 7,: С 64,40; Н 4,29; N 8.70, Пример 18. N-(4-(2-хлорфенил)-1,2-д игидро-6-атил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)й(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина: выход 88,77ь, т. пл. 198-199 С (иэ этанола).

Элементный анализ для С2вНзоС!йз02.

Рассчитано, 7ь: С 71,37; Н 6,20; N 8,61.

Получено, : С 71,57; Н 6,30; N 8,57.

Пример 19. N(4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6-изо пропил-1-метил-2-оксо-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевина (1/3 сольват гексана): выход 70,ба, т, пл. 152156 С (из этанолб-гексана).

Элементный анализ для

С25Н20С! Е214302 1/ЗС6Н14

Рассчитано, : С 65,91; K 5,19; и 8,23.

Получено, 7,: С 66,09; K 5,26; N 8,27.

Пример 20. N-(6-хлор-1,2-дигидро-1метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил)

-N-(2,4-дифторфенил)мочевина: выход

85,0, т. пл. 163-165 С (из этанола-гексана).

Элементный анализ для

С24Н 1aCIF2N302

Рассчитано, : С 63,51; Н 4,00; N 9,26.

Получено, 7,: С 63,73: Н 4,23: N 8,94.

Пример 21. N (6-хлор-1,2-дигидро-1 метил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолил)

-N -(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина:

1 выход 83,57, т. пл. 195-196ОС (из этанолагексана).

Элементный анализ для С2аН2аС!Мз02

Рассчитано, ; С 70,95; Н 5.95; N 8,86

Получено, : С 70,95; Н 6,14; N 8,67.

Пример 22. й-(1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-диметил-3-хинолил)й(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина, выход 90,67, т. пл. 190-193 С (из этанола-изопропилэфира).

Элементный анализ для СзоНззйз04

Рассчитано, : С 72,12; Н 6,66; N 8,41.

Получено. : С 72,17; Н 7,00; N 8,07.

Пример 23. N-(6-хлор-1,2-дигидро-4(3.4-диметоксифенил)-1-метил-3-хинолил)-N

-(2-изопропил-6-метилфенил)мочевина (1/2 гидрат): выход 77,57,, т. пл. 200 — 201 С (из этанола)

Элементный анализ для С2вНзоСИ чз04х х1/2 Н20

Рассчитано. : С 65;84; Н 5,91; N 7,94.

Получено, : С 65,99; Н 5,86; N 7,91.

Пример 24. N-(7-хлор-1,2-дигидро-4(2-метилфенил)-1.6-диметил-2-оксо-3-хинолил)-N -(2,4-дифторфенил)мочевина. Выход

93.10%. т, пл. 227-229 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для

C25H ZnCI F2N302

2001910

Рассчитано, $: С 64,17; Н 4,31: N 8,98, Получено, )ь: С 63,91; Н 4,54; N 9,16.

Пример 25. Смесь 3-амино-4-(2-хлорфенил)-1,6,7-триметил-2(1Н)-хинолона (156 мг), 4-хлорфенилиэоцианатв (115 мг) и бенэола (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем дистиллируют для удаления растворителя, Оставшиеся кристаллы, когда их собирали фильтрацией, промывают иэопропилэфиром для получения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-хлорфенил)I

1;2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-З-хино лил)мочевины (188 мг, 80,7 ). Перекристаллизация из ацетона-гексана дает бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 207-209 С.

Элементный анализ для C26H21CI2N302

Рассчитано, $: С 64,39; H 4,54; N 9,01

Получено, : С 64,11; Н 4,54; N 8,86. . Тем же самым способом, что и в примере 25, получают соединения примеров 2629.

Пример 26. N-(4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-З-хинолил)-1ч(З-трифторметилфенил)мочевина, выход

88,87ь, т. пл. 175 — 176 С (иэ этанола).

Элементный анализ для

С26Н21С! Еэйзог

Рассчитано, ф: С 62,47: Н 4,23; N 8,41.

Получено, )ь: С 62,36: Н 4,28; N 8.37, Пример 27. N-(4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-Ç-хинолил)-Nфенилмочевина: выход 41,4, т. пл. 218219 С (иэ ацетона).

Элементный анализ для С26Н22Сийз02

Рассчитано, ф: С 69.52: Н 5,13: N 9,73.

Получено, : С 69,50; Н 5,20; N 9,72, Пример 28. N-(4(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2-оксо-З-хинолил)-1ч(3-метилфенил)мочевина: выход 73,0 (,, т. пл. 210-211 С (из ацетона).

Элементный анализ для С26Н24Сичз02

Рассчитано, : С 70.03; Н 5,42; N 9,42.

Получено, : С 69,86; Н 5,67; N 9,35.

Пример 29. N-(4-(2-хлорфенил}1,2-дигидро.1,6,7-триметил-2-оксо-Ç-хинолил)-N(3-нитрофенил)мочевина: выход 73,5, т. пл, 190-192 С (из ацетона).

Элементный анализ для С25Н24С!Й404

Рассчитано, : С 62,96; Н 4,44; N 11,75.

Получено, 7,: С 62,82; Н 4.35; N 11,65.

