Способ получения замещенных тетралинов

 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (!!), где R имеют

Щгде Я-2- хиКомитет Российской Федерации по патентам и товарнъюм знакам

1 (2 1) 4743682/04 (22) 18.04.90 . (46) 15.1193 Бюп. Йю 41-42 (71) Пфайзер Инк(0$) (72) Джеймс Фредерик ЭгглерЩ Энтони Мар: фэт(0$); Поренс Шерман Мелвин-младший(Щ (73) Пфайзер Инк(Щ (86) U$87/02734 (19.1087) (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕКИЯ ЗАМЕЩЕННИХ

ТЕТРАЛИ НОВ (57) Использование: в медицине, в кущстве инги-: битора фермента 5-липоксигеназного фермента: при лечении астмц аритмии Сущность изобрете. ния: оед ф-лы (1и пи (11) 2ие41 С1 (5i) 70И 6 070И 14

wise иии 2-пир пи Реегеп 1: соединение ф-п.;

И н и р тетъйый агент. Юедийенйя ф-лы t ингибируют фермее б-ааансигеназьг.,ЗС - 426. — 165 мкмоф

2002741

20

R" .О

Настоящее изобретение касается. замещенных тетралинов формулы (t), представленной ниже, которые. благодаря ингибированию 5-липоксигеназного фермента и/или . блокированию лейкотриеновых рецепторов находят полезное применение для предупреждения или лечения астмы, аритмии, псориаза, язвы,.инфаркта миокарда и связанных с ними болезненных состояний у млекопитающих животных. Изобретение касается также фармацевтических композиций, способа лечения и промежуточных соединений, используемых для синтеза указанных соединений формулы {!).

Крефт и др., в патенте США t4 4661596 описывают соединения, представляющие собой дизамещенные нафталины, дигидронафталины или тетралины, имеющие формулу в которой пунктирными линиями показаны возможные двойные связи, R представляет собой 2-пиридил, 2-хинолил, 2-пиразинил, 2хиноксалинил, 2-тиаэолил, 2-бензотиаэолил, 2-оксазолил, 2-бенэоксаэолил, 1-алкил-2-имидазолил или 1-алкил-2-бензимидазолил, и R представляет собой оксигруппу, низший апкокси, или перфторалкил, Как и соединейия, отвечающие настоящему изобретению, эти соединения ингибируют липоксигеназный фермент и антагониэируют эффекты лейкотриена Dp, и в связи с этим находят полезное применение для предупреждения и лечения астмы.

Изобретение касается соединений, имеющих структурную формулу

Оксисоединения формулы t содержат два таких асимметричных атома углерода, соответствующих двум рацематам и четырем оптически активным соединениям.

Один из этих рацематов является указанным выше цис-иэомером, а другой — является транс-изомером. Каждый иэ этих рацематов способен к разделению на пару энантиомеров через диастереоизомерные соли.-как подробно разьяснено выше, Однако желательно превращение данного рацемического спирта в соответствующие диастеперизомерные сложные эфиры или уретаны, образуемые с оптически активными кислотой или изоцианатом. Такие производные соединения с ковалентной связью обычно подвергаются различным способам разделения (например, хроматография), отличным от способов разделения диастереоизомерных солей, Предлагаемые соединения могут входить в фармацевтические композиции для ввода в организм млекопитающих животных, для ингибирования 5-;липоксигеназного фермента . и/или блокирования

15 лейкотриеновых 04 рецепторов в организме млекопитающих животных с целью предупреждения или лечения астмы (особенно у мужчин), артрита, псориаза, язвы желудочно-кишечного тракта или инфаркта миокарда.

Соединения настоящего изобретения получают восстановлением соединений структурной формулы где Rпредставляет значения,,указанные выше.

Настоящее изобретение практически легко осуществимо.

