3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил]-n-(2-метилфенилсульфонил)бензамид или его фармацевтически приемлемые соли в качестве антагонистов лейкотриена и полупродукты для их получения

 

Использование: в медицине в качестве антагонистов лейкотриена Сущность изобретения: продукт - ч 3-метокси-4-{метил-5-(2-метил- 4,4.4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил -М-(2-метилфенилсульфонип)бензамид ф-пы I: -СН ОСИ CF -СН -CH(CH,)NHC(0; 32о БФ С31Н F N Oga выход 57%, тпп 147-149°С. З-Метокси-4-П -метил-5- (2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметип бензойная кислотаф-лыII лл fH3 fi NT X А CF3-CH2-CH(CH3)NHC(0: OORn R -H или легкого удаляемая защитная группа, выход 88%, 2-Метил-4.4,4-трифторбутиламин гидрохлорид CF-CH-CH(CH JNH-HCI. БФ C5HiiCtF3N 8ЫХОД 79%1 тш 45 2255 °С Реагент 1: вещество ф-лы II, где R - Н. Реагент 2 соединение фт-пы lit ,, 22 Условия реакции в присутствии дегидратирующего реагента-дициклогексилкарбодиимида. в феде органического растворителя 3 с и 3 ап.ф-лы :(0)-NHSO-K . ve §

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЗ

CF -СН -CH(CH )NHC(0

OOR ф . И ни г

Условия реагенорганиCF — СН -CH(CH )ННС(О (О)-NHS0— г

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4831920/04 (22) 10.12.90 (31) 89 27981 (32) 11,12.89 (33) GB (46) 15.1 1.93 Ben hh 41-42 (71» Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (72) Роберт Томз Джакобз(ОВ) (73) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (54) 3-МЕТОКСИ-4- (1-МЕТИЛ-5- (2-МЕТИЛ

-4,4,4- ТРИФТОРБУТИЛКАРБАМОИЛ) ИНДОЛ

-3- ИЛМЕТИЩ -М- (2- МЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ) БЕНЗАМИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ЛЕЙКОТРИЕНА И ПОЛУПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) Использование; в медицине в качестве антагонистов лейкотриена Сущность изобретения: продукт — 3-метокси-4- метил-5-(2-метил4,4.4-три фторбутилкарбамоил)индол-3-илметил)

-N-(2-метилфенилсульфонил)6ензамид ф-лы 1:

\ (в) КЦ ОО 2 0ll2740 Ä! (51) 5 С070209 12 С 07 D 209 14

С 67 О 209 24 С 07 С 23 311

С 07 С 2И 06 А 61 К 31 405

БФ С Н. F и 0 $. выход 57%, т.лл. 147-149 С.

31 3232 5

3-Метокси-4-(1-метил-5- (2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамовфндол-3-илметил) бензойная кислота ф-лы II где R -Н или легкого удаляемая защитная гругва, выход 88%. 2-Метип-4,4,4-трифторбут ила мин гидрохлорид CF -СН -СН(СН )NH HO. БФ

С Н OF И, выход 79%, тля 224,5 — 225,5 С.

5 тт э

Реагент 1: вещество ф-лы II, где R — Н. Реагент 2: з реакции: в присутствии дегидратирующего та-ди иклогекаилкарбодиимида, в среде ческого растворителя 3 с и 3 зл.ф-лы.

2002740

10 мулы И1:

20 сн3 и сг, н

CH3 H с, м

И Р Ъ ньо, О СН33

50 и у) . Д

Изобретение касается новых карбамоильных производных, а именно новых 5-(2метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индольных производных, которые проявляют свойства антагонистов лейкотриена и ïîлезны при лечении аллергических, воспалительных заболеваний, эндотоксичных или травматических шоковых состояний. Изобретение также касается-продуктов для получения этих соединений, Согласно изобретению предусматривается 5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбауеоил)индольное производное формулы I, а именно 3-метокси-4-f1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил)бензойная кислота как в рацемической форме, так и в форме в основном чистого энантиомера. в частности (й)форме:

Предпочтительно. чтобы 2-метил-4,4;4трифторбутиакарбамоильная группа была оптически активной (й)-формой.

Соединение формулы I может быть получено посредством способов, которые включают способы, хорошо известные в химической промышленности для производства структурно аналогичных карбоциклических веществ, например:

А.Взаимодействием соединения формулы II. а именно 3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутил карбамоил)-индол3-ил-метил)бензойная кислота или ее эфира (вещество, которое в дальнейшем названо бензойная кислота формулы И) с 2-метилбензолсульфонамидом или его солью в присутствии дегидратирующего агента си f я се>

Бензойная кислота формулы И (Т вЂ” карбоксильная группа), может быть получена разложением соответствующего эфира бензойной кислоты формулы И, где Т вЂ” COOR, ь а R легко удаляемая защитная группа кислоты (вещество, которое в дальнейшем называется как "эфир бенэойной кислоты фоомулы ff). Конкретное значение для Я, например, метил, атил, пропил, трет-бутил, . 5 ацетоксиметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, метилтиометил, фенил или бензил.

Предпочтительное значение для R — метил.

Бензойная кислота формулы И, в которой Т вЂ” карбоксильная rpynna, в начальной стадии получается в виде соответствующей соли основания, использованного для гидролиэа, и может быть выделена как таковая или превращена в свободную кислотную форму путем обычной процедуры подкисления, например, путем реакции с соответствующей сильной кислотой, например

I соляной или серной кислотой;

В.Ацилированием 2-метил-4,4,4-трифторбутиламина карбоновой кислотой форгде U — карбоксильная группа (вещество в дальнейшем называется "индолилкарбоноввя кислота" формулы! И) в присутствии дегидратирующего агента, или с реакционно-способным производным индолилкарбоновой кислоты формулы 1И

Индолилкарбоновая кислота формулы

Ш, где Π— карбоксильная группа, может быть получена разложением соответствующего индолил-эфира формулы 1И, в которой

40 0 — COOR, где Я -легко удаляемая блоки3 J рующая группа.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых, если не указано особо:

45 температуры даны в градусах Цельсия (ОС);.операции были выполнены при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре 18-25 С; чувствительные к воздуху или влажности реакции были проведены в инертной (аргон или азот) атмосфере; испарение растворителя было выполнено с использованием роторного исларителя при остаточном давлении (600-4000 Па; 4,5% ЗО мм рт.ст.) с температурой бани вплоть до

60 С; мгновенная хроматография была выполнена:на Мегсй Kiesefgef (Ап 9385); колоночная хроматография на Merck Kieselgel 60 (Art 7734}; (эти вещества были получены от

2002740

Е,Merck Darmstadt. W.Germany); тонкослойная хроматография (TLC) была выполнена на Anattech 0,25 мм пластинах GHLF из силикагеля (Art 21521), полученных из

Anattech, Newark, DE, USA; газо-жидкостная хроматография {GLC) была выполнена на капиллярных колонках из плавленого кварца размером 0,2 ммх25 м с 5 фенилметилсиликона в качестве неподвижной фазы, со скоростью течения 0,7 мл/мин и температурной программой термостата 50 С за 5 мин, затем 10 С/мин увеличение да 275 С; температура испарителя была 225ОС и детектора 275 С; времена удерживания даны в минутах; за ходом:реакции следили с помощью

