(-)-1-( @ -амино- @ -цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол или его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, обладающие @ -миметическим и улучшающим функции животных действиями

 

Использование: в качестве биологически активных соединений, обладающих Э-миметическим и улучшающим функции животных действием Сущность изобретения: продукт ( - ) - 1 ( 4 - амино - 3 - цианофенил) - 2 - изопропиламиноэтанол или его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, для изомера: т па 145 146 .5°С;« -4.37°f.aЈ0 -31 °; для фумарата т. пд 1945°С; .е Реагент 1: 1 ( 4 - амино 3 цианофенил) 2« изопропиламиноэтанол Реагент 2: ( + ) - 00 дибензоип D винной -кислоты Условия реакции: в метаноле при 25 - 28°С с последующим растворением образующегося осадка в метаноле при кипячении, дальнейшей фильтрациек отгонкой части растворителя и выдержкой полученной суспензии 1 ч при 25 - 28°С. 2 табл. .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ еФ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам

1 (21) 5010409/04 (22) 18.1291 (31) 90 4014252 (32) 04.05,90 (33} OE (46) 15.1193 Бюл. Na 41-42 (62) 4895245/04 (71) Берингер Ингельгейм Ветмедика ГмбХ (ОЦ (72) Вольфганг Реземанн(ОЦ; Адольф Дюрр(ОЕ);

Гюнтер Энгельхардт(ОЦ; Джон Френсис Кверк(ОЕ). (73) Берингер Ингельгейм Ветмедика ГмбХ (ОЦ (54) (-)-1-(4 -АМИНО-3 -ЦИАНОФЕНИЛ)-2-ИЗОПРОПИЛАМИНОЭТАНОЛ ИЛИ

ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПИ ЕНОСИМАЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНАЯ СОЛЬ, ОБЛАДАЮЩИЕ

Р-МИМЕТИЧЕСКИМ.И УЛУЧШАЮЩИМ

ФУНКЦИИ ЖИВОТНЫХ ДЕЙСТВИЯМИ (57) Использование; в качестве биологически ак(19) Щд (11) (51)5 СртС155 9 Аа КЗ1 гЦ тивных соединений, обладающих ф-миметическим и улучшающим функции животных действием.

Сущность изобретения: продукт (— ) — 1 (4 амино — 3 — цианофенил ) — 2 — изопропиламиноэтанол ипи его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, дпя изомера: тяп. 145—

146, 5 С; с -437 (х)" -31 для фумарата T. о ен 1945 еС; (и(5ей Реегент 1: 1 - (4 амино 3 = цианофенил ) 2 изопропипаминоэ-танол. Реагент 2: (+ ) — 00 дибензоил О винной кислоты Условия реакции: в метаноле при

25 -28 С с последующим растворением образующегося осадка в метаноле при кипячении, дальнейшей фильтрацией, отегонкой части растворителя и выдержкой полученной суспензии 1 ч при 2528 С 2 табл..) 2002737

Изобретение относится к новому производному эминоэтанола, обладающему ценными фармакологическими свойствами, в частности к (-)-1- (4,-амина-3,-цианофенил)-! I

2-изопропиламиноэтанолу и его физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли.

Известно, что рацематические и оптически активные соединения Общей формулы .н,н-Д-сн-снгнн-сн-сн щ

© 3 где Rg — водород, атом.галогена или циэног(ппэ;

Й2 - фтор, трифторметил, нитрогруппа или циэногруппа; йз- элкил с 3-5 атомами углерода, оксилалкил с 3-5 атомами углерода в элкильной части, Циклоэлкил, с 3-5 атомами углерода, 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропил илй1 (п-оксифенил)-2-пропил, и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли Обладают, в частности,. Зналгетическими, спэзмолитическими В Отношении матки и бронхов, а также противоспэстическими свойствами, в частности Д -миметическййи и/или р 1 -блокирующими свойстмми.

Согласно приведенному примеру .1.(4,змино-3, Ho-фенил)-2-ItIsorIp0AwleMQHO3 тэнол получают в виде рзцемата с т.w. 159161 С. Данных по его биологической активности не приводится. Получение энэнтиомеров данного соединения не Описывается. В ре зультате собственных опытов было выявлено, .чтя биологическая активность 1(4,-амино-З,« .! 1

- циэно-фенил)-2-изойропиламиноэтанолэ в виде (ацемата не является полностью удовлетворительной.

Зздэчей- изобретения является получение нового зминоэтанола с лучшей активностью, по сравнению с вышеприведенным . рэцемэтом. Эта задача решается (+1-(4 амина-3 -цизно-фенил)-2-изопропилзмиI ноэтанолом и его физиологически переносимой кислотно-Зддитивной солью, . Hoaoe производное аминоэтзнола получают зз счег того, что рацемический Ц4-амино1

31-Циэнафенил)-2-иэопропилэминоэтэнол и по меньшей мере два эквивалента оптически активной двухосновной.вспомогательной кислоты переводят в раствор с последующей кристаллизацией целевой диэстереомерной соли при температуре 25-30ОС и переводам получаемого раствора в энантиомерное основание, которое известными приемами можно переводить в физиологически переносимую соль путем обработки неорганиче5 ской или органической кислотой. В качестве кислоты. можно использовать, например, соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, фумаровую; янтарную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кисло10 ту.