С помощью способа по примеру 1 получают соединения примеров 30-33, Пример 30. N-(3-хлорфенил)-N -(4-(2хлорфен ил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2оксо-3-хинолил)мочевина (1/2 этанольный сольват). Выход 78.77;. т. пл. 208-210 С (из этанола).

Элементный анализ для C26H21CI2N302x

x1/2 С2Н60.

Рассчитано. . С 63,81; Н 4,94: N 8,59.

Найдено. (,: С 63,93, H 4,95; N 8.62.

Пример 31. N-(4-(2-хлорфе н ил)-1,2-дигидро-6-изоп ропил-1-метил-2-оксо-3-хино лил)-N (3-трифторметилфенил)мочевина:

5 выход 78,1, т. пл. 209 — 210 С (из ацетонагекса н а).

Элементный анализ для

С27Н23СТЗЙ302

Рассчитано, ь: С 63.10; Н 4.51; N 8,81.

10 Найдено, 7,: С 63,40; Н 40,55; N 8,12.

Пример 32. N-(4(2-хлорфенил)-2,6,8триметил-3-хинолил)-N -(3-трифторметилфенил)мочевина: выход 87,67,, т, пл, 146147 С (из ацетона-гексана).

15 Элементный анализ для C26H21CIF3N30

Рассчитано, : С 64,53; Н 4,37; N 8,68

Получено, 7,: С 64,75; Н 4,24; N 8,67.

Пример ЗЗ. N-(4(2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-диметил-З-хинолил)-N -(3-три1

20 фторметилфенил)мочевина: выход 91,47,, т.пл. 151 — 153 С (иэ ацетона-гексана).

Элементный анализ для

C26H21CIF3N302

Рассчитано, : С 62,47; Н 4,23: N 8,41, 25 Получено, : С 62,64; Н 4,62; N 8,10.

Ссылочный пример 1.

Смесь 2-амина-5,2 -дихлорбенэофенона (3,99 г), диэтилового эфира малоновой кислоты (3.6 г) и пиперидина (0,3 мл) нагревают

30 и ри 170 С в течение 15 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этанол для получения кристаллов этил-6-хлор-4-(2хлор фен ил)-1,2-ди гидро-2-оксо-3-хиноли н карбоксилата (3,60 г, 66,3 ), Перекристал35 лизация из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки, т, пл. 223 — 224ОС, Элементный анализ для С16Н 13CI2N303

Рассчитано, : С 59 69 Н 3,62: N 3,87.

Получено, : С 59,75; Н 3,62; N 3,92.

40 Ссылочный пример 2.

К смеси этил-6-хлор-4-(2-хлорфенил)1,2-дигидро-2-оксо-З-хинолинкабоксилата (1,81 г), порошка карбоната калия (0,7 г) и

N,N-диметилформамида (ДМФ) (20 мл) по

45 каплям добавляют иодистый метил (0,37 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч, разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат (MgSO4) и дистиллиру50 ют с целью удаления растворителя. Остаток кристаллизуют изопропиловым эфиром для получения этил-б-хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2дигидро-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата. Перекристаллизация из этанола да55 ет бесцветные призмочки, т. пл, 139-140 С.

Элементный анализ для С1ВН16С12МОЗ

Рассчитано, : С 60,66; Н 4,02; N 3,72.

Получено, ; С 60,65; Н 4,00; N 3,72.

Ссылочный пример 3.

2001910

55

Смесь этил-б-хлор-4-(2-хлорфенил)-1,2дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксилата (1,3 г), этанола (6,0 мл) и гидрокиси калия (0,6 r) кипятят с обратным холодильником 15 мин. Смесь разбавляют водой и подкисляют добавлением соляной кислоты

2Н. Осажденные кристаллы собирают и перекристаллизовывают из этанола для получения бесцветных пластинок

6-хлор-4-{2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1-метил2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,20 г, 85,0%), т. пл, 197 — 198 С, Элементный анализ для С1тН11С)рйОЗ

Рассчитано, %; С 58,64; Н 3,18; N4,02, Получено, ; С 58,66; Н 3.10; N 4.02.

Ссылочный пример 4.

К смеси 2-амино-2-хлор-4,5-диметилбензофенона (4,0 г)триэтиламина (4,3 мл) и этилацетата (80 мл) добавляют по каплям метилмалонилхлорид (3.77 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают в течение часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь промывают водой, сушат (MgSO4) и перегоняют для удаления растворителя. Маслянистый остаток растворяют в толуоле (60 мл) с последующим добавлением пиперидина (0,4 мл). Раствор нагревают в течение часа с удалением воды с использованием аппарата Дина-Старка. Затем раствор промывают водой, сушат (MgS04) и концентрируют дЛя получения кристаллов метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо-3-хин олинкарбоксилата {4,40 г. 83,7%). Перекристаллизация из этанола-хлороформа дает бесцветные призмочки, т. пл. 288-289 С, Элементный анализ для С19Н16С!ИОЗ

Рассчитано, %: С 66,77; H 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66,52; Н 4.62: N 4,05.

Ссылочный пример 5.

Метил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,7

-диметил-2-оксо-3-хинолин карбоксилата метилируют таким же путем, что и в ссылочном примере 2, для получения метил-4(2хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2оксо-3-хинолинкарбоксилата. Выход 80.3%„, т. пл. 202-203ОС (из этанола).