TLC и времена реакции даны только для иллюстрации; точки плавления являются некорректированными и d; данн ые точки плавления есть точки, полученные для веществ, приготовленных как описано; полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления; все конечные продукты были существенно очищены хроматографически (TLC) и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и микроаналитические данные; выходы даны только для иллюстрации; приведенные ЯМР-данные есть в форме величин дельта для основных диагностических протонов, данных в милионных долях (ppm) относительно тетраметилсилана

{ТМ$) в качестве внутреннего стандарта, определенны при 80 МГц, 250 МГц, 300 МГц . или 400 МГц, используя С0С1з, DMSO-dg или С0з00 в качестве растворителя, используют общепринятые аббревиатуры для формы сигналов, например: с — синглет, д— дублет, м — мультиплет, ш — широкий и так далее; "наблюдаемые" смещения для сложных сигналов приведены; Ar — ароматическая группа или сигнал; измерения энантиамерных избытков (Эн) были сделаны путем 19Г ЯМР, используя хиральный сдвиг реагента, 2,2,2-трифтор-1-(9-антрил)этанол-d11 (ТРАЕ-011); резонанс фтора для вещества формулы.I, растворенного в

CDClg, который появляется при около—

63,8ppm из CFCb, при измерении при 376,5

МГц демонстрирует больший сдвиг сигнала для (R)-изомера, чем для сигнала (Sj-изамера в присутствии добавленного (R)+)TFAEС1 11: пониженные давления даны как абсолютные давления в паскалях (Па): другие давления даны как измеренные давления в барах {бар); химические символы ил1еют сваи обычные значения; используют символы для единиц системы СИ или единицы, принятые для использования с системой СИ; были также

5 использованы следующие аббревиатуры: о — объем, и — масса, т.п. - точка плавления, т.к. — точка кипения; отношения растворителей дэны в обьеме: объемные (о/о); 10 масс-спектры (MC) проходили с энергией электронов 70 эВ в методе химической ионизации (ХИ) или в методе электронного удара (3Y); обычно приводят только пик, характе 5ный для основного иона.

15 П р и м. е р 1. 3-метокси-4-(1-метил-5-(2метил-4,4,4-трифтарбутилкарбамоил) индол-3-ил метил)-N-(2-метилфенилсульфонил) бензамид.

Раствор 3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил20 4,4,4-трифтарбутилка рбамоил) и ндал-3-илметил)бенэойной кислоты 250 мг, 4-диметиламинопиридина 69,8 мг, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимида 127 мг и 2-метилбензолсульфонамида

25 95,4 мг в 5 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч, Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают(10;4 м/о соляная кислота, вода), и выларивают. Полученную окрашенную в

30 розовый цвет пену растворяют в 5 мл хлористого метилена, фг .льтруют через мембранный фильтр 0,45 мк, осаждают путем добавления к 50 мл гексана. Твердое вещесТВо собирают фильтрацией, получая на35 званное вещество (189,2 мг, 57%) в виде бледно-розового порошка; т.п. 147 — 149 С.

Анализ для СЗ1НЗ2ЕзМЗ055

Вьгчислено, С 60,48; Н 5,24; N 6,83.

Найдено. : С 60,39; Н 5,60; N 5,69.

40 Исходную бензайную кислоту готовят следующим образагл.

1) Банзилиндол-б-карбаксилат, Раствор индол-5-харбоновой кислоты (68,3 г), бензилового спирта (64,9 г) и трифе45 нилфосфина(157,0 г) в 1,2 л тетрагидрофуранэ охлаждают. до 5 С и обрабатывагат по каплям 90,0 гдиэтилазодикарбаксилата. После завершения добавления смеси позволяют нагреться да комнатной температуры.

50 Реакционную смесь ггеремешивают 24 ч и затем выпаривают. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат выпаривают, получая желтый сироп, который очищают с помощью мгновенной хро55 матографии. элгаируя последовательно смесью гексана и хлористого метилена, при соотношении 2:1,1:1,1:2, получая желто-белое твердое вещества; Это вещество растирают в порошок с 300 мл смеси гексана и хлористого метилена при соотношении 1:1

2002740

1 °

50 и фильтруют, получая бенэилиндол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (74,2 r, 70$); т.п. 127-129 С; частичный ЯМР (300 МГц, СООЗ}: 5,39 (с, 2Н, CHz); 6,61(м, 1Н, индол-H(2}); 8,56 (ш; 1Н, NH).

2} Метил 4-(5-бензилоксикарбонилиндол-З-илметил}-З-метоксибензоат.

Раствор бензилиндол-5-карбоксилата (86,8 r), метил-4-бромметил-3-метоксибензоата(89,5 г) и иодида калия(57,4 г) в 900мл диметилформамида нагревают до 80 С в течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривают и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и промывают водой. Промывные воды обьединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Собранный органический экстракт сушат (М9804) и выпаривают, Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя последовательно смесью этилацетата, гексана и хлористого метилена при соотношении 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45;50, и

10:40:50, чтобы получить метил 4-иодометил-3-метоксибензоат (27,8 r), регенерированный бензилиндол-5-карбоксилат (29„6 г) и сырой продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества 50,6 r, Обрабатывают регенерирован ный бензилиндол-5-карбоксилата 29,6 г в 250 мл N,N-диметилформамида (29,8 r) метил-4-иодометил-3-метокаибензоатапри80 Свтечение12ч,затемвыпаривают, что дает темный остаток, который растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой 3 раза.

Промывные воды объединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром; Объединенный органический экстракт высушивают(MgS0p) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, злюируя последовательно смесью этила цетата, гексана и хлористого метилена при соотношении 0:1:1, 2:4850, 5:45;50 и 10:40:50, получая добавочный сырой продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (31 9 г). Объединенный сырой продукт (82,5 г) суспеидируют в 400 мл диэтилового эфира, нагревают до кипения.с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и отфильтровывают, получая метил-4 (5-бензилоксикарбонилиндол-3-илметил)-3-ме-, токсибен зоат в виде твердого вещества цвета слоновой кости (46,1 г, 31 g; частичный

ЯМР (250 МГц, СООз): 3,84 (с, ЗН, СО2СНз);

3,88(с,ЗН, ОСИз); 4,14(с,2Н, СН ); 5,35(с, 2Н, ОСН2)," 6,97 (д. 1Н, индол-Н (2)); 8,15 (ш, 1Н. ЙН}; 8,37 (с, 1Н, индол-Н(4}).

3) Метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибенэоат.

Раствор метил-4-(5-бензилоксикарбонилиндол-3-илметил)-3- метоксибензоата (46,1 г) в 200 мл М,N-диметилформамида добавляют к 2,83 г суспензии гидрида натрия в 300 мл N,N-диметилформамида при 5 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 5 С, затем ее обрабатывают 16,6 r иодметана, смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, Реакционную смесь затем выливают в 400 мл смеси льда и воды, разбавляют 250 мл воды и 250 мл;...

1н.соляной кислоты. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом. Соединенный органический экстракт промывают (1 н.соляная кислота, вода, рассол), высушивают(М950д) отфильтровывают и выпаривают, Остаток растирают в порошок с теплым диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат в виде твердого вещества цвета слоновой кости (42,4 r, 897): частичный ЯМР (ЗОО МГц, СОС1з): 3,75 (с. ЗН, .ИСНз); 3 87 (с, ÇH, СО СНз); 3,90(с, ЗН, ОСНз); 4,12 (с, 2Н, СН };

5,36 (с, 2Н, ОСНОВ}; 6,82 (с, 1Н, индол-(Н(2});

8,36 (д, 1Н, индол-Н (4)).

