Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Сущность изобретения; соединение общей формулы I. где R и R - независимо друг от друга представляют собой водород или низший апкил или R и R , взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироконденсированный (С -С ) циклоалкан, подвергают взаимодействию с параформальдегидом и амином в присутствии катализатора, предпочтительно хлорида меди (i). Полученное соединение общей формулы II, где R и R -указано, R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, вырбаны из гуппы, содержащей гетероциклические радикалы, выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. СтруктуныеформулыIиII , (I) 1 зл ф-лы 2табл

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н вЂ” С ®Н (I) 1 зл ф-лы, (II)

2 табл.

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам

{21) 4895050/04 (22) 15.0491 (46}30.10.93 Бюл. Na 39-40 (71) Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед (US) (72) Николас ДжХриб(0$) (73) Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед (US) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-Р-{4-ОКСОТИАЗОЛИДИНИЛ)-БУТИНИЛ)-АМИНА И ЕГО

ФАРМАЦЕВТ ИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения: соединение общей формулы I, где R u R — независимо друг от друга

1 „2 твзедставляют собой водород или низший алкил или

Й и Й, взятые вместе с атомом углерода, к котов рому они присоединены, образуют спироконденсированный (С -С ) циклоалкан, подвергают взаимов в действию с параформальдегидом и амином в присутствии катализатора, предпочтительно хлорида (В) RU (11) 2001914 Cl (51) 5 C07D417 06 С07Р417 14

А61 К31 425 меди (i). Полученное соединение общей формулы

ll, где R ий -указано, R ий вместе с атомом г 3 4 азота, к которому они присоединены, вырбаны из гулпы, содержащей гетероциклические радикалы, выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Структуные формулы и II

2001914

Изобретение относится к способу получения новых соединений формулы 1

R(О 11 4 где R> и Rz независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или Rt и Rz, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирокондеисированный циклоалкан с 5 — 8 углеродными атомами; Вз и R4 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбраны иэ группы содержащей: х,„он х о х„

Н -Н,,МН; 1СН-(Н; и Н о х,„

1 О ; 2 1; н, "; Н О-(""

N мх„

x„„ где Х в каждом случае присутствия является независимо галогеном или метоксигруппой и mравно нулю или единице,,и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, Соединения. согласно изобретению, являются полезными в качестве обезболивающих и гипотензивных средств, 8 приведенных определениях термин

"низший" означает группу, содержащую от

1 до 6 углеродных атомов, Термин "алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, не содержащему ненасыщенных связей, например метил, этил, пропил, изопропил, 2-бутил-неопентил, нгексил и так далее; термин "арил" относится к одновалентному заместителю, который содержит группу, например, фенил, о-толил, м-метоксифенил и так далее, группу формулы./=1г р 1где Е представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, нитро и амино, и р является целым числом от 1 до 4; термин "циклоалкан" касается заместителя, содержащего насыщенный углеводород, имеющий, по меньшей мере. одно карбоциклическое кольцо с 3 — 8 углеродными атомами, например циклопропэн, циклобутан, циклопенХ

111

Он х нное Ф3 5 н „5 Н14iiз-c-Q

"Ф о x„

ННДQ gN HN N N; HN N

35 о х

HN NÍ; НН

45 в реакции присоединения с получением соединения фОрмулы 1, где R1 и R2 являются водородом, Эту реакцию обычно проводят в растворе. содержащем эфирный раствори50 тель, атакой как диоксан, с параформальдегидом, к которому добавлен катализатор, такой как хлористая медь (1). Этэ реакция протекает в интервале температур от 25 до

90ОС в течение 1-24 ч. Эта реакция может

55 быть проведена в инертной атмосфере, т.е, под газообразным азотом.

Соединение формулы 1И

А11су1 я сн -с=сн тан, циклогексэн и так далее. упомянутые циклоалканы могут быть замещены одной или двумя низшими алкильными группами и они могут быть также замещены при одном из атомов углерода кольца с образованием спиросоединения, содержащего кольцо, которое является циклоалкилом с 3-8 углеродными атомами. Термин "алкокси" относится к одновалентному заместителю, который

10 включает элкильную группу, присоединенную через эфирный кислород и имеющую свою свободную валентную связь от кислорода эфира, т.е. метокси, этокси, пропокси, пентокси и так далее. термин "галоген" ка15 сается члена семейства галогенов, включающего фтор, хлор, бром и иод.

Соединения, согласно изобретению, получают следующим образом. Заместители R), Rg, Вз, R4, Х и m имеют значения, 20 определенные ранее, если не указано особо.

Соединение формулы П

Ц1

25 Q NR1

1 сн,с сн подвергают взаимодействию с формальдегидом или формальдегидным эквивалентом

30 и амином, выбранным из группы, включающей:

2001914

30

40

50

55 где алкил имеет ранее определенные значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом или формальдегидным эквивалентом и амином, выбранным из указанной группы, в реакции присоединения с получением соединения формулы 1, в которой Я1 является алкильной группой.