Элементный анализ для С2оН1вС! ВОЗ

Рассчитано, %: С 67.51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, : С 67.65; Н 5,08; N 3,85.

Ссылочный пример 6.

Метил-4-(2-хл орфенил)-1,2-ди гидро-1.6 ,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 3, для получения 4-(2хлорфенил)1,2-дигидро-1,6,7-триметил-2оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход

93,8%, т. пл, 251-252 С (из хлороформа-этан ола).

Элементный анализ для С1аН16С!ВОЗ

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10, Получено, %: С 67,00: Н 4.68; N 4,10.

Ссылочный пример 7.

К смеси 2-хлор-3,5-диметил-2-метиламинобенэофенонэ (0,5 г) триэтиламина (7,8 мл) и этилацетвта (100 мл) по каплям добавляют метилмалонилхлорид(6,7 r) при охлаждении льдом и перемешивэнии, затем следует перемешиввние в течение 1,5 ч.

Смесь промывают водОй, сушат(М9$04) и дистиллируют для удаления растворителя.

Маслянистый остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), я нему малыми порциями добавляют трет-бутоксид калия (2,3 г) при охлаждении льдом и перемешивании.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавляют 2 н. соляную кислоту (10 мл) и смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой. сушат (MgSO4) и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием бензола-ацетона (4:1, по объему), для получения метил-4-{2хлорфенил)-1,2-дигидро-1.6,8-триметил-2оксо-3-хинолинкарбоксилвтв (3,85 г, 59,2%).

Перекристаллизация иэ этанола дает бесцветные призмочки, т, пл. 128-129 С.

Элементный анализ для СзоН 1вОЙОЗ

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, : С6737; Н 5,07; И3,92.

Ссылочный пример 8.

С помощью того же способа, что и в ссылочном примере 3, метил 4-(2-хлорфенил)-1,2-ди гидро-1,6,8-триметил-2-оксо-3хинолинкарбоксилат гидролиэуют для получения 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-1,6,8триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 76,5%, т. пл. 162-163 С (из этанола). элементный анализ для С1вн 16ОИОЗ

Рассчитано, %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66,72; Н 5,71; N 4,11.

Ссылочный пример 9.

К раствору метил 4-(2-хлорфенил)-1,2ди гидро-6,7-диметил-2-оксохинолин-3-карбоксилата в ДМФ (20 мл) порциями добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (0,21 г) и ".месь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. К смеси добавляют

Ао каплям этилйод (0,48 мл). Полученную смесь разбавляют водой и экстрэгируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (Mg S04) и дистиллируют для удаления растворителя. Маслянистый осадок очищают хроматографией нэ силикэгеле (40 г) с использованием бенэола-ацетона (4:1, по обьему) для получения метил 4-(2-хлорфенил)-1-этил-1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо3-хинолинкарбоксилата в виде кристаллов.

2001910

Перекристаллизация из эганола дает бесцветные призмочки, т. пл. 172-173 С.

Элементный анализ для Сг НгоС11чОз

Рассчитано, %: С 68,20; Н 5,45; N 3.79.

Получено, %; С 68,28; Н 5.51; N 3,72.

Ссылочный пример 10.

С помощью того же способа. что и в ссылочном примере 3, гидролизуют метил

4-(2-хлорфенил)-1-атил-1,2-дигидро-б,7-ди метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат для получения 4-(2-хлорфенил)-1-атил-1,2-дигидро-б,7-диметил-2-оксо-3-хи нолин карбоновой кислоты. Выход 92,5%, т. пл, 168—

170 С (иэ хлороформа-этанола), Элементный анализ для СгоН щС1МОз

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5.10; N 3,94.

Получено, %: С 67,48; Н 5,09; N 3,97, Ссылочный пример 11.

Смесь 2-амино-5-хлорбензофенона (6,93 г), диэтилмалоната (7,2 г) и пиперидииа (0,3 мл) нагревают при 170 С в течение

4 ч. После охлаждения добавляют изопропиловый эфир и смеси для получения кристаллов атил б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо4-фенил-3-хинолинкарбоксилата (7,77 r, 79,3%). Кристаллы перекристаллизовывают иэ этанола, давая бледно-желтоватые игольчатые кристаллы, т. пл. 223 — 224 C.

Элементный анализ для СщНдС1МОз

Рассчитано, %. С 65,96; Н 4,31; N 4,27.

Получено, : С 66,01; Н 4,31; N 4.40, Ссылочный пример 12.

К смеси этил б-хлор-1,2-дигидро-2-оксо4-фенил-3-хинолинкарбоксилата (2,62 г) и

ДМФ (24 мл) порциями добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (0.35 r), затем следует перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждают льдом, к ней по каплям добавляют метилйодид (0,6 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и экстра гируют зтилацетатом. Э к стра кт и ромывают водой, сушат (Mg S04) и концентрируют для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют иэ изопропилового эфира для получения кристаллов атил-б-хлор-1,2дигидро-1-метил-2-оксо-4-фен ил-3-хи нолинкарбоксилата (2.35 г, 92,7%). Перекристаллизация из этанола дает бесцветные иголки, т. пл. 124-125 С.

Элементный анализ для CigHicCINOa

Рассчитано, %: С 66,77; H 4,72, N 4,10.