4) Метил-4-(5-ка рбокси-1-метили ндол-3илметил)-3-метоксибензоат, Раствор метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3- метоксибензоата (41,0 г) и.муравьиной кислоты (40 мл) в 600 мл N,N-диметилформамида обрабатывают 10",4 (м/м) палладием на угле (10 г) и встряхивают под водородом (3,45 бар) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и фильтрат выпаривают, получая твердое вещество янтарного цвета, Твердое вещество растирают с теплым диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая метил 4-(5-карбокси-1-метил-индол-3-илметил)-3-метоксибензоат в виде светло-серого твердого вещества (28,9 и, 88$)): т.пл. 249-251 С; частичный ЯМР (250 МГц, DMSO-dg}:

3,78(с, ÇH, ИСНз); 3,64 (с, ÇH, С02СНз); 3,93 (с, ÇH, (ОСНз); 4,09 (с, 2Н, СН2); 7,12 (с, 1Н, индол-Н(2)); 8,16 (с, 1Н, индол-Н(4)); 12,44 (и, 1Н, СОгН).

5) Метил-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил} индол-3илметил)бензоат, Раствор етил-4-(5-карбо1си-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоата (2,0

r), 4-диметиламинопиридина (0,71 г), 1-(3-диметиламиноп ропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (1,3 г), триэтиламина (1,0 мл) и

4,4,4-трифтор-2-метилбутиламина гидрохлорида (1,2 г) и 28 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение

18 ч. Смесь разбавляют хлористым метиленом. промывают (10;4 (M/о} соляная кисло2002740

10 моногидрата лития. Смесь перемешивают в течение 18 ч и органический растворитель выпаривают, Полученный водный раствор подкисляют 10 -ной (м/о) соляной кислотой. Белый осадок, который образовался, собирают путем фильтрования, промывают водой и высушивают в вакууме, получая 3мета кси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-три. фторбутилкарбамои)и идол-3-илметил)бенз ойную кислоту в виде белого порошка (0,55 . r, 88Я,); частичный ЯМР (300 МГц, !3MS0-бв).

1,00 (д, ЗН, СНСНз); 3,21 (м, 2Н, NCHz);

3,76 (с, ЗН, МСНз); 3,91 (с, ЗН, ОСНз);

4,07 (с, 2Н, СНр); 7,15 (м, 2Н, АгН); 7,46 (м, ЗН, АгН); 7,68 (дд; 1Н, ArH); 8,10 (д, 1Н, ArH); 8,44 (т, 1Н; NHC0).

4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин, использованный на стадии 5, описанной вы. ше, приготовляют следующим образом. б) Этил 4;4,4-трифтор-2-метилбутират.

Раствор диизопропиламина (19,5 мл) в

200 мл тетрагидрофурана при 0 С обрабатывают и-бутиллитием (71 мл, 1,5М в гексане), Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при 0 С, затем охлаждают до —.70 С. Раствор атил 4,4,4-трифторбутирата (14 мл) в 150 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к . раствору литий диизопропиламида и полученную смесь перемешивают при -70 С в течение 30 мин.

Раствор иодметана (11.5 мл) в тетрагидрофуране добавляют одной порцией, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой и выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене. промывают (10;ь .(м/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат (MgSOa), 25

40 та, вода и рассол). сушат (MgSOn) и выпаривают. Полученную пену цвета слоновой кости очищают с помощью мгновенной хроматографии. элюируя смесью зтилацетата и гексана 1:1, получая метил-3-метокси-4(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбугил карбамоил)- индол-3-илметил)бензоат в виде белого порошка (2,2 г, 82 ); т.пл. 168170ОС; частичный ЯМР (300 МГц, СООз):

1,12(д. ЗН. СНСНз);2,00(м, 1Н); 2,22(м, 2Н); 10

3,34 — 3,52 (м, 2Н, ИСН2); 3,75 (с, 3Н. ИСНз);

3,90 (с, ЗН, С02СНз); 3,93 (с, ЗН,.ОСНз); 4,13 (с, 2Н, СНг); 6,21 (т. 1Н, NH): 6,82 (с, 1Н, индол-Н(2)): 8,02 (с, 1Н, индол-Н(4)).

6) 3-Метокси-4-(1-метил-5-(2-метил- 15

4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол- 3-илметил)бензойная кислота. Раствор метил 3-метокси-4-(1-метил-5(2-метил-4,4,4-тр ифторбутил ка рбамо ил) индол-3-илметил)бензоата (0,64 г) в 3,5 мл мети- 20 лового спирта, 3,5 мл тетрагидрофурана и

1,3 мл воды обрабатывают 0,34 г гидроксида фильтруют и выпаривают. Полученную бледно-желтую жидкость очищают перегонкой, получая этил 4,4,4-трифтор-2-метилбутират в виде бесцветной, жидкости (7,8 г, 46 ): т,к.. 125 — 128ОС; частичный ЯМР: (300

МГц, СОС!з): 1,30 (м,6Н, СНз); СН2СНз2,15 (м, 1Н, Н -..C(3)); 2,64 (м, 1Н, Н-С(3)): 2,72 (м, 1Н, Н-С(2)); 4,16 (q, 2Н, 0CHz).

7) 4,4,4-трифтор-2-метилмасляная кислота.

Раствор атил-4,4,4-трифтор-2-метилбутирата (7,7 г) в 21 мл метилового спирта, 21 мл тетрагидрофурана и 8,4 мл воды обрабатывайт гидроксидом лития 3,5 г моногидрата. Смесь перемешивают в течение 48 ч и органический растворитель выпаривают.

Полученный водный раствор разбавляют водой и подкисляют 6 н.соляной кислотой.

Водный раствор исчерпывающе экстрагируют. этилацетатом. Соединенный органический экстракт промывают (вода и рассол), высушивают (MgSQp), фильтруют и выпаривают, получая 4,4,4-трифтор-2-метилмасля-. ную кислоту в виде бледна-желтой жидкости (6,5 г, 997;); частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з): 1,34 (д, ЗН, СНз); 2,18 (м, 1Н, Н-С(3));

2,67 (м, 1H, H-C(3)); 2,74 (м, 1Н, Н-С(2)); 10,6 (и, 1Н, СО2Н).

8) 4,4,4-тритор-2-метилбутиламид.

Раствор 4,4,4-трифтор-2-метилмасляной кислоты (6,5 г) в 42 мл хлористого метилена добавляют. к раствору 1,1-карбонилдиимидазол (7,5 r) в 40 мл хлористого метилена. После прекращения выделения газа смесь нагреваютдо температуры кипения с обратным холодильником в течение 30. мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и безводный аммиак барботируют через смесь в течение 20 мин. Реакционню смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температруе, затем разбавляют этилацетатом, промывают(10;((о/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат(М9304), фильтруют и выпаривают. Твердый остаток очищают перекристаллизацией из смеси диэтилового эфира и гексана, получая 4,4,4-трифтор-2-метилбутирамид в виде белого твердого вещества (4,4 г,60®; т.п. 90,5-91,5 С; частичный ЯМР (300 МГц, СОПз): 1,30 (д, ЗН, СНз); 2,13 (м, 1Н, Н-(С(3)); 2,62 (м, 1Н, Н-С(3)); 2,71 (м, 1Н, H-C(2)); 5;56 (и; 2Н, СОМН2).