Реакции "восстановления" требуют восстановления кетона до вторичного спирта, для чего доступны ряд реагентов избирательного действия. В случае, когда отсутствуют группы, восстанавливаемые LIAIH4 (такие как карбокси- или метоксикарбонил), 40 этот реагент вполне подходит для данной цели, С другой стороны, когда такие группы присутствуют, в качестве, восстанавливающего реагента предпочтительным является

NaBH4, 8 любом.случае гидридные восстановления обычно осуществляются в инертном к реакционной смеси растворителе (таком, как тетрагидрофуран, в случае

ОА1Н4, метанол или комбинация метанол/тетрагидрофуран в случае NaBH4). В любом случае температура не является критически важном фактором, обычно вполне удовлетворительна температура в пределах от 0 до 50ОС, и наиболее предпочтительна комнатная температура. Данный этап вос55 становления обеспечивает возможность получения смеси цис- и транс-иэомеров и в данном гибридном восстановлении обычно получается этот результат. Если особенно желателен один иэ этих изомеров, то обычно определяются такие условия восстанов2002741 пения, которые благоприятствуют образованию желаемого изомера. Так, например, восстановление NaBH4 в присутствии хлорида цезия обычно хорошо благоприятствует образованию цис-изомера. Каталитическая 5 гидрогенизация — обычно также желательный способ восстановлений, и, как правило, он осуществляется в условиях, которые несколько более жесткие,.чем описанные выше (например, более продолжительное 10 время, более высокое содержание катализатора, более высокие температура и/илидавление)..

Что касается биологической активности соединений, отвечающих данному изобре- 15 тению, то известно, что арахидоновая кислота метаболизируется в организме млекопитающих животных двумя различными путями, один из которых приводит к образованию простагландинов и 20 т1 ойбоксанов, и другой приводит к различйым окислительным продуктам, называемыФ юйкотриенами, которые обозначаются комбинацией буквы и цифры, например 54, С4 и D4. Первый этап данного окислихепьно- 25

ro пути — это окисление арахидоновой кислоты под воздействием 5-пипоксигенаэного фермента, фермента. который обычно ингибируется соединениями (1), отвечающими данному изобретению, блокируя таким об- 30 разом синтез всех лейкотриенов. Он.как таковой обеспечивает механизм, позволяющий испольэовать данные соединения для лечения или предупреждения астмы (когда LTD и 4 TD4 являются. 35 медиаторами при воспалениях), артрита (когда LTB4 является медиатором при воспалении), псориаза (когда LTB4 является медиатором), язв (когда LTC4 и LTO4 являются медиаторами), и инфаркта миокарда (когда 40

ТВ4 является медиатором). Повышение этой ингибируащей фермент активности прояв. ляется в обычной способности данных соединений антагонизировать пейкотриен 04 (то есть блокировать рецепторы LTD ). 45

Обычно данные соединения антагонизиру. ют также пейкотриен В4. Информацию по пейкотриенам можно получить в публикации:

ВаПеу идр., Апп, Reports Меб. Chem..ñ. 50

203 — 217 (1982);

Активность соединений формулы (1) в. условиях "ин витро" определяется при следующем испытании. Клетки ЯВ1=1, сохраняемые в форме монослоя, выращиваются в 55 течение 1 или 2 дней в тканевой культуре в минимальной основной среде (Еац1е) с солью Earl плюс 15%-ной эмбриональной бычьей сыворотки, дополненной антибиотическим противогрибковым раствором (61ВСО). Клетки один раз промываются

RPMI,1640 (GIBC0) и повторно суспенэируются в PMI 1640 плюс I микромолярный глютатион до клеточной плотности 1х10 клеток/мл 0,5 мл этой клеточной суспензии инкубируется при 30 С вместе с 0,001 мл диметоксисульфоксидного раствора лекарства в течение 10 мин. Реакция начинается при одновременном вводе 0,005 мп (14С) — . арахидоновой кислоты в этаноле и 0,002 мл

А23187 в диметилсульфоксиде до получения конечных концентраций соответственно 5,0 и 7,6 мкмол. После инкубирования в течение