Получено, %: С 66.72: Н 4,72; N 3,97.

Ссылочный пример 13.

Смесь 5-хлор-2-метиламинобензофенона (1,23 г), диэтилмалоната (1,6 г) и пиперидина (0 1 мл) нагревают в течение 3 ч при

170 — 180 С. После охлаждения смесь обрабатывают изопропиловым эфиром для получения кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола для получения этил б-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил

-3-хинолинкарбоксилата (1,25 г, 73,1%), т.

5 пл, 124 — 125 С, Продукт идентичен соединению, полученному в ссылочном примере 12.

Ссылочный пример 14.

Используя тот же способ, что и в ссылочном примере 3, этил б-хлор-1,2-дигидро-110 метил-2-оксо-4-фенил-3-хинолинкарбоксилата гидролиэуют для получения б-хлор-1,2дигидро-1-метил-оксо-4-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, выход 96,7%, т, пл.

242-243 С, 15 Элементный анализ для С17Н1гСПЧОз

Рассчитано, %: С 65,08; Н 3,86; N 4,46.

Получено, %: С 64,90; Н 3,78; N 4,48.

Ссылочный пример 15.

К раствору этил б-хлор-1,2-дигидро-220 оксо-4-фенил-3-хинолинкарбоксилата (3,27 г) в дихлорметане (30 мл) добавляют фторборат триэтилоксония (5,0 г), ватем следует перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водным

25 раствором бикарбоната натрия и водой. сушат (Mg SO<) и концентрируют для удаления растворителя. Маслянистый остаток растворяют в этаноле (30 мл), к нему добавляют гидроокись калия (1,68 г) и кипятят с обрат30 ным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой, и доводят до рН 2 добавлением 2 н. соляной кислоты, Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая таким образом 6-хлор-2-этокси-4-фе35 нил-3-хинолинкарбоновую кислоту (2,48 г, 75,8%). Перекристаллизация из этанола дает бесцветные призмочки, т. пл. 191 — 192 С.

Элементный анализ для С вН14С!МОз

Рассчитано. %; С 65,96; Н 4,31; N 4,27.

40 Получено, %: С 65,92; Н 4,31; N 4,21.

Ссылочный пример 16.

Смесь этил 6-хлор-4-(2-дихлорфенил)1,2-ди гидро-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата

{1,0 г), хлорокиси фосфора (5 мл) и пиридина

45 (0.5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду с получением этил 2,6-дихлор-4-(2хлорфенил)-3-хинолинкарбоксилата (0,7 г), 50 Продукт растворяют в метаноле (20 мл), к нему добавляют 28%-ный раствор метилат натрия (0,5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем разбавляют водой для получения метил 6-хлор-4(255 хлорфенил)-2-метокси-3-хинолинкарбоксилата в виде кристаллов (0,61 r, 61,0%).

Перекристаллизация иэ метанола дает бесцветные иголки, т, пл, 151-152 С.

Элементный анализ для CieH1зС1гМОз

Рассчитано, %. С 59.69; Н 3.62: N 3,87.

2001910

25

Получено, %: С 59,91; Н 3,61; N 3,87.

Ссылочный пример 17.

Используя способ по ссылочному примеру 3, метил 6-хлор-4-(2-хлорфенил}2-метокси-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют для получения 6-хлор-4-(2-хлорфенил)-2-метокси-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде бесцветных призмочек. Выход 76,3%, т. пл, 188 — 190 С, Элементный аыализ для ClyHl >ClzNOg

Рассчитано, %: С 58,64; Н 3,18: N 4,02, Получено, %: С 58,43; Н 3,07; N 4,13.

Ссылочный пример 18.

К смеси 2-амино-4,5,2 -триметилбензоl фенона (4,8 г), триэтиламина (5,6 мл) и этилацетата (80 мл) добавляют по каплям метилмалонилхлорид (4,88 г) при охлаждении льдом и перемешивании, Смесь перемешивают в течение часа при охлаждении льдом, промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют для удаления растворителя, Маслянистый продукт растворяют в толуоле (60 мл) и к раствору добавляют ДБУ (0,3 г), раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин с удалением воды с применением аппарата Дина-Старка. Полученный раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат (MgSO<) и концентрируют для получения метил 1,2-дигидро6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилата в виде кристаллов(5,3 г, 82,6%). Перекристэллизация из этанолахлороформа дает бесцветные иголки, т, пл.

288-289 С.

Элементный анализ для СгоН щМОз

Рассчитано, %; С 74,75; Н 5,96; N 4,36.

Получено. %. С 74,77; Н 5.91; N 4,38.

Ссылочный пример 19, Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2, для получения 1,2-дигидро-1,6,7-триметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо

-З-хинолинкарбоксилэта, Выход 91,3%, т.пл. 170-171 С (иэ этанола).

Элементный анализ для С 1Н21ИОз

Рассчитано, %; С 75,20; Н 5,31; N 4,18, Получено, %: С 75,20: Н 6,38: N 4,11.

Ссылочный пример 20.

Метил 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкэрбоксилат гидролизуют таким же образом. что и в ссылочном примере 3, для получения 1,2-дигидро-6,7-диметил-4-(2-метилфенип)-2-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, Выход 97,4%, т. пл. 236-237 С (из ацетона).