9) 4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин гидрохлорид.

Раствор 4,4,4-трифтар-2-метилбутирамида(3,3 r) в 50 мл диэтилового эфира добавляют к кипящей с обратным холодильником сус-. пензии литий алюминийгидрида (1,2 r) в 50 мл диэтилового эфира с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение. Реакцию нагревают при температуре кипения с обратным холо2002740 дильником в течение 2 ч, охлаждают до 0 С и гасят, последовательно добавляя 1,2 мл воды, 107, -ный (м/о) водный раствор гидрооксида натрия (1,2 мл) и 3,6 мл воды. Полученную суспензию фильтруют. Фильтрат высушивают (М9$04) и фильтруют, Безводный хлористый водород барботируют через фильтрат а течение 5 мин и растворитель выпаривают, получая 4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин гидрахлорид а аиде белого твердого вещества (3,3 r, 88$); т;и. 224 225 С; частичный ЯМР (300 УГц, 0М$0-дв). .1,04 (Д, ЗН, СНз); 2,81-2,60 (ш, 2Н, ИСН2);

8,29 (и, 2Н, НН2).

Альтернативное приготовление амина гидрохлорида, использованного на стадии

5), описанной выше, следующее: .

10) 2-метил-4,4,4-трифтормасляная кислота.

К натрий гексаметилдисилазану (0,945

М в тетрагидрофуране) (667 мл, 0,63 моль) в тетрагидрофуране (0,9 л) при -78 С под азотом добавляют раствор атил 4,4,4-трифторбутирата (90,6 мл) в, 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1,5 ч к энергично перемешиваемай смеси добавляют 112 мл иодистаго метила как можно быстрее. Реакцию нагревают с помощью бани с температурой О C в течение 2 ч. 1 л метилавого.спирта и 1;2 л 1 н.гидрооксида лития- добавляют и перемешивание продолжают в течение 48 ч. Смесь подкисляют 2 н.соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Свединеннуюорганическую фазу промывают (рассол), сушат (MgSOe) и выпаривают при 300С. После соединения с продуктом из различных превращений атил-4,4,4-трифторбутирата (97,79 r), перегонка дает 2-метил-4,4,4-трифтормасляную кислоту (173,24 r, 96 ) а виде коричневого твердого вещества — жидкости, загрязненного 4,4,4-трифтормасляной кислотой и 2,2-диметил-4,4,4-трифтормасляной кислотой: т,к. 98,1-108 С (9,900 Па) И.С .tp

= 6,1 мин, 11) 2-метил-4,4,4-трифторбутирил хларид

К 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоте (172 г) в 150 мл хлористого метилена и

3,5 мл N,N-диметилформамида при О С под азотам добавляют по каплям 125 мл хлористого оксалила. Смеси дают нагреться да температуры окружающей среды и перемешивают 16 ч. После перегонки растворителя перегоняют с использованием дистилляцианной колонии с концентрическим дефлегматором (40 смх15 см) и получают

2-метил-4,4,4-трифторбугирил хларид (около

997, чистоты, 79,87 г, 42 $); т.к. 115 0-116 00С (при атмосферном давлении, измеренном

15 дом натрия и экстрагируют этилацетатом, гидрохлорид

30. К суспензии литийалюминийгидрида скоростью, чтобы получить мягкое кипение

35 с обратным холодильником. После кипяче40

10

55 при комнатной температуре как 763,27 мм рт.ст.); 61 Сир - 5,04 мин; MS (CI): 139 (M+HHCI), 12) 2-метил-4,4,4-трифторбутирамид.

В 2-метил-4,4,4-трифторбутирил хлорид (35 г) в 300 мл хлористого метилена при 00С под азотом барботируют аммиак в течение

15 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С и затем при температуре окружающей среды в течение 16ч, добавляют 600 мл зтилацетата и 506 мл смеси 10$-ной (о/а) соляной кислоты и при соотношении 1:1 рассола. После отделения органического слоя водный слой подщелачивают 1 н.гидрооксиорганический экстракт высушивают(М9304) и выпаривают. Остаток соединяют с продуктом идентичной реакции. Объединенное твердое вещество растворяют в 200 мл этилацетата и добавляют 2 л гексана, получая

2-метил-4,4,4-трифторбутирамид (56,9 г, 917ь) в виде бесцветного твердаго вещества; т.п. 90,5-91,5 С; И С:тр - 12,04 мин, MS (О): t 56.(Ì+Í).

Анализ для CsHsFaNO

Вычислено,g: С 38,72; Н 5,20; N 9,03.

Найдено.ь: С 38,59; Н 5,11; N 8,56.

13) 2-метил-4,4,4-трифторбутиламин

{1 5,5 r) в 290 мл диэтилового эфира добавляют раствор 2-метил-4,4,4-трифторбути ра мида(31,74 r) а 0,5л дизтиловаго эфира с такой ния с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждения до О С, реакцию гасят насыщенным раствором сульфата натрия и нагревают до температуры ок р ужа ю щей среды. Смесь высушивают (NazS0<) и фильтруют через диатомовую землю с промыванием диэтиловым эфиром.- Фильтрат обрабатывают газообразным хлористым водородом (14,9 r, 0,409 моль) и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и соединяют с продуктом из аналогичной реакции 2-метил-4,4,4-трифторбутирамидом (25 г), Перекристаллизация из хлористого метилена и диэтиловаго эфира с последующим растиранием в порошок с этилацетатом. дает 2-метил-4,4,4-трифто рбутиламин гидрохлорид (51,35 г, 79 ) в ниде светло-розового твердого вещества; т.п, 224,5-225,5 С; M (Сф 142 (M+H-НС!з).

Анализ для. C5H1tCIFaN

Вычислено,g: С 33,81; Н 6,24; N 7,89.

Найдена,g: С 33,93; Н 6,13; N 8,17.

Пример 2. {R)-3-мета кси-4-(1-метил-5(2-метил-4,4,4-трифторбутил карбамоил} ин13

2002740 дол-3-ил метил)-й-(2-метилфе нилсульф онил)бензамид

Смесь (R)-3-метокси4-(1-метил-5-(2-метилл-4,4,4-.трифторбутилкарбамоил) индол-3илметил)бензойной кислоты (14,28 г), 5

4-диметиламинопиридийа (4,39 r), 1-(3-диметил ам и н оп ро пил)-3-атил карбодиим ида гидрохлорида (8;34 г) и 2-метилбензолсульфонамида (5,85 r) растворяют в 270 мл сухого хлористого метилена. и раствор 10 перемешивают в инертной атмосфере в течение 48 ч. Смесь разбавляют 300 мл хлористого метилена и промывают три раза 1 н.соляной кислотой. Соединенные солянокислые промывные воды опять промывают 15 хлористым. метиленом. Соединенные органические экстракты. промывают дважды во.дой и выпаривают. Остаток растворяют в малом обьеме метилового спирта и 1 н.гидрооксида натрия и этот раствор очищают 20 при помощи мгйовенной хроматографии над октадецилсилил связанным силикагелем ("REGtS РРЕР-40-00$" частиц нерегулярной формы диаметром 32-74 м 72 покрытие силанолом, 217ь нагрузка углеро- 25 да (450 r). элюируют смесью метилового спирта и воды 50:50; рН 7,1. Соответствующие фракции. (Т! С, Rf 0,73. октадецилсилил связанный силикагель, 2ООм слой, 12 нагрузке углерода, 80:20 метанол и вода, рН 30

6,1, 0,1 -ный буфер ацетата аммония) соединяют, метиловый спирт выпаривают и оставшийся водный раствор подкисляют до рН 1 с 1 н.соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают во- 35 дой, и высушивают в вакууме, давая названное вещество (16,7 r, 88 ) в виде белого .. твердого вещества; т;и. 1.17-120 С и rio крайней мере 99 .