Эта реакция также типично протекает в присутствии эфирного растворителя, такого как диоксан, тетрагидрофуран и так далее, с параформальдегидом и катализатором, таким как хлористая медь, при температуре от

25 до 90 С в течение 1-24 ч.

Соединение формулы И

gg (У)

Сн с=Сн в которой и равно 1, 2 или 3, аналогично подвергают взаимодействию с одним из ранее перечисленных аминов с получением соединения формулы 1, в котором R1 и Rg, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироконденсированный циклоалкан с 5-8 углеродными атомами.

Соединения согласно изобретению полезны в качестве обезболивающих средств благодаря их способности утолять боль у млекопитающих. Активность соединений продемонстрирована в тесте на вызванное фенилпарахиноном царапание у мышей (тест "письма"), стандартном тесте на обезболивание, Анальгезирующая активность некоторых соединений, выраженная в значении процентного ингибирования царапания, представлена в табл.1.

Обезболивающее действие достигается если соединения вводят объекту, нуждающемуся в таком лечении, в эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозе от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день, Предпочтительная эффективная доза в этом интервале составляет от

10 до 50 мг/кг массы тела в день, Особенно предпочтительным эффективным количеством является 30 мг/кг массы тела в день, Следует иметь в виду, что для любого конкретного объекта должен быть назначен конкретный доэный режим в зависимости от индивидуальных потребностей и профессиональной компетенции лица, вводящего лекарство или контролирующего введение соединения. Далее следует иметь в виду, что приведенные дозы являются лишь примерными и они не ограничивают объем или осуществление изобретения.

Предлагаемые соединения полезны также в качестве гипотенэивных средств благодаря их способности сни;кать кровяное давление у млекопитающих. Гипотензивную активность измеряли у кр . со спонтанной гипертинзией косвенным методом наложения манжеты на область хвоста.

В этом процессе группа из пяти животных получена перорально в течение трех дней испытываемое соединение в отличие от контрольной группы такой же численности, Понижение давления крови измеряли на третий день от начала введения. Гипотензивную активность выбранных представительных соединений, выраженную в значении уменьшения среднего артериального кровяного давления, представлены в табл.2, Снижение кровяного давления достигают, если соединения вводят объекту, требующему такого лечения, в эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозе от 0,1 до 50 мг/кг массы тела в день.

Следует иметь в виду, что для любого конкретного объекта должен быть подобран конкретный дозный режим в соответствии с индивидуальной потребностью и персональной компетентностью лица, вводящего или контролирующего введение соединений. Далее следует иметь в виду, что приведенные дпзы являются только примерными и не ограничивают объема или осуществления изобретения.

Эффективные количества соединения могут быть введены объекту одним из различных методов. например, перорально как капсулы или таблетки, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых слу аях внутривенно в форме стерильных растворов, Соединения, буручи сами эффективными, могут быть приготовлены и введены в форме своих фармацевтически fl риемлем ых кислотно-аддитивн ых солей по причинам их стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые кисло1но-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная кислота. серная, азотная, фосфорная и хлорная кислоты, а также органических кислот, таких как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.

Активные соединения могут быть введены перорально, наприл1ер, с инертным раэбавителеM или с f1ðèãîäíûì в пищу носителем или они могут быть заключены в желатиновые капсулы. или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапев2001914

50 дина;

55 тического введения соединения могут быть инкорпорированы с наполнителями и использованы вформе таблеток,,постилки, капсул. элексиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки и тому подобной. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,5 активного соединения, но это количество можно варьировать в зависимости от конкретной фсрмы и оно может составлять от 4 до 75 от массы лекарственной формы. Количество присутствующего в таких композициях активного соединения таково, чтобы можно было получить подходящую дозу. Предпочтительные композиции и препараты согласно изобретению готовят так, чтобы форма дозированной единицы для перорального введения составляла от 1,0 до 300 мг активного соединения, Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобные могут также содержать следующие ингредиенты: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин: носитель, такой как крахмал или лактоэа; диспергирующее средство, такое как альгиновая кислота, примогельтм, кукурузный крахмал и тому подобное; смазывающее средство, такое как стеарат магния или стеротекс; скользящее средство, такое как коллоидная двуокись кремния и сладости, такие как сахароза или сахарин или ароматическое средство, такое как мята. метиловый эфир салициловой кислОты или апельсиновый аромат, которые могут быть добавлены в композицию, Если формой дозированной единицы является капсула, то она может содержать в дополнение к перечисленным типам материалов жидкий носитель, такой как жировое масло. Другие формы дозированных единицы могут содержать другие различные материалы, которые могут модифицировать физическую форму дозированной единицы, например покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, целлаком или другими рассасывающими в кишечнике покрытиями, Сироп может содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве сладости и некоторые консерванты, красители и ароматические средства.

Материалы, используемые для приготовления этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.

Для парентерального терапевтического применения активные соединения могут быть введены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1 активного соединения, но это количество может варьировать от 0,5 до

30 от массы препарата. Количество активного соединения в таких композициях таково, чтобы можно было получить подходящую дозу. Предпочтительные композиции и препараты согласно изобретению получают так, чтобы дозированная единица для парентерального введения содержала от 0,5 до 100 мг активного соединения.

Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для иньекции, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, полипропиленгликоль или другие синтетические растворители; и ротивомикробные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бисульфит натрия,хелатообразователи,такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетатные, цитратные или фосфатные и средства для поддержания тонуса, такие как хлористый натрий или декстроза.

Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или в сосуды из стекла или пластика, содержащие многократную дозу.

Примеры согласно изобретению включают: сесквиоксалат 3-(4-(1-(2-метоксифенил)пипераэино-2- бутинил)-4-оксотиазолидина; оксэлат 2-метил-3-(4-(4-окси-4-фенилпиперидино) -2-бутинил)-4-оксотиазолидина; оксалат 3-(4-(4-(4-фторбензоил)-пиперидино)-2- бутинил)-4-оксотиаэолидина; полуоксалат 3-(4-(4-(1,3-дигидро-2-оксо2Н- бенэимидазол-1-ил)-пиперидино)-2-бутинил)-4-оксотиазолидина, полугидрат; оксалат 3-(4-(1-(4-фторфенил)-пиперазино)-2-бутинил) -4-оксотиазолидина; сесквиоксалат 3-(4-(4-пиперидинил)-пиперазино)-2-бутинил-4- оксотиазолидина; бис-малеат 3-(4-(1-(4-хлорбенэгидрил)пиперазино)-2-бутинил)-4- оксотиаэолидина; оксалат 3-(4-(1-фенил-1,3,8-триазоспиро-(4,5)-декан-4-он) -2-бутинил)-4-оксотизазолидина: гидрпхлорид 4-(4(1-(2-метоксифенил} пиперазино)-2-бутинил)-1- тиа-4-азаспиро(4,4)-нонан-5-она, гидрат; оксалат 3-(4-(3-(4-пиперидил)-6-хлорбензиэоксазол)-2-бутинил)-4- оксатизазолиоксалат 3 (4 (1 (4 (4-бромфенокси)-3-фенилпиперидил)-2-бутинил) -4-оксотиаэолидина, гидрат; триоксалат 4-(4-(1-(O-хлорбензгидрил)пи п е рази но)-2-бути н ил)-1-тиа-4-азас пиро(4.4)-нонан-3-она:

2001914

5

20

30

55 оксалат 2-метил-3-(4-(4-(4-бром)-фенокси)-3-фенилпиперидил)-2- бутинил)-4-оксотиазолидинэ, полугидрат;

2-метил-3-(4-(1-(2-метоксифенил)-пиперазино)-2-бутинил)-4-оксотиазолидин;

3-(4-(1-(2-м етокси фен ил)- и ип е раз и н о2-бутинил)1-тиа-3-азаспиро-(4,4)- нонан-4он;

4-(4-(4-окси-4-фенилпиперидино)-2-бутинил)1-тиа-4-азаспиро-(4,5)-декан-3-он:

5,5-диметил-3-(4-1-(4-фторфенил)-пи перазино)-2-бутинил)-4- оксотиазолидин;

5-атил-3-(4-(4-пиридин ил)-пипе разино)-2-бутинил-4-о ксотиазол иди н;

2-метил-3(4-(4-фто рбен зоил)-п и п е ридино)-2-бутинил)-1-тиа-3-азаспиро- (4,4)-нонан-4-он;

2,2,5,5-тетраметил-3-(4-(4-1,3-ди гидро2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пиперидино-2-бутинил)4-оксотиазолидин;

2-метил-3-(4-(4-(2-пиридинил)-пипераэино)2-бутинил)-1-тиа-3-азэспиро- (4,4)-нонан-4-он.

Приведенные примеры не ограничивают объем изобретения.

Пример 1, 3-пропаргил-4-оксотиаэолидин.

К перемешиваемому раствору 10,3 r 4оксотиазолидина в 500 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота добавляли 6,0 г гидрида натрия (507, в масле), Через 30 мин добавляли 15 мл раствора

80 -ного бромистого пропаргила в толуоле и смесь перемешивали еще один чэс, Затем смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции два раза промывали водой, Затем один раз рассолом, сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали.

Остаток отгоняли при 0,1 мм рт.ст, и 9598 С и получали 9,248 г 3-пропаргил-4-оксотиазолидина в виде масла, которое отверждалось при охлаждении, точка плавления 29-31 С.

Элементный анализ для СгНтйОЯ

Найдено, : С 50,99; Н 5.15; N 9,80, Вычислено. : С 51,04; Н 4.99: N 9,92.

Пример 2. 2-метил-3-пропаргил-4-оксотиазолидин.

К 10,0 г 2-метил-4-оксотиазолидина в

450 мл безводного диметилформэмида добавляли 5,13 r гидрида натрия (50 дисперсия в масле). Смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при комнатной температуре 30 мин, после чего добавляли 12,8 мл бромистого пропаргила (90%, в толуоле).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3,5 ч. Никаких исходных материалов не оставалось, кэк показала тонкослойнэя хроматография (кремнеземм, 100 7 этила цетэ г), Реакционную смесь выливали в эквивалентный объем насыщенного водного раствора бикарбонатэ натрия и экстрагировали четыре раза 150 мл порциями этилэце1ата.