Элементный анализ дпя С2оН19МОэ

Рассчитано, : С 74,75; Н 5,96; N 4.36

Получено, %: С 74,82: Н 6,00; N 4,31.

Ссылочный пример 21.

Смесь 2-амино-3,4-диметоксибензофенона (4,07 г), диэтилмалоната (4,8 г) и ДБУ (0.12 мл) нагревают и ри 150 — 160 С в течение

2 ч. После охлаждения смесь обрабатывают этанолом для получения атил 1,2-дигидро-4(3,4-диметоксифенил)-б-метил-2-оксо-3-хи нолинкэрбоксилата в виде кристаллов (5,0 г, 90,9%). Перекристаллизация из этанолахлороформа дает бесцветные призмочки, т,пл. 220-221 С, Элементный анализ для С21Н21ЙО5

Рассчитано, %: С 68,65; Н 5,76; N 3,81.

Получено, %: С 68,91; Н 5,80; N 3,74.

Ссылочный пример 22.

Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-3-хиноли нкарбоксилат метилируют таким же образом, что и в ссылочном примере 2. для получения атил 1,2дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-1,6-диметил-2-оксо-3-хинопинкарбоксилата. Выход

85,6, т. пл, 109-110 С(из 2-пропанола), Элементный анализ для С22Н2вй05

Рассчитано, %: С 69,28; Н 6,08, N 3,63.

Получено, %: С 69,37; Н 6,16; N 3,63.

Ссылочный пример 23.

Этил 1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-3-хи нолинкарбоксилат гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3, для получения 1,2-дигидро-4 (3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, Выход

86,9, т, пл. 240-241 C (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С2оН19й05

Рассчитано, : С 67,98; Н 5,42; N 3,96.

Получено, %: С 68,03; Н 5,45; N 3.97, Ссылочный пример 24.

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6,8диметил-2-оксо-3-хинолинкабоксилат получают используя тот же способ. что и в ссылочном примере 1, Выход 77,5%, т. пп, 257-258 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С2оН IaCINOa

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, : С 67,70; Н 5,01; N 4,02.

Ссылочный пример 25.

К смеси этил-4-(2-хлорфенил)-1.2-дигидро-6,8-диметил-2-оксо-3-хинолинкарбоксипата (0,71 r), карбоната калия (0.28 г) и ДМФ (8 мл) по каплям добавляют иодистый метил (0,15 мл) при перемешивании, с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой. сушат (Mg SO<) и концентрируют с получением атил

4-(2-хл орфе нил)-2-меток си-6.8-диметил-3хин олин к арбо к с и лата. выход 90,3 $, т. пп.

135-136 C (из этанолэ).

Элементный анализ для C>gHypCINOg

2007910

Рассчитано, 7: С 68.20; Н 5.45; N 3.79.

Получено, : С 68,27; H 5,47; N 3.82, Ссылочный пример 26.

Этил-4 2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-ди метил-3-хинолинкарбрксилата гидролизуют таким же образом, что и в ссылочном примере 3. для получения 4-(2-хлорфенил)-2-метокси-6,8-диметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход 78.4, т. пл. 179-180 С (из изопропилового эфира-гексана).

Элементный анализ для С19Н1вСИЧОз

Рассчитано, : С 66,77; Н 4,72; N 4,10, Получено, ф: С 66,96; Н 4.82; N 4.05.

Ссылочный пример 27.

Смесь 2-амино-2 -хлор-3.5-диметилбенI зофенона (2,6 г), метилацетоацетата (2.32 г), концентрированной серной кислоты (0.1 мл) и уксусной кислоты (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелвчивают добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой

llромывают водой сушат (MQS04) и дистил лируют для удаления растворителя, Остаток обрабатывают иэопропиловым эфиром для получения кристаллов метил 4-(2 хлорфенил)2,6,8-триметил-3-хинолинкарбоксила— та (2,53 г, 74,4 ). Продукт перекристаллизуют из этанола для получения бесцветных призмочек, т. пл. 119-120 С.

Элементный анализ для СгоН 1вОМОг

Рассчитано, : С 70,69: Н 5,34: N 4,12.

Получено, (,: С 70,67; Н 5,37; N 4,08, Ссылочный пример 28.

Метил-4-(2-хлорфенил)-2,6,8-триметил

-3-хинолинкарбоксилата гидролизуют тем же способом, что и в ссылочном примере 28, для получения 4-(2-хлорфенил)-2,6,8-триметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, выход

89,1, т. пл. 278-279 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С19Н1вОМОг

Рассчитано. $: С 70,05; H 4.95; М 4,30.

Получено, 7ь: С 69,88; H 4,94; N 4.25.

Ссылочный пример 29.

Триэтиламин (0,7 мл) добавляют по каплям к смеси 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро1,6,7-триметил-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,71 r), дифенилфосфорилазида (1,63 г) и бенэола (25 мл) при перемешивании. Смесь затем перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре и в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником, а затем дистиллируют для удаления растворителя. Остаток растворяют в смеси диоксана (20 мл) и гидроокиси натрия 1Н (7,5 мл), а затем следует кипячение с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученный раствор подкисляют с помощью соляной кислоты 2Н и затем перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь подщелачивают с помощью едкого натра 2Н. Полученные кри5 сталлы собирают фильтрованием для получения 3-амина-4-(2-хлорфенил)-1,6,7триметил-2(1Н)-хинолона (1,08 г, 69,2ь), которые перекристаллизовывают иэ смеси хлороформа и этанола для получения бес10 цветных иголок, т. пл. 242-243 С.