Анализ для Сз1Нз2Рзйз053 40

Вычислено, g: С 60,47; Н 5,24; N 6,83.

Найдено,g: С 60,32; Н 5,32; и 6;66.

Исходную бензойную кислоту приготовляют следующим образом.

1) 4,4;4-трифтормасляная кислота. 45

Раствор лития гидроксида моногидрата . (324 r) в 1,8 л воды добавляют к перемешиваемому раствору атил 4,4,4-трифторбутирата (436 r) в 2,0 л метилового спирта и 20 л сухого тетрагидрофуранв и суспензию пере- 50 мешивают ночь. После того как суспензию частично выпаривают, остаток разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром.

Водный слой подкисляют 6 М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. 55

Соединенные экстракты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и фильтруют.

Фильтрат выпаривают и остаток перегоняют (т.к, 165 — 168 С), получая 4,4.,4-трифтормасляную кислоту (347 г, 95Я; т.п. 27-30 С; частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з): 2,33-2,57 (м. 2Н, CFgCH2); 2,66 (т, 2Н, CHzCOrH).

2) 4,4,4-трифторбутирилхлорил, 1,0 мл Диметилформамида и 239 мл оксалилхлорида добавляют при 0 С к раствору

4;4,4-трифтормасляной кислоты (343 r) в 230 мл сухого хлористого метилена и нагревают до комнатной температуры в течение ночи.

Хлористый метилен.удаляют перегонкой и перегнанный остаток дает 4,4;4-трифторбутирилхлорид (328 r, 85 ); т.к. 103 — 106 С; частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з): 2,47 — 2,64 (м, 2Н, СРзСН2); 3,19 (т, Н, СН2СОС!).

3 ЦЯ,ЯЦ-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)5-фен ил-2-оксазолиди нон.

Раствор н-бутиллития (2,0 моль) в гексане добавляют к перемешиваемому раствору (4R,5SH+)-4-метил-5-фен ил-2-о ксазол идинона (353 r) в 2500 мл сухого тетрагидрофурана при -78 С в инертной атмосфере. Раствор перемешивают при -70 С в течение 15 мин, затем 4,4.4-трифторбутирилхлорид (320 г) добавляют в течение 30 мин при

-60 С и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают ночь. Смесь выпаривают и остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Эфирный слой промывают (1 н.соляная кислота, рассол (дважды)), сушат (MgSO<), и выпаривают, получая сырой продукт (604 r. около 1007).

Фильтрование че!".ез 3000 мл силикагеля, используя смесь хлористого метилена и гексана 1:1 в качестве растворителя для элюирования, давало более твердое вещество, Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и гексана дает (4R;gpss-4-метил-3(4,4,4-треф торбути рил)-5-фен ил-2-о кс а золидинон (519 r, 86®; т.п. 93 — 95 С; частичный ЯМР (300 МГц, СПС!з): 0,91 (д, 3Н, СНз);

2,45-2,65 (м, 2Н, CFa H); 3,18 — 3,40 (м, 2Н, СН2СО); 4,78 (м, 1Н, 4-Н, оксазолидинан);

5,70 (д, 1Н, 5-Н оксазолидон); 7,30 — 7,44 (м, 5Н, Ar).

4) (43,5Я-4-метил-3-((2R)-2-метил-4,4,4трифторбутирил)-5-фенил-2- оксазолидинон.

К перемешиваемому раствору натрий бис(триметилсилиламида) (1,9 моль) в 1900 мл тетрагидрофурана, охлажденного дав

40 С, добавляют раствор (4Q.,5Я-4-метил-3(4,4,4-трифторбутирил)-5-фен ил-2-оксазолидинона(517т) в 800мл сухого тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Смесь поддерживают при -40 С в течение получаса и нагревают до -35 С в течение до пол нител ьных 30 мин. К этой смеси добавляют 142 мл иодометана в течение приблизительно 15 . мин, поддерживай внутреннюю температуру реакции между -35) и {-30} С. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч

2002740

16 при -30 С и выливают холодную реакционную смесь на охлажденный водный хлористый аммоний (700 г в 2 л аоды). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1 л) и слои разделяют. Органический слой .промывают (25$ (м/о) водный раствор бисульфата натрия, рассол). Водные порции экстрагируют смесью хлористого метилена и::диэтилового эфира (1;1) и хлористым метиленом. Соединенные органические слои вйсушивают (fAg S04) и выпаривают, давая сырой продукт (595 г).в виде красноватого масла. Фильтрование через силикагель (3000 мл), используя градиент 1-5$ этилацетата в гексане, с последующим выпариванием дает белое твердое вещество (490 r), которое является смесью названного продукта, диастереомерного метилироаанного побочного .продукта и неметилированного йсходного .. вещества.

Кристаллизация из смеси диэтилрвого эфира и гексана дает (43,5Я-4-метил-3-((28)-.

2-метил-4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2оксазолидинон (370 r, 68 ) в виде белого твердого вещества; т.п. 68-.70 С, Анализ путем НР1.С {Zorbax силикагель, 4,6 мм х 25 см, 1:9 этилацетат .гексан, FP = 1 5 мл/мин, УФдетектор при 254 нм) показывает, что этот.

° образец имеет около 99$ чистоты {обью удерживания 2,6). Вторая перекристаллизация этого белого твердого вещества из смеси диэтилового эфира и гексана дает аналитический образец (4ЯДЯ-4-метил-3((2@-2-метил-4,4,4-трифторбутирил}-5-фенил-2- оксазолидинон (300 г, 55$) в аиде прозрачных бесцветных игл ; т.п. 74Д-75"С; частичный ЯМР (300 МГц. СОС4): 0,89 (д. ЗН, 4-СНз оксазолидйнона);,1,33 (д, ЗН.

СН(СЦз)СО); 2;10-2,31 (м, 1Н, СЕзСф ); 2;742,97 (м, 1Н, СЕзСЩ; 4,03-.4,1-7 (и, 1Н, СНСО); 4,79 (м, 1Н, 4-Н оксазолидинона);

5,71 (д, 1Н, 5-Н оксазолидинонэ); 7,26-7,44 .(м. 5Н, фенил); HPLC анализ, описанный выше, показал 99,9 чистоты.

Анализ для С1бНи зйОз

Вычислено, g: С 57,14; Н 5,11; и 4,44.

Найдено, 7;: С 57,17; Н 5,16; N 4 59.