Нижеследующие примеры поясняют получение изомерэ согласно изобретению.

Пример 1. (-)-1-(4-Амина-3 -цианофенил)-2-изопропиламинозтанол.

15 . а) 50 г(0,23 моль) 1-(4-амино-3 -циэнофе. нил)-2-изопропиламиноэтанола и 82,4 i 0,23 моль) (+ )-0,0,-дибензоил-D-винной кислоты при размешивании и при температуре 2528"С растворяют s 500 мл метанола, размещенного в трехгорлой колбе емкостью 1 л. По истечении. 1-2 мин из прозрачного раствора выкристаллизовывается левовращающийся диастереомерный гидрогентэртрат. Продолжают перемешивать в течение примерно 2 ч, затем кристаллизат отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 50 С.

Выход. 44 г (66,5$ теории); т.пл. 1401410 С, ЗО .: -б) 42 r получаемого на стадии а) гидрогентартрата при рэзмешивании и при температуре кипения растворяют в 550 мл метанола в трехгорлой колбе емкостью 1 л. Горячий раствор фильтруют до прозрачности в фильтр35 прессе емкостью 2 л, снабженном фильтром

Зайтц-3 К. Фильтрэт в слабом,вакууме сгущают до объема примерно 100-150 мл, получаемую кристаллическую суспензию перемешивают при температуре.25-28ОС примерно в течение

40 часа. Кристэллйзэт отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 50 С. . Выход 35,7 r (85$, в пересчете нэ используемый гидрогентартрат); т.пл. 14045 141QC. в) (+1-(4 -амино-3 -цианофенил)-2-изо1 г пропил эминоэтэнол.

35,7 r получаемого на стадии б) гидрогентэртрата при комнатной температуре мед50 ленно добавляют к смеси 50 мл концентрированного аммиака в 150 мл воды.

Размешивают в течение часа. затем кристаллический раствор фильтруют, тщэтельйо промывают деионизировэнной водой и при

55 комнатной температуре сушат в сушильном шкафу до постоянства массы.

Выход 11,9 г(85,6 теории}; т;пл. 146,5ОС; с -4,37©; (а) О = -31 ; степень чистоты

99,4 .

2002737

10 личеств исследуемого вещества торможения бронхоспаэма путем линейного регрессионного анализа высчитывали ЭД5о в качестве дозы, приводящей к 50%-ному

20 ствие.

30 Это действие предлагаемого левовра35 состава (в пересчете на 1 кг сухого вещест. ва): 145гсырого белка,70 гсырой клетчатки, 17 г масла и 50 r сырого пепла, к которому

55

Степень чистоты можно повысить до

100% путем повторения процессов растворения и кристаллизации. . и м е р 2.(+1-(4 -амино-3-цианофен и:. 2-изопропиламиноэтанол. а) 50 г (0,23 моль) 1-(4-амино-3 -цианофенил}-2-изопропилэтанола и 82,4 г (0,23 .. моль) (+)-0,0,-дибензоил-D-винной кислоты при комнатной температуре растворяют в

500 мл метанола. Через некоторое время выкристаллизовывается гидрогентартрат аминоэтанола. Кристаллическую суспенэию продолжают перемешивать при комнатной температуре примерно в течение 2 ч, затем отсасывают, фильтровальный остаток промывают холодным метанолом и сушат при температуре 50 С до постоянства массы.

Выход 90 r (68,8ф, теории. s пересчете. на используемый рацемат); t.ïë. основания

162,8 С. б) 50 г получаемого на стадии а) гидро= гентартрата суспендируют 509 мл метанола и перемешивают при внутренней температуре колбы примерно 28 С в течение одного часа. Затем отсасывают, промывают незна- 2 чительные количеством метанола и сушат при температуре 500С до постоянства массы.

Выход 28,0 г (5&%; э пересчете на смесь рацемата и энантиомеров).

Полученный таким образом гидрогентартрат переводят а основание аналогично примеру 1 в разбавленным аммиаком.

Выход 9,14 r (86% теории); т,пл, 145 С; а= -4,37; (а) D 2 = -.310, степень чистоты

98%.

Пример 3. Основание по примеру 2 обработкой фумаровой кислотой переводят в фумарат. Т.пл. 194,5 С. (а) D — 52,6 (с

= 10 в метаноле).

Рассчитано,%: С 60,60; Н 6,90; и 15,10, Найдено,%: С 60.63: Н 6Я9: и 14,92.

Фармакологический опыт

1. P -ìèìåòè÷åñêoå действие на скелетную мускулатуру, Опыт провели по методу Боумэн и Нотт (Pharmacol. Rev. 21., 27 (1969). Проверяли действие на напряжение неполно тетанически сокращающуюся камбаловидную мышцу иаркотизированных кошек после внутривенной аппликации предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола по примеру 2; его соли по примеру 3 и известного рацемата.

Полученные при этом результаты сведены в табл. 1.