Элементный анализ для С 1аН1тОМгО.

Рассчитано, : С 69,12; H 5,48; N 8,96.

Получено, : С 69.09; Н 5,40; N 8,82.

Ссылочный пример 30.

15 Этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б-атил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают тем же самым способом, что и ссылочном примере 21. Выход 95,0, т. пл. 199 — 2000C (из этанола).

20 Элементный анализ для СгоН аС1МОз

Рассчитано, $: С 67,51; H 5,10; N 3,98.

Получено, ф,: С 67,25; Н 5,20; N 3,92.

Ссылочный пример 31.

С помощью способа, что и в ссылочном

25 примере 2, зтил-4 2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6-этил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилата метил ируют для получения атил 4-(2-хлорфенил)-1.2-ди гидро-6-этил-1-метил-2-оксо-3хинолинкарбоксилата, выход 96,2, т. пл, 30 125-12G" Г (из зтанола-гексана).

Элементный анализ для Сг1НгоОМОз

Рассчитано, 1ь: С 68,20; Н 5,45; N 3,79.

Получено, : С 68,20; Н 5,42: М 3.78.

Ссылочный пример 32.

35 Этил-4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6атил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью способа по ссыяочному примеру 3, для получения 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-б-этил-1-метил-2-оксо-340 хинолинкарбоновой кислоты. Выход 94,4 (, т. пл. 200-201 С (из-этанола).

Элементный анализ для С19Н 16ОМОз

Рассчитано. : С 66,77; H 4,72; N 4,10.

Получено, : С 66,84: Н 4,75; N 4.07.

45 Ссылочный пример 33, Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изопропил-2-оксо-3 хинолинкарбоксилат получают тем же самым способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 63,0, т. пл.

50 173 — 174 С (из этанола-гексана), Элементный анализ для Сг1НгоОМОз

Рассчитано, : С 68,20; Н 5.45; N 3,79, Получено, ф,: С 68,37; Н 5,51; N 3,82.

Ссылочный пример 34.

S5

Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изоп рпил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют тем же самым способом, что и в ссылочном примере 2. для получения этил

4-(2-хлорфенил)-1.2-дигидро-б-изопропил19

2001910

1-метил-2-оксо-3-хинолин карбоксилата.

Выход 65,7%, т. пл. 140 — 142 С (из этанола), Элементный анализ для Czz HzzCINOa

Рассчитано, %, С 68,84: Н 5.78; N 3,65.

Получено, %; С 68,96; Н 5,78; N 3,65.

Ссылочный пример 35, Этил 4-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-6изопропил-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают и гидролизуют способом, что и в ссылочном примере 3, для получения

4-(2-хлорфен ил)-1,2-дигидро-6-изопропил1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 88,5, т, пл, 184-185 С (из этанола).

Элементный анализ для С2оН18С! МОз

Рассчитано, %; С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

Получено, %: С 67,49: H 5,07; N 3.94.

Ссылочный пример 36.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21.

Выход 84.2, т, пл, 215-216 С (из этанола), Элементный анализ для С19Н16С! ИОз

Рассчитано. %: С 66,77: Н 4,72; N 4,10, Получено, %: С 66,84; Н 4,47; N 4,14.

Ссылочный пример 37.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют с помощью способа, что и в ссылочном примере 2, для получения этил-б-хлор-1,2дигидро-1-метил-4-(2-метилфенил)-2-оксоЗ-хинолинкарбоксилата, В ыход 88,5%, т, пл.

113 — 114 С (иэ этанола), Элементный анализ для CzoH 18С!МОз

Рассчитано, %: С 67.51: Н 5,10; N 3,94.

Получено. o, С 67,60, H 5,17; N 3,90, Ссылочный пример 38.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-4-(2ме илфенил)-2-оксо-3-хинолин карбоксилат гидролизуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, для получения б-хлор-1,2-дигидро-1-метил-4-(2метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Выход 88 2%, т. пп. 202 — 203"С (из этанола), Элементный анализ для C13H14CINOa

Рассчитано, %: С 65,96; Н 4,31; N 4.27, Получено, %: С 65,91; Н 4.38: N 4,24.

Ссылочный пример 39.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-4-(3,4-диметилфенил)-2-оксо-3-хинолин карбоксилат получают способом, что и в ссылочном примере 21. Выход 76.8%, т, пл. 209-210 С (из этанола).

Элементный анализ для CzoH

Рассчитано. %: С 61,94; Н 4,68; N 3,61.

Получено, %. С 61,77: Н 4,65; N 3,58.

Ссылочный пример 40.

Этил б-хлор-1,2-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат

20 метилируют с помощью того же самого метода, что ю в ссылочном примере 2, для получемве этил 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил4-(3,4-дв метоксифенил)-2-оксо-З-хинолин5 карб®асияата, Выход 99,6%, т. пл, 104106 С (из этанола).