5) {И-2-метил-4,4,4-трифторобутан-1.-ол

Литийалюминийгидрид (10,26 г) добавляют к перемешиваемому раствору (43,5Я4-метил-.3-((2Щ-2-метил-4,4;4-трифторбутирил)-5-фенил- 2-оксазолидинона (28 г) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) и:ри -200С в инертной атмосфере. затем смесь нагревают до О С. После 2 ч при 0 добавляют

10,27 мл воды, 10,27 мл 10 и/о гидроокси. да натрия и 31 мл воды и смесь перемешивают 20 мин. Соли отфильтруют и промывают перегнанным диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфирный раствор высушиГидразин моногидрат {3,1.мл) добавля50 ют к перемешиааемом раствору {И-2{2-.метил-4,4,4-трифторбутил)-1 Н-изоиндол-1,3(2H)-диона (17,1 г) в 85 мл безводного этилового спирта и нагревают до кипения с обрат55. ным холодильником, После трехчасового кипения.с обратным холодильником, Раствор охдаждают, этиловый спирт (40 мл) добавляют, раствор подкисляют до рН 1, добавляя концентрированную соляную кислоту и фильтруют, Фильтрат вь паривают и вают (К СОз) и разбавляют пентаном. Это приводит к осаждению регенерированного (43,5Я-(+)4-метил-5-фенил-2-оксазолидин она, который выделяют путем фильтрова5 ния. Концентрирование фильтрата путем перегонки дает несколько фракций. Первые фракции {температура бани до 60 С) были пентан идиэтиловый эфир, второй ряд фракций (температура бани 60 С до 100 С) 12 r

10 масла которое, было смесью (Щ-2-метил4,4,4.-трифторбутан 1-ола (вычислено как 4,8 г. спирта) и диэтилоаого эфира при соотношении 40:60 путем ЯМР. Нагревание остав: шегося дегтеобразного остатка

15 (температура бани 850С) в вакууме И3,330 . Па) дает дополнительные 7,2 r (8)-2-метил4,4,4-трифторобутан-1-ола (общий выход

12,9 r, 947ь); частичный ЯМР (300 МГц, СОС!з — D20

20 смешанной); 1,06(д, ЗН, СНз), 1,41 (ш.т., 1Н, .ОН); 1,86-2,07 (м, 2Н, СЦ{СНз) плюс один СЕзСН ); 2,31-2,42 (м, 1Н,-один CFaC H); 3,49 (дд, 1Н, один

C 0H); 3 58 (дд, 1Н, один СН2ОН).

25 . 6). (Ю-2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)1Н, изоиндол-1,3(2Н)-дион. . Диэтилазодикарбоксилат (15,4 мл) добавляют к перемешиваемой при 0 С суспенэии {Щ-2-метил-4,4,4-.трифторобутан-1-ола

30 (около 12,0 г), фталимида (13,4 г), интрифенилфосфина (23,7 r) в диэтиловом эфире (оюло 6,5 г, см. ранее) и 110 мл сухого тетрагидрофурана, нагревают до комнатной .температуры ночь и перемешивают допол35 нительно8ч. Смесь выпаривают, хлористый . метилен добавляют к остатку и суспензию фильтрует. Фильтрат очищен с помощью мгновенной хроматографии, элюируя . смесью хлористого метилена и гексана 1:1, 40 получают Щ-2-{2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н,. иэоиндол-1,3(2Н)-дион (1 7,1 r, 75 P) . в виде белого твердого вещества; т.пл. 4547 С; частичный ЯМР (400 М;. CDOGS): 1,08 (д, ЗН, СНз); 1;94-2,07 (м, 1Н, СРзСЦ2); 2,14—

45 2,31 (м, 1Н, СРзСЯ ); 2,36 — 2,50 (м, 1Н, СЦСйз); 3,58 (дд, 1Н, СНАМИ); 3,64 (дд, 1Н, .СНАМ).

7} (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутилами н гидрохлорид.

2002740 остаток очищают возгонкой (температура бани 170ОС при 6,6 Па), получая Щ-2-метил4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид в виде белого твердого вещества (9,89 г, 88%); т.п. 187-191 С; частичный ЯМР (300 МГц, 5

DMSO — dg-.D20 смесь): 1,05 (д, ЗН, СНз);

2,06-2,36 (м, 2Н, СРзСН2); 2,36-2,54 (м, 1Н, СНСНз); 2,73 (дд, 1Н, CH2N); 2,87 (дд, 1Н, СН Й); 8,20 (Ш с, 2Н, NHg).

8) Метил (И-3-метокси-4-(1-метил-5-(2- 10 метил-4,4,4-трифторбтил карбамоил} индол-

З-илметил)бензоат.

Смесь (Б)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина гидрохлорида (9,79 r), метил 4-(5-каабокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-меток- 15 сибензоата (20,55 г), 4-диметиламинопиридина (7,45 г); 1-(3-диметиламинопропил)-3атил карбодиимида гидрохлорида (15;07 г) и триэтиламина (9,3 мл) растворяют в 240 мл сухого хлористого метилена и раствор пере- 20 мешивают в инертной атмосфере в течение

18 ч. Смесь разбавляют 200 мл хлористого метилена и промывают дважды 1, н. соляной кислотой. Соединенные кислые промывные воды экстрагируют хлористым метиленом и 25 соединенные органические экстракты промывают(вода рассол), высушивают(MgSO<) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной- хроматографии, элюиря со смесью хлористого метилена и этилацетата 30 при соотношении 97:3; давая метил(Я-3-мето кси-4-I l-метил-5-(2-метил-4,4,4-т рифторкарбвмоил) индол-3-илметил)бензоат (14,48 г, 55%) в виде белого твердого вещества; т.п. 150-151 С, частичный ЯМР (300 35

МГц, CDCl3): 1,12 (д, ЗН, СНз); l,98-2,08(м, 1Н, СНСЦз); 2,12-2,44 (м, 2Н., СРзСД2); 3,30—

3,58(м, 2Н; СН N); 3,76 (с, ЗН, NСНз}, 3,90 (с, ЗН, ОСНз); 393 (с, ЗН, ОСНз); 4,13 (с, 2Н, АгСНрАг); 6,23 (ш.т. lH, NHCO). 40

9) (Й)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил)бенэойная кислота.

Раствор литий гидрооксида моногидрата (7,68 г) в 50 мл воды добавляют к перемеши- 45 ваемому раствору метил Щ-3-метокси-4-(1метил-5-(2-метил- 4,4,4-трифторбутилкарбамоил} индол-3-илметил)бензоата (14,38 г} в

120 мл метилового спирта и 120 мл перегнанного тетрагидрофурана в инертной атмосфе- 50 ре. После 18 ч растворитель выпаривают, остаток растворяют в 250 мл воды и 23 мл перегнанного тетрагидрофурана, подкисленных до рН 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, и разбавляют 150 мл 55 воды, Осадок собирают и промывают водой, получая (Б)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил}бе и зой ную кислоту (14,28 г, 100%); т.п. 218-223 С; частичный ЯМР (300 МГц, DMSO — do): 1,00(д,ЗН, СНз), 2,04 — 2,28(м, 2Н, СРзСН2); 2,32 — 2,44 (м, 1Н, СНСЦз}: 3,21 (ш.т.

2Н, СН М); 3,16 (с. Çl-!, НСНз}; 3,90 (с, ЗН, ОСНз); 4,07 (с, 2Н, АгСЦрАг), 9,43 (ш.т., 1Н, NHCO).