5 мин при температуре 30 С реакция прекращается при вводе 0,27 мл ацетонитрипа (уксусной кислоты (100/0,3), и данная среда осветляется путем центрифугирования. Осуществляется анализ распределения продукта путем инжекции 0,2 мл осветленного поверхностного слоя центрифугирования в колонку жидкостной хроматографии высокого разрешения. Разделение радиоактивных продуктов осуществляется в радиальной колонке PAXCN (внутренним диаметром 5 мм, Waters с использованием системы растворителей ацетонитрил (Н20) уксусная кислота (0,1%) с линейным ацетонитрильным градиентом от 35 до 70% в течение 15 мин со скоростью 1 мл/мин, Количественное определение осуществляется с использованием регистрирующего устройства радиоактивности Бертольда, снабженного встроенным интегратором и ячейкой потока объемом 0,2 мл Омнифлер

2,4 мл/мин (NEN) с колонкой для потока.

Суммарные единичные дозы для каждого продукта рассчитываются как процент от общих суммарных доэ и затем сопоставляются со средними контрольными значениями. Данные результаты выражаются как

"процент подавления" и выражаются в виде кривых зависимости от логарифма концентрации лекарства. Значения IC5o определяются графически.

Результаты приведены таблице, Проводили испытание рецептора пейкотриена 4 (LTD<) с определением способности соединения конкурировать с радиомеченным LTD4 для специфических точек рецептора LTD< на легочных оболочках морской свинки. В этом испытании морские свинки в возрасте 3-4 недели акклиматизировались в стандартных условиях в течение 3 дней, после чего они умерщвлялись. Конечный возраст свинок составлял 24-31 дней. Морских свинок оглушали ударом по задней части шеи и обескровпивали путем выреза сонной артерии, Рас .рывали полость грудной клетки и лег2002741 кое удалили, промывали в 50 ммол буфера трис (рН=7,0) и помещали в чистый буферный раствор. B данной и во всех последующих операциях все ткани и буферные растворы выдерживали на льду в процессе препарирования, и все операции центрифугирования осуществляли при 4 С. Ткани бронхов и соединительные ткани извлекали иэ легких. Данную ткань взвешивали и помещали в 50 мл поликарбонатные пробирки с буферным раствором в соотношении 1 г ткани / 3 мл буферного раствора. Ткань гомогениэировалась посредством устройства

Тиссумайзера Текмана при полной скорости в течение 3 с и центрифугировалась во вращающемся устройстве Sovall SS-34 со скоростью вращения 3250 об/мин в течение

15 мин. Поверхностный слой центрифугировался со скоростью 19000 об/мин в течение . 1 0мин.

Полученный -спрессованный осадок снова суспензировался в буферном растворе с использованием гомогенизатора Тиссумайзера со средней скоростью (позиция 75) в течение 10 с. Эта новая суспензия снова центрифугировалась со скоростью 19000 об/мин в течение 10 мин. Образующийся осадок снова суспензировался с использованием устройства Тиссумайзера с небольшой скоростью (позиция 50) в течение 10 с в 1 мл буферного раствора на 1 I. исходной гкани. Эта конечная суспензия перемешивалась при т-ре 4ОС с одновременным отбором аликвот в полипропиленовые пробирки и выдерживалась при -70 С, B полистирольную пробирку вводили следующие компоненты: (1) 25 мкл одного из следующих:

A. Диметилсульфоксид (для определения общего связывания).

В. 1 мкмол LTD4 (для определения неспецифического связывания).

С. ЗО нмол — 100 мкмол соединения в диметилсул ьфоксиде.. (2).0,025 мл ÇH — LTD4 (с удельной активностью 30 — 60 O (ммоль) в 50 ммол буфера

Трис (рН=7,0)+10 мкмол 2-цистеина (1200015000 ср m 0,025 мл}. (3) 0,2 мл разбавленного мембранного препарата (1 мг/мл}(препарат разбавляли в

50 мкмол буферного раствора Трис+М

Mg СЬ так, чтобы в 200 мкмол белка достигалась концентрация f49 Clz 10 мкмол).