2.Р -миметическое действие на гладкие мышцы бронха.

Оно определялось как бронхиолитическое действие по Концетту и Ресслеру(АгсЬ.

Ехр. Path. Phsrmakol. 195, стр. 71-74, 1940 г.) путем выделения вызванного ацетилхолином бронхоспазма у морской свинки после внутреннего введения предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола rlo примеру 2 и его соли по примеру 3. На основе достигаемого введением разных которможению бронхоспазма. Эта доза составляла 0,27 мг/кг и 0,3 мкг/кг соответствен но.

3. Острая токсичность

Опыт проводили на самках и самцах мышей массой 20-25 г после внутривенного введения предлагаемого левовращающегося производного аминозтанола по примеру

2 и его соли по примеру 3. На основе процента мышей, умерших в течение 14 дней после введения соответствующего вещества. по анализу Пробит высчитывали ЛД5о.

Эта доза составляла 74,8 и 75,2 мг/кг соответственно.

4. Улучшающее функции животных дейщающегося производного аминоэтанола по примеру 2 и его соли по примеру 3 определяли а группах по 10 восьмимесячных ягнят, которые в течение 6 недель кормили кормом добавляли соответственно 2 мг и 2,5 мг на 1 кг исследуемого вещества. Одновременно обеспечивали избыток корма по меньшей мере 10% за весь период опыт. Затем ягнят убивали и определяли приведенные в табл.

2 параметры.

Фармакологические опыты показывают, что предлагаемое соединение и его физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли пригодны для лечения обструктивного изменения легкого, бронхиальной астмы, спастических бронхитидов, воспаления или предотвращения преждевременной родовой деятельности.

При этом отдельная доза для взрослых составляет от 0,01 до 50 мг, предпочтительно от О 01 до 10 мг. по 2-4 раза вдень. Кроме того, предлагаемое соединение или его физиологически переносимые соли в случае необходимости можно вырабатывать вместЕ с другими активными веществами в обычные препараты, такие как, например, 2002737

Таблица 1 порошки, таблетки, драже, капсюли, суппозитории или суспензии.

Как видно из табл. 2, предлагаемое соединение можно использовать для сокращения нежелательных жировых отложений при откорме животных, т.е. для улучшения качества мяса откармливаемых животных как свин, крупного рогатого скота, овец и птицы. Предлагаемое соединение можно вводить животным орально или также неорально, например, в качестве добавки к кор.му или. путем инъекции или также путем .имплантата. При этом ежедневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг массы тела. Кроме того, предлагаемое соединение и его кислотно-аддитивные соли можно использовать для повышения производительности животных, т.е. для содействия и ускорения роста, повышения производительности молока и шерсти. а также для повышения привеса на единицу корма, качества тела убитых животных и для изменения соотношения мяса и жира в пользу мяса. Количество активного вещества, которое дают животным для достижения желательного эффекта, ежедневно составляет предпочтительно около 0,01 до 50 мг/кг, в частности . от 0,01 до 25 мг/кг массы тела. Оптимальное количество активного вещества, а также срок введения предпочтительно зависит от вида животного, возраста, пола, состояния здоровья и вида кормления животных и это может быстро определить каждым специалистом. Активное вещество дают животным обычными методами. Введение предпочтительно зависит от вида животного, поведе5 ния и. состояния здоровья животных.

Активное вещество дают орально или парентерально в виде пригодных препаратов или в чистом виде. В качестве оральных препаратов можно назвать порошки, грануля10 ты, драже, пилюль, а также корм, предназначенные для смешивания. с кор. мом препараты, препараты ля подачи вместе с питьевой водой. Оральные препараты содержат активное вещество в концентра15 ции от 0,01 ч/миллиард до 100 ; предпочтительно от.0,01 ч/миллиард до 10Я,. В качестве парентеральных препаратов можно назвать инъекции в виде растворов, эмульсий и суепензий; а также имплантаты.

20 Активное вещество может содержаться в препаратах и в смеси с другими активными веществами, минеральными солями, микро, элементами; витаминами, красителями. жирами или вкусовыми веществами.

25 Концентрация активного вещества в готовом корме обычно составвяяет около 0.01

4 чlмиллиарддо 50, предпочтительно 0,1 до .10 ч/миллиард, Активное вещество можно дабавлять к корму в виде смеси или кормо30 вой концентрации. (56) Патент (:ВА hL 4119710. кл. А 61 К

31/04, 1978.

2002737

Таблица 2

Составитель В.Навина

Редактор Т.Никольская Техред М.Маргейтал Кбффектор О,Густи

Тираж йодписиое

HAG "Поиск Роспатента

113035, Москва, Ж-ЗБ, Рвуаюсквв ивб.„4/8

Заказ 3213

Производственно-издательский комбинат "Патент, r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Формула иэобретеии» (+1-(4 -Дмино-3 -цианофенил ф-иао: пропиламиноэтанол формулы

Н и Н-СН -NH-СЯ-СК г .. г 1 э

Сй 3 или его фиэиологичесни аереносимв» кислотке-аддитивив» соль, обладающие ф-миметическим и улучшающим функции животных действи»ми.