Обьединенные органические слои двэ раза промывали водой и один рэз насыщенным солевым раствором, Органический слой сушили (сернокислый магний), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 21,2 г сырого масла. Масло хромэтогрэфировали на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь гексан-этилэцетат в соотношении

3:1, получали 4,7 г 2-метил-3-пропаргил-4оксотиазолидина в виде масла.

Элементный анализ для С7Н9МОЯ

Найдено, %: С 54,08; Н 5,97; N 8,71.

Вычислено, : С 54,17; Н 5,84; N 9,02.

Пример 3. Сесквиоксэлат 3(4-(1-(2метоксифенил)- пи перэзи но}-2-бутинил)-4оксотиэ3олидинэ, К раствору 3-пропарг ил-4-оксотиазолидина {4,0 г), параформальдегида (1,02 г) и

1-(2-метоксифенил)-пиперэзинэ (6.54 г) примерно в 20 мл просушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 0,84 г хлористой воды (!). Реакционную смесь оставляли при перемешивэнии при комнатной темпера rvpe примерно 15 ч и затем снабжали обратным холодильником и нагревали до

80 С. После нагревания s течение 8,5 ч в реакционной смеси не оставалось исходных материалов, как наблюдалось в анализетонкослойной хроматографией (после этого

ТСХ) (кремнезем, 100% этила цетэт). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, зате I фильтровали и разбавляли диоксаном и 100 мл воды. Смесь переносили в делительную воронку, подкисляли 3 н. хлористоводородной кислотой и два раза промывали 100 мл порциями эфира, Водную фракцию подщелачивали добавлением углекислого натрия и экстрагировэли дихлорметэном, Дихлорметэновые фракции сушили (серH0кислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, осадок отфильтровывали и фильтрэт концентрировали в вакууме. Оксалатную соль осаждали из этилацетата и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-этанол и из смеси метанол-толуол и получали 1,06 г сесквиоксалата 3-(4-(1-(2-метоксифенил)-пиперазино)-2-бутинил)- 4-оксатиэзолидина, точка плавления 159 †1 С.

Анализ для Cz>HzeNaOaS

Найдено, 7ь; С 52,51; Н 5,37; N 8,67.

Вычислено, 7ь: С 52,49; Н 5,45; N 8,47.

2001914

5

20

30

40

50 лидина

Пример 4, Оксалат 2-метил-3-(4 (4-окси-4-фенилпиперидино) -2-бутинил)-4-оксотиаэолидина, К раствору 2-метил-3-пропаргил-4-оксотиазолидина (3,52 r) параформальдегида (0,82 г) и 4-окси-3-фенилпиперидина (4,83 г) примерно в 12 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 0,67 r хлористой меди. Реакционный сосуд снабжали обратным холодильником и нагревали до

60 С. Через один час нагревания в реакционной смеси не оставался исходный материал по результатам наблюдения методом

TCX (смесь гексан-этилацетат в соотношении 1;1), Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, разбавляли 100 мл воды, подкисляли 3 н. хлористоводородной кислотой и два раза промывали 100 мл порциями эфира.

Водную фракцию подщелачивали добавлением углекислого натрия и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановые фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме.

Получали 10.24 г масла. Неочищенное масло пропускали через колонку глинозема, используя в качестве элемента смесь гексанэтилацетат в соотношении 2;1, получали

5,44 г материала. Его пропускали через вторую колонку с кремнеземом, используя в качестве элюента сначала смесь гексан-этилацетат в соотношении 1:1. затем смесь гексан-этилацетат в отношении 1:2, получали

1.92 г продукта, Этот материал притягивал влагу и обращался в смолу. Смолу пропускали через колонку кремнезема, используя этилацетат в качестве элюента. Оксалатную соль полученного остатка осаждали из эфира. Выход составил 0,858 г оксалата 2-метил-3-(4-(4-окси-4-фен ил пиперидин о)-2-бутинил)-4-оксотиазолидина, точка плавления

135,5 — 138,5 С.

Элементный анализ для С21НлйрОаЯ

Найдено. 7ь: С 57,69; Н 6,20; N 6,33, Вычислено, : С 58,05; Н 6,03; N 6,45.

Пример 5. Оксалат 3-(4-(4-(4-фторбензоил)-пиперидино)-2- бутинил)-4-оксотиаэолидина.

К раствору 3-пропаргил-4-оксотиазолидина (5,02 г), параформальдегида (1,28 r) и гидрохлорида 4-(4-фторбензоил)-пиперидина (10,36 г) в триэтиламине (7,20 г) и приблизительно 20 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли t,06 г хлористой меди (1), Реакционную колбу снабжали обратным холодильником и нагревали до 80 С, Через три часа тонкослойная хроматография не обнаруживала исходного материала (смесь гексанэтилацетат в соо гношении 1;1), Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и фильтровали. Оксалатную соль осаждали иэ этилацетата и перекристаллиэовывали иэ смеси метанол-этилацетат и метанол-толуол и получали 2,34 г оксалата 3-(4-(4-(4-фторбенэол)-пиперидино)-2-бутинил)-4-оксотиаэолидина, точка плавления 128,5 — 129,5 С.