Эти реакционные пробирки. инкубировались при 25 С в течение 30 мим. В каждую пробирку вводили 4 мл холодного буферного раствора Трис+10 мкмол MgCIg. Содержимое ик быстро фильтровалось через фильтр

Батмана GF/Ñ s разделительном устрЬйст®SB x-uCB}(TB-nSB), фического связывания;

KIQICg))/(1+(1 /Кб)), 30

35 связывания в рецепторе LTB4. B данном

5

10 ве Yeda. Фильтр трехкратно промывали 4 мл буферного раствора Трис-Mg Clz.

Этот фильтр переносили в сцинцилляционную ампулу. В ампулу вводили ультрафлюоресцентную сцинцилляционную жидкость. Ампулу закрывали, подвергали завихряющему движению и подвергали детектированию в течение 3 ч. Процент специфического связывания рассчитывали с помофью следующей формулы где x=cpm — отсчетов в минуту образца;

NSB-cpm-отсчетов в минуту неспециТВ-cpm-отсчетов в минуту общего связывания.

Процент специфического связывания представлен графически. как функция концентрации соединения. 1Сщ является концентрацией, при которой имеет место 50=,ь

Sb Ki рассчитывается по следующей формуле где — концентрация вводимого лиганда (микроМол)=срт вода/cpm 1 мкмол, ЗН—

LTD4, Kd=1 мкмол (константа диссоциации).

Человеческие нейтрофильные лейкоциты используются для измерения конкуренции испытываемых молекул с (ЗН)-I TB4 для испытании нейтрофилы отделяются от гепаринизированной человеческой периферической крови (обычно 100 мл) с использованием градиента Aypague-Ficoll (плотностью 1,095 г/мл), цля повторного суспенэирования клеток используется уравновешенный солевой раствор Хэнка (Н В SS),. содержащий 0,1 г/100 мл альбумина бычьей сыворотки (HBS3-BSA). Этот одноэтапный процесс Aypagua-ЙсаП дает высокочистую популяцию нейтрофил (более, чем 95 ).

Клеточная жизнеспособность определяется по эксклюзии красителя трипанового синего (должно быть более 95%, и функциональное единство нейтрофил определяется по восстановлению нитросинего тетразолового (должно быть более, чем 85 положительных}. Подвергаемые испытанию соединения растворяются в диметилсульфоксиде до концентрации 100 мкмол. Эти растворы разбавляются в 500 раэ с исполь зованием HBSS-BSA. 100 мкмол концентрацйя лекарства достигается путем ввода разбавленного образца в аликвоте (0,5 мл) в реакционную пробирку. Приготавливается

2002741

10 ряд разбавленных растворов 1-3 и 1-5(принятым образом), и аликвота (0,5 мл) этих разбавленных растооров вводится в инкубационную пробирку, В боросиликатные пробирки (12х75 мм) вводится (3Н) — LTB4 (NEN:óäåëüíàÿ радиоактивность более чем

180 Ci lììoëü, 0,005 мл в абсолютном этаноле). Затем вводится 0,5 мл лекарственного раствора (см, выше). Реакция связывания инициируется путем добавления 0.5 мл охлажденных льдом нейтрофилл с клеточной плотностью (5x10 клеток/мл), и продолжается при 4вС s течение 30 мин. Инкубация прекращается путем быстрой фильтрации. через фильтр Ватман GF/С стекло с отделением свободного от связанного радиоактивно меченного лиганда. Эти фильтры трехкратно промываются охлажденным льдом HBSS высушиваются, помещаются в

4 мл ультрафлюор и подвергаются индикации. Общее .связывание определяется «ак

СРМ, присутствующий на фильтре (клеточно ассоциированный), когда радиоактивно меченый лиганд инкубируется с нейтрофилами при отсутствии какого-либо конкурирующего агента. Неспецифическое связывание получается путем инкубации клеток с радиоактивно меченым лигандом плюс t мкмол. нерадиоактивно меченого 1 ТВ4; Специфическое связывание является суммарным связыванием СРМ, откорректированным на неспецифической связанный СРМ. Каждая пробирка .корректируется на неспецифическое связывание. Точки полу-максимального смещения радиоактивно меченого лиганда определяются путем графичеСкого анализа полулогарифмическай кривой про«цента специфического связывания (при отсутствии какого-либо конкурента) в зависимости от концентрации.