Эвементный анализ для С21Н2оСИЧОз

Рассчитано, $: С 62,77; Н 5,02; N 3,49.

Получено, %. С 62,88; Н 5,01; N 3,43.

10 Ссылочный пример 41.

Этил 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-4-(3,4диметоксифенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролиэуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, 15 для получения б-хлор-1,2-дигидро-1-метил4-(3,4-димето ксифе нил)-2-оксо-3-хиноли нкарбоновой кислоты. Выход 93,0%, т. пл, 230 — 232 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для C1gH1sCINOs

Рассчитано, %: С 61,05; Н 4,31; N 3,75.

Получено, %: С 61,00; Н 4,24; N 3,79.

Ссылочный пример 42.

Этил 7-хлор-1,2-дигидро-б-метил-4-(2метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат

25 получают с помощью того же способа, что и в ссылочном примере 21,Выход 93,8ф„т. пл.

290-291 С (из этанола-хлороформа).

Элементный анализ для С2оН1вС!МОз

Рассчитано, %: С 67,51; Н 5,10; N 3,94.

30 Получено. %: С 67,82; Н 5,17; И 3,92, Ссылочный пример 43.

Этил 7-хлор-1,2-дигидро-б-метил-4-(2метилфенил)2-оксо-3-хинолинкарбоксилат метилируют с помощью того же самого сто

35 соба, что и в ссылочном примере 2, для получения этил 7-хлор-1,2-дигидро-1.6-диметил-4(2-метилфенил)2-оксо-3-хинолинкарбоксилата. Выход 89,7%, т. пл, 121123 С (из этанола-хлороформа).

40 Элементный анализ для Cz>HzoCINOs

Рассчитано, %: С 68,20; Н 5,45; N3,79.

Получено, %: С 68,32: Н 5,46; N 3,77.

Ссылочный пример 44.

Этил 7-хлор-1,2-дигидро-1,6-диметил-445 (2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоксилат гидролизуют с помощью того же самого способа, что и в ссылочном примере 3, для получения 7-хлор-1.2-дигидро-1,6-диметил4-(2-метилфенил)-2-оксо-3-хинолинкарбоно50 вой кислоты. Выход 97,8%, т. пл. 204 — 205 С (из этанола).

Элементный анализ для C1gH вОИОз

Рассчитано. %: С 66,77; Н 4,72; N 4,10.

Получено. %: С 66.82; Н 4,71; N 4,09.

55 Пример А.

К раствору 3-амино-6-хлор-4-фенилхинолина (1,27 г) в бензоле (5 мл) добавляют фенилизоцианат (2,38 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч.

Смесь концентрируют при пониженном дав21

2001 910

5

55 лении с получением 6-хлор-4-фенил-3-фенилкарбомоиламинохинолина (соединение

А) в виде кристаллов.

В результате перекристаллизации иэ атил ацетата получают бесцветные порошкообразные кристаллы. Т, пл. 184-185 С.

Элементный анализ для С22Н16С1йзО

Вычислено, ф,: С 70,68; Н 4,31; N 11,24.

Найдено, ф,: С 70,42; Н 4.26; N 11,11.

Пример В.

Согласно примеру А проводят реакцию и-хлорфенилизоцианата вместо фенилизоцианата с 3-амино-6-хлор-4фенилхинол ином с получением

6-хлор-3-(и-хлорфенилкарбамоил)амина-4фенилхинолина (соединение В) в виде бесцветных кристаллов. В результате перекристаллиэации из хлороформа получают бесцветные порошкообраэные кристаллы, Т, пл. 224-225ОС.

Элементный анализ для С2гН 15С121чзО

Вычислено, 7 o: С 64,72; Н 3,70: N 10 29, Найдено, 7;: С 64,45; Н 3,61; N 10,06, Пример С.

К раствору З-амино-6,7-диметокси-4-фенилхинолина в бензоле добавляют бензилаэоцианат и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин.

Полученную смесь концентрируют при пониженнмо давлении с получением 3-бен эилкарбамоиламино-6,7-диметокси-4-фенилхинолина (соединение С). Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают бесцветные порошкообразные кристаллы, т. пл,96-97 С.

Эксперимент 1.

Соединения примеров 1-24, представленных в описании и А, В, С.подвергают следующим испытаниям:

Ацил-соА: ингибиторная активность холестерин ацилтрансферазы (АСАТ). (Способ).

Энзимную АСАТ получают по способу

Helder и др., описанному в "Journal of Lipid

Research", т. 24, стр. 1127, 1982 г.. из мукозной микросомной фракции тонкой кишки мужской особи крыс разновидности

Spraque-Оа ч!еу в возрасте 6 недель, которую лишают пищи в течение 20 ч.

АСАТ активность рассчитывают по методу Welgerud и др., а именно путем измерения количества меченого холесте1оинового сложного эфира, полученного из! С олеоил-СоА и эндогенного холестерина.; (Результаты).

Степени ингибирования () продуцирования меченого эфира холестерина, к которому добавляли 10 м испытуемых соединений, представлены в виде индекса ингибиторной активности АСАТ. в табл. 1, Результаты, приведенные в разделе

"Эксперимент", свидетельствуют о том, что соединения изобретения обладают отличным ингибирующим действием в отношении ацил-СоА холестерин ацил-трансферазы, превосходящим действие соединений А, В, С.