Элементный анализ для

C1QH21FN202SC2H204

Найдено, : С 55,68; Н 5,29; N 6,09.

Вычислено, : С 55,99; Н 5,15; N 6,22.

Пример 6. Полуоксалат-3-(4(4-Э1,3дигидро-2-оксо -2Н-бензимидаэол-1-ил)пипериди но)-2-бутинил)-4-оксотиаэолидина, полугидрат.

К раствору 3-пропаргил-3-оксотиазолидина (5,07 г), параформальдегида (1,29 г) и

4-(1,3-ди гидро-3-оксо-2 Е)-бензимидазол1-ил)-пиперидина (9,37 r ) в 35 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 1,07 r хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником и нагревали до 68 С, Через 24 ч исходных материалов не оставалось в реакционной смеси по результатам анализа методом ТСХ (кремнозем, смесь ге ксан-этилацетат в сооТ ношении 2;1). Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и разбавляли дихлорметаном, Полученную органическую смесь пять раз экстрагировали 150 мл порциями 3 н. раствора хлористоводородной кислоты.

Водные фракции объединяли, подщелачивали добавлением углекислого калия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме. Оксалатную соль осаждали из этилацетата, перекристаллиэовывали из смеси метанол-этилацетат и получали 0,83 г полуаксалата

3-(4-(1,3-дигидро-2-оксо-2Н- бензимидазол1-ил)/пипе ридино)2-бутинил)-4-оксотиазолидина полугидрата, точка плавления 2022040С.

Элементный анализ для CigHgzN40zSx х1/2 HzG, 1/2 С2Н202

Найдено, 7: С 56,66; Н 5,61: N 13,30.

Вычислено, : С 56,59; Н 5,70; N 13,20.

Пример 7. Оксалат 3(4(1 (4-фторфенил)-пиперазино)-2- бутинил)-4-оксотиазоК раствору 2-пропаргил-4-оксотивзолидина (5,15 r), параформальдегида (1,31 г) и

1-(4-Фторфенил) пипераэина (7,89 г) примерно в 20 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 1,08 г хлористой

14

13

2001914 меди (!). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником и нагревали на масляной бане до 87 С. Через 24 ч нагревания по результатам анализа ТСХ не обнаруживали исходных материалов в реакционной смеси (кремнезем, смесь гексан-зтилацетат в отношении 2.1). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фильтровальную бумагу, разбавляли дихлорметаном и четыре раза экстрагировали 125 мл порциями 3 н. раствора хлористоводородной кислоты.

Водную фракцию подщелачивали добавлением углекислого натрия и экстрагировали дихлорметаном, Дихлорметановые фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 8,76 г неочищенного продукта. Неочищенный остаток пропускали через колонку кремнезема, элюируя этилацетатом.

Оксалатную соль осаждали иэ этилацетата и перекристаллиэовывали из смеси метанолтолуол и получали 1,38 г оксалата 3(4 1фторфенил)-пиперазино)-2-бутинил)-4-оксотиаэолидина, точка плавления 160,5-162 С.

Элементный анализ для С17Н2оРМзОЯх хС2Н202

Найдено, : С 53,93; Н 5.21; N 9,93.

Вычислено, : С 53.89; Н 5,24: N 9,92.

Пример 8. Сесквиоксалат 3-(4 (4-пиридил)-пиперазино)-2-бутинил)-4-оксотиаэолидина.

Смесь 3-пропаргил-4-оксотиазолидина (5,0 г), параформальдегида (1,4 г), 1-(4-пиридил)-пиперазина (5,8 г) и 1,0 хлористой меди в 20 мл безводного диоксана нагревали до

80ОC при перемешивании в атмосфере азота. Через 18 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали, Фильтрат концентрировали в вакууме и затем фильтровали через слой кремнезема, используя метанол в качестве элюента. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, растворяли в этилацетате, фильтровали для удаления остаточного кремнезема и обрабатывали раствором щавелевой кислоты в этилацетэте.

Выпавшую в осадок оксалатную соль собирали, сушили в вакууме и получали 3.782 г сесквиоксалата в виде порошка. точка плавления 163-166 С (раэл).

Элементный анализ для СнН2ой405х х1,5 С2Н202

Найдено, 7(: С 50,45; Н 5,35; N 12.00.

Вычислено, : С 50,54; Н 5,14; N 12.40.

Пример 9. Бис-малеат 3-(4(1-(4-хлорбвнэгидрил)- пипераэино)2-бутинил)-4-оксотиазолидина.