Для оценки соединений формулы (1) в условиях "ин виво" они испытываются путем так называемого анализа на летальность PAF.

Материалы для испытания:

Мыши: самцы разновидности. СО!, все примерно одинакового веса {примерно по

26 r}, по 12 штук на группу. Носитель для дозирования лекарства, вводимого орально: EES.(5 Д-ный этанол,5 эмульфорЯОф« ный солевой раствор). Выдерживается при комнатной теМпературе.

Лекарства: Для обычного отбора дозой

50 мг/кг, 20 мг лекарства растворяются s 4 мл EES, c использованием ультразвукового воздействия в ультразвуковой ванне илй измельчения в измельчающем устройстве Теп

Broeck для растворения лвкарства, еСли это необходимо, Если растворимость ice еще остается проблемой, то лекарство испол ьзуется в форме суспензии.

Носитель для внутривенной инъекции;

Солевой раствор вместе с 2,5 мгlил бычьего

5 сывороточного альбумина (BSA, Сигма

ФА4378) и 0,05 мг/мл пропанол (Сигма ¹

Р0884); Ежедневно приготавливается свежая порция и выдерживается при комнатной температуре. Фактор активирования

10 троибоцитов (PAF-); Приготавливается 10 мкмол. Основной раствор путем растворения 1 мг PAF/Calbloehem Ф 429460) в 0,18 мл зтанола. Этот раствор выдерживается при -20ОС и разбавляется в носителе в день

15 использования. Концентрация используемого PAF регулируется таким образом, чтобы при sidhe дозой 0,1 мл/10 г тела, умерщвлялось примерно 80ь необработанных контрольных организмов, Это обычно

20 составляет 0,028 г/кг (разбавление основного раствора от 1 до 2034). Раствор приготавливается в стеклянных емкостях и используется посредством стеклянных шприцов для уменьшения до минимума ад25 тезйи PAF. Он выдерживается при комнатной температуре.

Положительный «онтроль: используется фенидон концентрацией 25 мг/кг (аппроксимация Е050}.

30 Мет(щ

За 45 мин до пньекции PAF мышей обрабатывают путем орального ввода лекарства е количестве 0,1 мл/10 r тела. Через

35-40 мин их помещают под воздействие

35 обозревающей лампы для расширения хвостовой вены для инъекции: PAF вводится пу. тем внугриаенной иньекции в количестве

0,1 мл/10 r массы тела, и смерть обычно наступает в течение 30 мин, редко по про40 шествии 60 мин. Результаты выражаются как процент смертности, в сравнении с контрольными результатами, Ввиду того; что данный анализ чувствителен к эндогенным катехоламинам} например, защита мышей

45 бета-агонистами), m для разрешения этой возможной проблемы используется пропанол. Он помогает также, если мыши аклиматизируются к комнатным условиям до

: испытания и комнатные шумы и температу50 ра сохраняются умеренными и постоянными. Расстояние от нагревательной лампы должно устанавливаться таким, чтобы расширение еосудов происходило без создания видимого стресСа на мышей, Голодание

55 мышей должно быть исключено.

Вариации:

1; Время для орального:доэирования может быть изменено.

2; Внутривенный ввод дозированного лекйрства возможен за счет совместной

2002741

12 инъекции лекарства и PAF в том же объеме и в том же носителе„что указаны выше, для совместной инъекции, PAF приготавливается в двойной концентрации от желаемой концентрации в солевом растворе вместе с

BSA и пропанолом, как указано выше, и лекарство приготавливается а двойной концентрации от желаемой концентрации в том же носителе. Оба препарата смешиваются а равных объемах непосредственно перед инъекцией.