П р и м e p 3. (R}-2-метокси-4-(1-метил-5(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил}-И-(2-метилфенилсул ьфонил) бензамид

К смеси 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)бензамида (103,5 r), 4-диметиламинопиридина (112,4 г), и 1--(3-диметиламинопропил)-3-атил карбодиимида гидрохло рида (51,8 г) в 20 л тетра гид рофу рана (перегнаннога иэ бенэофенонкетилнатрия), которую перемешивают в течение 2 ч, был доб а в лен Е-2-метил-4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид (42.6 г}. Реакционную смесь перемешивают ночь (около 18 ч, обратимая реакция), затем нагревают до кипения с обратным холодильником в ечение 2 ч (необратимая реакция), Охлажденную реакцйонную смесь разбавляют 2 л этилацетата, промывают 1 н. соляной кислотой (дважды) и рассолом, сушат(М930а) и выпа-. ривают. Остаток (138,6 г) "îåäèíÿþò с неочищенным продуктом из аналогичных способов(28,0 г) и очищают путем мгновенной хроматографии, элюируя смесью хлористого метилена и этилацетата (последовательно 1:О, 9:1 и 3:1), получая твердое вещество, которое растирают в порошок дважды с эфиром, получая сырое названное вещество (135,2 г), которое перекристаллизовывают из этилового спирта (1,2 л) и ацетона (0,3 л}, сконцентрированного путем кипячения до 0,9 л и охлажденного}, сушат в вакууме, получая названное вещество (117,1 r, 65% регенерация) в виде белого кристаллического твердого вещества; т. и, 141,5-143,5 С;

ЯМР (300 МГц, 0М80 — dc}: 1,01 (д, ЗН, СНз); 2,0 — 2,2 (м, 2 Н, С РзСЦ2); 2,3 — 2 5 (м, 1 Н, СНСЦз): 2,61 (с, ЭН, АгСНз); 3,23 (ш,т„2Н, СН М}; 3,76(с,ЗН, КСНз}; 3,92 (c,ЗН, ОСНз};

4,07 (с, АгСЦ Аг} 7,13 (c, 1Н}; 7,17 (д, 2Н};

7,38 — 7,69 (м, 5H}; 7,72 (д, 1H}; 8,05 (д, I Í};

8,11 (с, 1Н); 8,46 (ш.т., 1Н, NH CO}.

Анализ для Сз1Нзг Рз 4зОьБ

8ычислено, %: С 60,48; Н 5,24; N 6,83.

Найдено, %: С 60,47; Н 5,27; N 6.67.

Исходное вещество 5-карбоксииндолильное производное получено следующим образом. а) 4-(5-метоксикарбонил-1-метиnиндол3-илметил)-3-метоксибензойная кислот а.

К раствору метил 4-(5-метоксикарбонил1-метил и ндол-3-ил-м етил}-3-м ето ко Ф е н19

2002740

20 зоата (105,1 г) в 1,4 л тетрагидрофурана до- К смеси добавляют 2-метилбензол-сульбавляют 450 мл метилового спирта, и 450 л, фонамид {67,1 г) и реакционню смесь передеонизированной воды, после чего эквимо- мешивают около 3 дн (для удобства). лярноеколичестволитиягидрооксидамоно- Реакционную смесь разбавляют 2 л этилагидрата (12,00 r), После того, как цетата и промывают 1 н. ссоляной кислотой реакционную смесь перемешивают около (дважды) и рассолом (3 раза до нейтральной

20 ч, ее подкисляют до рН z, добавляя 60 мл реакции) и водные экстракты опять прамыбн. соляной кислоты. Выпариваниеоргани- вают этилацетатом, Соединенный этилацеческих растворителей приводит к осажде- .татный раствор сушат (MgS04)n и частично нию сырого продукта (104,2 r), фильтруют и выпаривают, получая суспензию твердого сушат в вакууме до того, как, его перекри- вещества в этилацетате (около 0,5 л), котосталлизовывают из 600 мл кипящего тетра- рую охлаждают в течение ночи. Собирание .гидрофурана, добавляя толуола (около 1,2 л) твердого вещества дает сырой продукт и концентриря до 1 л. При последующем (158,5 г, 88%, существенно чистое по TLC) в охлаждении и перемешивании в течение но- виде Светло-розового вещества. Перекричи, фильтровании и высушивании в вакууме. сталлизация путем растворения в горячем получают первую порцию (71,1 г). Вторая тетрагидрофране(1,5л), горячеефильтровааналогичная перекристаллизация этого. ве- . ние., разбавление 2,0 л этилацетата и выпащества из 500 мл тетрагидрофурана и 1 л ривание.до конечного объема около 2,5 л . толуола дает 4{5-метоксикарбонил-1-мети- дает первую порцию 4-(5-метоксикарбониллиндол-3-илметил)-3-метоксибензойную 1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(220 кислоту (58,3 r,.57,7%) в виде не совсем метилфенилсульфонилбензамида (105,5 г; белого твердого вещества; .. 59%) в виде белого твердого вещества; т.п. ЯМР (300 МГц, DMSO — ds) 3,78 (с, ЗН, 211-213ОС;

МСНз); 3,83 (с, ÇH, СО2СНз); 3,92 (с, ЗН,, ЯМР (250 МГц, DMSO — бе); 2,60 {с, ЗН, ОСНЗ); 4,07 (С, АгСН2АГ), 7,17 (д, 1Н); 7,18 (С, АГСНЗ): З,76 (с, ЗН, ИСНЗ); 3,82 {С. ЗН. С02СНЗ)

1H); 7,43-7,50 (м, ÇH); 7,75 (дд, 1Н); 8,19 (д, 3,92 (с, ÇH, АгОСДд); 4,04 (с, 2Н, АгСЦ2Аг),:

1Н),та же бензойная кислота, полученная 7,15 (д; 1H); 7,22 (с, 1Н}; 7,38-7,58 (м, 6Н); аналогичным способом, но:очищенная при. 7,75(дд, 1Н); 8,03 (дд, 1Н); 8,17 (д, 1Н) помощи мгновенной хроматографии, элюи- Две дополнительные порции (35,5 г, руя со смесью хлористого метилена, тетра- 20%) и сырой продукт(39,5 r) из концентрагидрофурана и уксусной кислоты ции маточных растворов. также получают. (последовательно, 1:0:О, 1:9:0 и 0400:1) с в) 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3-илмепоследующим выделением и высушиванием тил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфопод вакуумом кристаллов, образованных нил)бензамид при стоянии во фракциях хлористого мети-, Смесь 4-(5-метоксикарбонил-1-метилена и тетрагидрофурана; имела т.п. 228,0- линдол-3-илметил)-3-метокси-N (2- метил229,5ОС. Дополнительное количество фенилсульфонил)бензамида (130,0 r), бензойной кислоты (23,6 r, 23,3%), а также тетрагидрофурана (1,0 л) и 1 н. гидроксида регенерированный диэфир (11,5 r, 10,7), - натрия (1,0 л) нагревают до около 60 С в получаютприконцентрированииимгновен- течение ночи, затем обрабатывают дополной хроматографии маточных растворов, нительными200мл1H. гидроксида натрия .элюируясмесьюхлористогометиленаи.тет- и нагревают дополнительно 5 ч при 60ОС рагидрофурана (последовательно. 1:О, 3:1,, (вероятно излишне), Охлажденную реакци2:1). онную смесь подкисляют 250 мл 6 н. соляб) 4-;(5-.метоксискарбонил-1-метилин- ной кислоты и экстрагируют зтилацетатом. дол-3-илметил)-3-метокси-й-(2- метияфе- Зтилацетатный раствор промывают рассонилсульфонил)бензамид. лом {три раза), сушат (М9304} и выпаривают,.