К раствору 3-пропаргил-4-оксотиазолидина (5,15 r), 1(4-хлорбензгидрил)-пипера35 стой меди(!). Реакционн ю смесь нагревали в атмосфере азота до 77 С. Примерно через

18 ч нагревания реакционная смесь не со40

55

30 зина (7.30 г) и параформальдегида (1,32 r) примерно в 30 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 1.09 г хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали на масляной бане до 73 С, После нагревания в течение одного часа в реакционной смеси не обнаруживали исходного амина методом ТСХ (кремнезем, 1007(, метанол. смесь метанолэтилацетат в соотношении 10:90). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, снова фильтровали и снова концентрировали в вакууме, Полученное масло пропускали через силикагель и элюировэли этилацетатом. Соль малеиновой кислоты осаждали из эфира и получали 3.46 г бис-малеита 3-(4-(4-хлорбензгидрил)-пиперазино)-2-бутинил}4-оксотиазолидинэ. точка плавления 135 †1 С.

Элементный анализ для С26Н2эСЮзОЯх

x2CH204

Найдено, : С 57,14; Н 5,01; N 5,12.

Вычислено, 7ь: С 57,18; Н 5,10; N 5,27, Пример 10. Оксалат 3-(4-(1-фенил1,3,8-триазоспиро- (4,5)-лекан-4-он)-2-бутинил)-4-оксотиазолидина.

К раствору 3-пропоргил-4-оксотиаэолидина (4,57 r). параформальдегида (1,17 г) и

1-фе нил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4она (5,0 г) в 25 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 0,96 г хлоридержала исходного амина, о чем свидетельствовал анализ методом TCX (кремнезем, tOO метанол), Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в зтилацетате, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 9,7 г масла. Масло хроматографировали на кремнеземе, злюируя зтилацетатат, и фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали в вакууме, Оксалатную соль осаждали из этилацетата, перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали 2,63 г оксалата

3-(4-(1-фенил-1,3.8-триазоспиро-(4,5)- декан-4-он)-2-бутинил)-4-оксотиазолидина.

Элементный анализ для C20+24N402Sx хс2Н202

Найдено, : С 55,35; Н 5,94; N 11,81.

Вычислено, . С 55,68; Н 5,52; N 11,81.

Пример 11. 4-пропаргил-1-тиа-4-азасп и ро-(4.4)-í о í à í-3-он, К 10,0 г t-тиа-4-азаспиро-(4,4)-нонан-3она в 500 мл безводного диметилформами15

2001914

55 да добавляли 4,48 г гидроокиси калия.

Смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при комнатной температуре 30 мин, после чего добавляли 7,12 мл бромистого пропаргилэ (80ь в толуоле). Реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре (16 ч), Реакционную смесь выливали в водный раствор хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои два раза промывали водой и один раз рассолом. Органический слой сушили (сернокислый магний), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 12 г неочищенного масла. Масло хроматографировали, используя в качестве элюента смесь гексан-зтилацетат в соотношении 3:1, и получали 9.7 г 4-пропаргил-1-тиа-4-азаспиро(4,4)-нонан-3-она.

4(4-(1-(2-метоксифенил)-пинеразино)-2

-бутинил)-2-тиа-4- азаспиро-(4,4)-нонан-3он, гидрохлорид, гидрат.

К раствору 4-пропаргил-1-тиа-4-азаспиро-(4.4)- о а -3-она (4,36 г), параформальдегида (0,81 r) и

1-(2-метоксифенил)-пиперазина (3,07 г) в 25 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 0,66 г хлористой меди (1).

Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и нагревали до 63 С. После нагревания в течение 1,5 ч в реакционной смеси не обнаруживали исходного амина методом

ТСХ (100 (, зтилацетат, 100 метанол), Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме, Остаток растворяли в этилацетате, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток хроматографировали на кремнеземе, используя этилацетат в качестве злюента, и фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали в вакууме. Соль хлористоводородной кислоты осаждали из эфира и получали

5,24 r гидрохлорида 4-(4-(1-(2-метаксифенил)-пи пе рази но)-2-бути н ил) -1-ти а-4-азаспиро-(4,4)-нона н-3-он а. гидрат. П роду кт темнеет при 70 С и разлагается при 1111140С, Элементный анализ для CzzHzoNgOzSx хНС! HzO

Найдено, : С 57,86; Н 6,77; N 9,12.

Вычислено, ф>. С 58,20; Н 7,10: N 9,26.

Пример 12. Оксалэт 3-(4-(3-(4-пиперидил)-6- хлорбензизоксазол)-2-бутинил}-4оксотиазолидина

К раствору 3-пропаргил-4-оксотиазолидина (4,92 г), параформальдегида (1.20 r) и гидрохлорида 3 (4-пиперидил)-6-хлорбензизоксазола (5.00 г) примерно в 20 мл осушен5

50 ного нэ молекулярном сите диоксана и 9,28 мл тризтиламина добавляли 0,99 г хлористой меди, Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота до 85 С, Через 24 ч исходный амин не оставался в реакционной смеси по результатам анализа ТСХ (кремнезем.

1007ь метанол, 100 этилацетат). Реакционную смесь концентрировали в вакууме.

Остаток растворяли в этилацетэте и фильтровали, Фильтрат концентрировали, обьвдиняли с отфильтрованными твердыми веществами и хроматографировали нэ кремнеземе, используя в качестве злюентэ этилацетат. Оксалатную соль осаждали из этилацетата, перекристаллизовывали из метанола и получали 3,72 г оксалата 3-(4/3-(4и и п е р ид ил)-6-хло рб е н э и закс азол)-бутинил)-4-оксотиазолидина, точка плавления

186-188ОС, Элементный анализ для

C19Hz0CIN30zS С2Н204

Найдено, : С 52,40; Н 4,62, N 8,78.