Для использования с целью профилактики или лечения астмы, артрита, псориаза, язвы желудочно-кишечного тракта, у млекопитающих животных, в том числе человека, соединение формулы(1) дается в количестве, ингибирующем 5-липоксигеназу и/или блокирующем лейкотриеновый рецептор, составляющем примерно 0,5-50 мг/кг s день, . e виде единичной или разделенных дневных доз. Более предпочтительный дозированный предел составляет от 2 до 20 мг/кг в день, хотя в отдельных случаях по решению лечащего врача могут потребоваться дозы за указанными пределами, Предпочтительным способом введения лекарства является орэльный, но в отдельных случаях предпочтителен парзнтерэльный ввод, например внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, в тех случаях, когда впитывание лекарства при оральном вводе снижается под влиянием заболевания или когда пациент не а состоянии проглотить лекарство.

Соединения, отвечающие данному изобретению, обычно вводятся в форме фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно из соединений формулы

l, вместе с фармацеатически пригодным носителем или разбавителем. Также композиции обычно приготавливаются общеизвестным образом с использованием твердых или жидких носителей или разбавителей, как принято для подходящего способа авода: для орального ввода — в форме таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, суспензий, гранул, порошков и т.д.; и для парзнтерэльного ввода — в форме инъекционных растворов или суспензий и т.д.

Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, которые, однако, не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. Цис- и транс-2-бутил-1,2,3,4тетра гидро-7-(2-хинол ил)метоксинафтол.

B раствор(О С) 2,00 г(5,57 ммоль) конечного продукта предыдущего примера а 40 мл метанола вводят 1,26 г боргидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч при 0 С, и затем концентрируется во вращающемся выпарном аппарате.

Остэточицй продукт концентрирования растворяется в смеси простого зфира и насыщенного NaCI. Органический слой аысушивэется над сульфатом магния . и аыпаривается до образования масла, кото5 рое очищается в колонке жидкостной хроматографии умеренного давления на силикагеле с злюированием смесью простой эфир: толуол в соотношении 1:3, и злюируются а последовательном порядке 1;0 г

10 (507) цис-изомерэ и 770 мг(38 ) транс-изомера, оба изомера кристаллизуются из смеси простой эфир/гексэн.

Цис-изомер

Температура плавления 78.5-80 С, 15 Масс-спектр (m/е) 361 (М+), 342, 286. 143.

142 и 115..Спектр ИК (СНС!з) 3590. 3400, 1609, 1600, 1572 см 1.

Спектр 1H — ЯМР (СООз, 300 МГц) дельта (ч/млн.}: 0,89 (т., д-7 Гц, СНз), 1,2-1,7 (м;, 20 9Н),2,55-2,82(м., CH2). 4,53(д„/-4,0 Гц. ОН), 4,73 (ОН), 5.33 (с.. СН20), 6,85 (д.д. 3-82 Гц, АгН). 6,98 (м, 2А Н). 7,49 (д.д.. J=8,8 Гц, ArH), 7,62 (д., J=B Гц,"АгН), 7,68 (д.д„ 38,8 Гц, ArH), 7,77 (д;, J=8 Гц, ArH), 8,03 (д., J=8 Гц;

25 АгН) и 8,13(д„.1=8 Гц, ArH).

Элементный анализ

С24Н27Й 02

Рассчитано, : С 79,74; Н 7,53; N 3,87.

Найдено, 7;: С 79,44; Н 7,42; N 3,81.

30 Транс-и замер

Т-ра плавления 70-72ОС.

Масс-спектр(щ(е) 361 (М+), 286, 143, 142 и 11-5.

ИК-спектр (CHCb) 3580, 3485, 1605, 35 1600, 1575 см .