К раствору 4(5-метоксикарбонил-1-ме- получая твердое вещество, которое сушат тилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной при 50 С под вакуумом, давая 4-{5-карбоккислоты (125,9 r) в ЗЯ л тетрагидрофурана си-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(50 (перегнанного.из бенэофенонкетилнатрия), 2- метилфенилсульфонил}бензамид.(12,.9 r, приготовленного путем нагревания при 100%,когдарассчитанкак0,45гидрат);т.пл.

50 С. пока не закончится растворение, с по- 255-257оС; SIMP (300 МГц, DMSO -— «Ì): 2 60 следующим охлажденйем до комнатной (с; ЗН, АгСЦз); 3,76 (с, ЗН, ИСНз); 3,91 (с, ÇH, температуры с помощью бани лед-вода) до- ОСНз); 4,05 (с, 2Н, ArCBzAr); 7,15 (д, 1Н}; бавляют 4-диметиламинопиридин (56,6 г) и 7.19.(с, 1H}; 7,39-7,51 (м, 5Н); 7,58 (ш,т., 1Н);

1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоди- 7,72 (gp, 1H), 8,03 fpp, 1Н), 8,14 {p, 1H). имид гидрохлорид (102,4 г} и смесь переме- Анализ для C2eH24N20sS .0,45 Н20; шивают один час. Вычислено, %: С 62,37; Н 5,01; N 5,60.

2002740

Найдено,,ь: С 62,60; Н 5,03; N 5,52, M етил 4-(5-мета кси карбо нил-1-метил индол-3-илметил)- З-метоксибензоат, использованный в стадии а, получают из метил индол-5-карбоксилата и метил 4-бромометил-3-метоксибензоата, используя способ, аналогичный способу по примеру 1.2 с последующим метилированием, используя способ, аналогичный описанному в примере

1,3. Метил 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-ил летил)-3-метоксибензоат, полученный этерификациеай 4-(5-карбокси-1-метилиндол3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты метиловым спиртом и ацетилхлоридом с последующим фильтрованием через слой силикагеля, элюирования хлористым метиленом в экстракторе непрерывного действия, выпаривания и растирания в порошок с эфиром, имеет т.п. 138-139 С.

Лейкотриеновые антагонистические свойства вещества формулы 1 могут быть продемонстрированы, используя стандартные опыты. Например, они могут быть продемонстрированы 1и vitro, используя препарат трахеальной полосы морской свинки.

Селективность действия веществ в качестве лейкотриеновых антагонистов в противоположность неспецифичным депрвссантам гладкой мышцы может быть показана путем выполнения приведенного способа In vitro, используя неспецифичный спазмоген — хлорид бария при концентрации 1,5 х 10 э М, кроме того в присутствии индометацина при концентрации 5х10 M.

Альтернативно, антагонистические свойства вещества формулы 1 могут быть продемонстрированы in vitro посредством испытания рецептор-лигандного связывания. Согласно этому известному способу мембранные фракции, содержащие

LTD4/Е4 рецепторы, готовят иэ легочной па-. ренхимы морской свинки и выдерживают в течение 30 мин при 22 С с LnM Н вЂ” LTD4, в отсутствии или присутствии испытываемого антагониста. Специфическое связывание, определенное в условиях, которые: препятствуют ферментативному метаболизму Н3

LTD4, есть чистый результат общего э

Н-LTD4 связывания минус неспецифическое связывание, определенное в присутствии 1-2000-кратного избытка немеченного

LTD4. Каждое испытание делают дважды и результаты (Ki величины) обычно явля.атся средними значениями нескольких таких определений в индивидуальных рецепторных сериях.

Процент ингибирования испытываемым антагонистом относительно контрольнога связывания (адин наполнитель} выражают в виде дроби log (антагонист) концентрации (в малярных единицах) и палмаксимального ингибиравания (1С5в), определенного путем компьютеризованного метода нелинейных наименьших квадратов. Константу связывания (Kl) затем рассчитывают иэ 1Св посредством СйепцPrusoff уравнения

IC бо

КI =

1 где ("- 3H-LTD4 концентрация;

Kd константа средства LTD4 к этому рецептору, определенная отдельно для каждой серии.

Испытанные вещества формулы продемонстрировали статистически значительную активность в качестве i ТСл, 1 Т04 и/или

} ТЕ4 антагонистов в одном из описанных опытов при концентрации около 10 M или много меньше. Например, рК 9,4 обычна определяли для вещества примера 2.

Активность лейкотриенаваго антагониста можно также продемонстрировать in

viva на лабораторных животных, например, в обычном испытании аэрозоля на морских свинках. ммсль/кг было измерено для вещества формулы !а:

В этом испытании особенно полезные лейкотриеновые антагонистические свойства карбамаильного проиэводнога формулы

35 1 могут быть продемонстрированы. Согласно этому способу морским свинкам дают предварительную дозу испытываемого вещества в виде раствора в поли(этиленгликале) обычно за 1 ч да аэроэольного введения

40 лейкатриена 1 ТО4 (начинал с 2 мл раствора концентрации 30 мкг/мл) и влияние испытываемого вещества на среднее время инициированного лейкотриенам изменения в диаграмме дыхания (как, например, начало

4 одышки) -аписыв-ют и сравнивают с тако45 выми для недазированных контрольных свинок. Процент за цить1, вызванной посредством испытываемого вещества, был вычислен из времени задержки начала одышки по сравнению с таковым для контрольных животных. EDgo в количестве 1,1 ммоль/кг для вещества примера 2 после пероральпого введения было определено беэ каких-либо показаний неблагоприятных побочных явлении при нескольких кратных минимальной эффективной дозы, 8 качестве сравнения перорально в количестве 19,2

2002740

23

Ag

На 11

1.1 1

R — метоксильная группа; M — остаток формулы -CONH S02R, в которой R — 26 - 6 метил фенил. (56) ЕР М 0220066, кл. С 07 О 209/18, 1987.

Aharony, Fed. Proc., 1987, 46, р.691.

Snyder et а, J. Phermacol. Methods, 1988, 19, р.219, яО

3. Соединения пО A.1, ОтличаюЩиеся тем; что они находятся a (R)-форме.

4, 3-Метокси-4 (1-метил-5-(2-метил-4. 4, 40

4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илмет ил)бензойная кислота формулы

И где R — циклопентил метил;

R8 водород, Rg — метил;

Формула изобретения

1,3-Метокси-4ф-метил-б-(2-метил-4, 4, 4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил)-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид формулы или его фармацевтически приемлемые со 30 ли в качестве антагонистов лейкотриена.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они находятся Is рацемическои форме. 35

Ь. или ее эфир со спиртом формулы ROH, где R" представляет легкоудаляемую защитную группу кислоты, или аддитивная соль указанной бензойной кислоты и основания в качестве полупродуктов для получения 3-метокси-4 f1-метил-5-(2-метил-4, 4, 4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил1-й-(2-метилфенилсул ьфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемых солей - антагонистов лейкотриена.

5. 2-Метил-4, 4, 4-трифторбутиламин или еГО кислотно"аддитивные соли в каче стве полупродуктов для получения 3-метокси-4-f1-метил-5-(2-метил-4, 4, 4-трифторбутилкарбамоил) индол-3-илметил)-Н-(2-метилфенилсул ьфонил)бенза мида или его фармацевтически приемлемых солей - антагонистов лейкотриена,.

6. Соединения по п.5. отличающиеся тем, что они находятся в (R)-форме.