Вычислено, 7(,; С 52,56; Н 4,62; N 8,76.

Пример 13. Оксалат 3-(4-(1-{4-бромфенокси)-3- фенилпиперидил)-2-бутинил)4оксотиазолидина, гидрат.

К раствору 3-пропаргил-4-оксотиээолидина (3,0 г), параформэльдегида (0,77 г) и

4-(4-бромфенокси)-3-фенилпиперидинэ (4,68 г) приблизительно в 25 мл осушенного на молекулярном сите диоксанэ добавляли

0,63 r хлористой меди. Систему снабжали обратным холодильником, помещали в втмосферу азота и нагревали до 90 С, Через три часа нагревания в реакционной смеси не определялся остаточный исходный амин по результатам ТСХ (кремнезем, 1007ь метанол), Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в зтилацетате, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали масло.

Масло хроматографировали нэ кремнеземе, используя этилацетат в качестве элюентэ, и фракции, содержащие желаемое соединение. концентрировали в вакууме. Соль щавелевой кислоты осаждали из эфира и получали 4,29 r оксэлата 3-(4-(Ц4-(4-бромфен окси)-3-фе нилпи перидил)-2-бутинил)4оксотиа.-олидина. гидратэ. Соединение темнело при 72 С и разлагалось при 135ОС.

Элементный анализ для С24Вг1ч204$х

xCzHz04 Н20

Найдено, ф: С 53,06; Н 4.69; N4,88.

Вычислено, : С 52,62; Н 4.93; N 4,72

Пример 14. Триоксалат 4-(41,1-(4хлорбензгидрил)-2-бутинил) -1-тиа-4-эзаспиро-(4,4)-нонан-3-она, К раствору 4-пропаргил-1-тиэ-4-азаспиро-(4,4)-нонан-З-она (4,98 г), параформэль2001914

45

Таблица 1 ингибир. письма при 20 мг/кг по кожно

Соединение

Оксалат 2-метил-3(3-окси-4-фенилпиперидино)-2-бутинил)-4оксотиазолидина

Оксалат

3-(4-/3-(4-пиперидил) 6-хлорбен з изокса зол /-2-бути н ил)-4оксотизазолидина

Трис-оксалат-3-(4-/3-(4-хлорбензгидрил)пиперазино)-2-бутинил)-1-тиа-4-азаспиро-(4,4)-нонан-4-она

Ибупрофен (стандарт) (1)

Пентазо ин стан а т 2

39

50 при 10,4 мг/кг подкожно

50 и и 1,3 мг/кг по кожно дегида (0,92 г) и 1.(4-хлорбензгидрил)-пипераэина (3,36 г) приблизительно в 25 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 0,76 г хлорида меди (1). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали на масляной бане до 31 С. После двухчасового нагревания реакционная смесь не содержала исходного амина по результатам анализа методом ТСХ (кремнезем, 1007, метанол), Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме.

Остаток хроматографировали на кремнеземе этилацетатом. Соль щавелевой кислоты осаждали иэ этилацетата и получали 4,18 г триоксалата 4-(4(1-(4-хлорбензгидрил)-пипераэино) -2-бутинил)-1-тиа-4-аэаспиро(4,4)-нонан-3-она, точка плавления

145-147 С.

Элементный анализ для СюНзрС! МзОЗх

ХЗС2Н204

Найдено, : С 53,26; Н 4.98; N 5,49.

Вычислено. 7ь: С 53,44; Н 5,02; N 5,50.

Пример 15. Оксалат 2-метил-3-(4-(4(4-бром)- фенокси)-3-фенил-пиперидил)-2бутинил)-4-оксотиаэолидина полугидрат.

К раствору 2-метил-3-пропаргил-4-оксотиаэолидина (3,92 г), параформальдегида (0,91 г) и 4-(4-бромфенокси)-3-фенилпиперидина (5,98 г) приблизительно в 30 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли 0,75 г хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали до 78 С. Через 2,5 ч реакционная смесь не содержала исходного материала по результатам анализа методом TCX (кремнезем, 100 метанол). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме.

Остаток очищали колоночной хроматографией на кремнеземе. используя в качестве элюента этилацетат. Оксалатную соль осаждали из эфира и получали оксалат 2-метил5

3-(4-(4-(4-бром) -фенокси)-3-фенилпиперидил)-2-бутинил)-4-оксотиазолидина, полугидрат (выход 5,97 г). точка плавления 88ОС (разлагается).

Элементный анализ для C23H27BrN202Sx х CzK204 0.5 Н20

Найдено, 7(,: С 54,23; Н 4,98; N 4,72.

Вычислено, (: С 54,19; Н 5,05; N 4,68.

Пример 16. 2-метил-3 (4 (1 (2-метоксифенил)-пиперазино) -2-бутинил)-4-оксотиазолидин.