Эксперимент 2. Активность по понижению холестерина в плазме у крысы, получающей в пищу холестерин. (Метод).

7-недельных самцов крыс Saraque—

Dawely, которых группировали по весу тела, кормили по диете с 1 холестерина, содержащей 0,57ь холевой кислоты, 5;4 оливкового масла и 0,00037ь испытываемого соединения в течение 7 дней, Кровь собирали от крыс в течение 8:30-10:00 утра в накормленном состоянии, энзиматическим путем измеряли уровень холестерина в плазме. Количество испытываемого соединения, съеденного крысами, подсчитывали на основе количества пищевой диеты, потребленной крысами, (Результаты).

Уровень холестерина в плазме у крыс, получавших питание с холестерином, значительно был снижен с помощью испытываемых соединений, как показано в табл. 2.

Известно, что АСАТ представляет собой фермент, относящийся к этерификации холестерина с помощью высших жирных кислот в клетках, и играет важную роль в поглощении холестерина через тонкую кишку и в накоплении сложного эфира холестерина в клетках, В соответствии с этим ингибиторы АСАТ могут ингибировать поглощение диетического холестерина через кишечный тракт, сдерживать повышение уровня холестерина в крови, понизить накопление сложного эфира холестерина в клетках при поражении атеросклерозом и таким образом предупредить прогресс атеросклероза.

Соединения (1) согласно изобретению полезны s виде безопасного лекарственного средства для предупреждения и лечения гиперхолестеролимии, атеросклероза и вызванных ими заболеваниями (например. ишемических болезней сердца, таких как инфаркт миокарда. мозгососудистые нарушения, такие как инфаркт мозга, апоплексия мозга и т.п.) у млекопитающих (например, мышь. крыса, хомяк, кролик, кошка, собака. лошадь, крупный рогатый скот, овца, обезьяна, человек и т.п.), Таким образом, согласно одному аспекту изобретения, оно обеспечивает получе23

2001910

Таблица 1

we ACAT-ингибирующего состава, содержащего соединение (1) или его соль (предпочтительно фармацевтически и риемлемую сель) в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или зксципиента. Могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители разбавители или зксципиенты. Подходящими их примерами являются лактоза, крахмал, вода или тому подобные. ACAT-ингибирующие составы могут представлять собой препараты для орального введения (например. порошка, гранулы, таблетки или капсулы) или препараты для парентеральноговведения(например, инъекции). Эти препараты могут быть легко приготовлены путем использования обычных средств, известных в данной области техники, Соединение (1) предпочтительно вводят орально, когда оно используется

5 в целях ингибирования поглощения холестерина, дозировка соединения (1) зависит от вида соединения, пути введения, состояния и возраста пациента и т,д. Например, когда соединение (1) вводят орально взрос10 лому пациенту, имеющему гиперхолестеринемию, дневная доза примерно в

0,005-50 мг, предпочтительно примерно

0,05-10 мг, более предпочтительно примерно 0,2-4 мг соединения вводится на 1 кг веса

15 пациента, предпочтительно разделенная на

1-3 раза, 2001910

25

Таблица 2

Значения- представляют. - средние значения;+ стандартные отклонения.

* — р < 0,05 (t — испытываемая против контрольной группы).

Приоритет по признакам

Ф о рмул а из об рете ни я

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО общей формулы где Х - группа - NRtC(0) или группаN-цй2)Й1 - водород или низшая алкильяая группа, R2 - низшая алкильная или низшая алкоксильмая группа, А - фенильмое кольцо, моно- или дизамещенное низшим алкилом или хлором, В - фенильмое кольцо, незамещенное, монозамещенное низшим алкилом или хлором, либо диэамещенное низшим алкилом или гидроксильмой группой, С - фемильное кольцо. незамещенное, монозамещенное низшим алкилом, трифторметилом, хлором или нитрогруппой, дизамещенное фтором или низшим алкилом, либо тризамещенное двумя низшими алкокси- и одной ацетоксигруппами, отличающийся тем, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где 01 и 02 отличаются друг от друга и обозначают радикал -NH2 или -NCO;

Х, А, В, С имеют указанные значения, с последующим при необходимости пре1 .вращением низших алкоксильных групп в кольце в гидроксильные группы.

,06.10.89 при Х -группа -NRiC(O)- или -N С(йз)-, где R1- водород или низший алкил, R2 - низший алкоксил. А - фенильное кольцо, моно- или дизамещенное низшим алки,лом или галогеном; В; фенильное кольцо,, неэамещенное или замещенное галогеном: С - фенильное кольцо, дизамещенное фто1 ром или низшим алкилом.

11.12.89 при Х - Ий1С(О)- или -N - С(й2)-, где Rt - водород или низший алкил; Rg - низший алкил или низший алкоксил; А - фемильное кольцо, моно- или диэамещен ное галогеном или низшим алкилом; В - фенильное кольцо, неэамещенное,монозамещемное низшим алкилом или дизамещенное галогеном или низшим алкоксилом; С - фенильное кольцо. диэаме щенное фтором или триэамещенное двумя низшими алкоксильными и одной низшей, ацетильмой группами.