К раствору 2-метил-3-пропаргил-4-оксотиазолидина (3,76 г), параформальдегида (0,88 г) и 1-(2-метоксифенил)-пиперазина (3,33 г) примерно в 25 мл осушенного на молекулярном сите диоксана добавляли

0,72 г хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали на масляной бане до 84 С. Через час реакционная смесь не содержала исходного материала по данных ТСХ (кремнезем, 100$-ный метанол). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через колонку кремнезема и элюировали этилацетатом. Соль хлористоводородной кислоты выпадала в осадок иэ эфира. Свободное основание получали помещением соли в 507,-ный раствор гидроокиси калия и экстрагированием три раза порциями эфира по 300 мл. Эфирные фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме, получали 4,68 г 2-метил-3-(4-1 (2-метоксифенил) -пиперазино-2-бутинил)-4-оксотиазолидина в виде масла, Элементный анализ для СщНгьйз023

Найдено. ь: С 63,04; Н 7,11; N 11,49.

Вычислено, : С 63.48; Н 7,01; N 11,69, (56) 1. Машковский М.Д, Лекарственные средства. M.: Медицина, 1987, т. 1, с. 197.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1987, т. 1, с, 178.

19

2001914

Таблица 2

Соединение

Снижение при 50 мг/кг подкожно, мм т. ст

Сесквиоксалат 3-/5-(1-(2-метоксифенил)пиперазино)2-бутинил/-4-оксотиазоли51 дина

Оксалат 3-/4-(1-(4-фторфенил)-пиперазино)-2-бутинил/-4-оксотиазолидина

30

Сесквиоксалат

3-(4-(4-пиридил)-пипе разино)2-бутинил)4-оксотиазолидина бис-Малеат

3-(4 (4-хлорбенэгидрил)пипераэино)-2бутинил)-4-оксотиазолидина

Кванети ин стан а т

20

Формула изобретения

1. Способ получения 4-(3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил)-амина общей формулы 5

20

Y (-.

25 Ю (° l

4, где R1 и Rg независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил или R1 и йг, взятые вместе с атомом угле- 15 рода, к которому они присоединены, образуют спироконденсированный (С5

Са)-циклоалкан; йз и й4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбраны иэ группы, содержащей

2001914

1 — CH -Са4:Я, 2

xi

20 (m) 25

Составитель М. Колесникова

Техред M. Моргентал Корректор М, Самборская

Редактор Т. Пилипенко Заказ 3154

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 где Х - галоген или метоксигруппу; в=Оили1, и его фармацевтическм приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формул

0 где 81 и R2 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с параформальдегидом и амином, выбранным из группы, содержащей

30где Х и m имеют указанные значения, в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически

35 приемлемых кислотно-аддитивных солей.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют хлорид меди (1).

Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола ф-лы I где RI - низшие алканоиламиногруппа, алкеноиламиногруппа,циклоалкилкарбониламиногруппа.алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, алкоксиалканоиламиногруппа, алканолоксиалканоиламиногруппа, алкилуреидогруппа или низшая алкилсульфониламиногруппа; R2 - Н или низший ал кил; РЗ Н.нитро-, амино-или низшая алканоиламиногруппа: А - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола фор-лы 1 @ , где R 1-амино, низший алканоиламино, низший алкеноиламино, цикло /низший/, алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси /низший/ алканоиламино, низший алкокси /низший/ алканоиламино, низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, низший алкилуреидо, или низший алкилсульфониламино R 2-H или низший алкил R 3-H, нитро, амино или низший алканоиламино A - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных ЗЧбензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров ф-лы Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 3-(бензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров, которые действуют в качестве ингибиторов альдозредуктазы, их используют для лечения некоторых хронигде где RI - Н или С1-С4-алкил, R2 - Н или метил, или 1, Ra и R4, одинаковые или различные , - Н/, CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксиили нитрогруппа RS и Re, одинаковые или различные, -H,F,CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, Ci-C4 алкокси-, С1-С4-ЗЛКИЛТИО- или нитрогруппа

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиперазинилгетероциклических соединений ф-лы где Аг - нафтил или бензоизотиазолил, X+Y с фенилом образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хлора бензооксазолонил или бензотиазолонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают невролептической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1 X - O, S R<SB POS="POST">1</SB> - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, R<SB POS="POST">2</SB> - метил и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> + R<SB POS="POST">2</SB> - пентаметилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H и R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB> - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами

Изобретение относится к конструкциям лопаток рабочих колес центробежных насосов и направлено на повышение КПД путем уменьшения вихреобразования в межлопаточных каналах 3

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SP POS="POST">1</SP>), где R<SP POS="POST">1</SP> - группа формулы @ где N=1 M=2 X- -N- или N @ Y- -S @ или - SO<SB POS="POST">2</SB> -, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-аминометилбензоилпроизводных ф-лы @ , где R - 2 пиридил, 6-метил-2-пиридил, Y- N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидино, 2-этил-пиперидино, 1-азациклооктил, N-метилпиперазино или морфолино, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой, которые обладают противовоспалительным действием
Наверх