Спектр 1Н-ЯМР(СОС! з, 300 МГц) дельта (ч/млн):

0,87(т., J=8 Гц, СНз), 1,1-1,8(м., 8Н), 1,97 (м., 1Н),2,66(м., СНг); 4,32(т.,J=6,98.Ãö, СН), 40 5.33(с.,OCH2),6,83(д.д., J=8,2 Гц, ArH),6,96 (д, J=8 Гц, ArH), 7,15 (д., J=2 Гц, АгН), 7,49 (д.д., J=8; 8 Гц, ArH), 7,63 (д., J=8 Гц, АгН), 7,66 (д.д., J=8; 8 Гц, АгН), 7,77 (д„,3=8 Гц, ArH), 8,03 (д., J=8 Гц, АгН), и 8,13 (д., J=8 Гц, 45 АгН).

Элементный анализ

С24Н27ЙОг

Рассчитано, : С 79,74; Н 7,53; N 3,87.

Найдено, : С 79,38; Н 7,42; N 3,79.

50 fl p и м е р 2. Цис- и транс-2-бутил1,2,3,4.-тетра гидро-7-(2-п и ридил)метокси-1

-нафтол.

Осуществляя процесс таким же образом, как и в примере 1, конечный продукт

55 предыдущего примера (2,29 г, 7,41 ммоль) превращается в данные желаемые соединения.

Цис-изомер

0,96 г (42 ), т,пл. 101-103 С; менее полярный.

2002741

Ингибирование фермента 5-липоксигеназы

Ф о р м у л.а и з о б р е т е н и я, где и - 2-хинолил или 2-пиридил, СПОСОБ ПОлуЧЕНИя ЭАМЕщЕНд отличаюЩийсл-тем, что соединение общей

ТЕТРАЛИНОВ общей ф.ормулы

В 0

25 хде и имеет укаэанные значения, подвергают Восстановлению.

Составитель. В.Назина

Редактор T. Никольская Текред М.Моргентал

Корректор C. Лисина

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 .

Заказ 3213

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Масс-спектр(а/е) 311(М ). 236, 199, 94, 93 и 92.

ИК-спектр (СНОэ) 3592, 3437, 1610, 1594, 1574 см

Спектр 1Н-ЯМР (СООз, 300 МГц) дельта (ч/млн.): .

0,87(м., СНэ), 1,1-1;9 (м.,9Н), 2,5-2,8(м., СНф 4.51 (шир., с, CH), 5,13 (с., СНБО), 6,80 (д., J-.8 Гц, ArH), 6,91(шир.с., ArH), 6,97(шир. д.. J 8 Гц, ArH), 7.14(д.д.. J-8 Гц, ArH), 7,44 (д„.)-8 Гц, АгН), 7,63 (д.д., JW; 8 Гц, АгН) и

8,51.д., J-5 Гц, АгН).

Элементный анализ:

СюНгЮОя

Рассчитано, : С 77,14; Н 8,09; И 4,50

Найдено; : С 77,31: Н 7,94; и 4,46

Транс-изомер

1,12 r (49$), т-ра плавления 62-64ОС: более полярный.

Масс-спектр (m/å) 311 (М ), 292, 236, 199, 94 и 93 и 92.

5 ИК-спектр (СНСЗз) 3584, 3414. t609, 1594; 1514 см 1

Спектр 1Н-ЯМР (СООТГ, 300 МГц) дельта (ч/млн.:0,89(м., СН}, 1,1-2,1(м., 9Н), 2,67(м..

t0 СНф 4,32 (шир.с., СН), 5,15 (с., ОСНОВ), 6.79 (д;д„З-8; 2 Гц; ArH), 6,96 (д.. 4-8 Гц, .ArH), 7.11 (д.. J 2 Гц, ArH), 7,17 (д.д., J&; 8 Гц, ArH), 7,48(д., 48 Гц, ArH), 7,66(д.д., J-8; 8

Гц, АЖ) и 8,53 Q., JW Гц, ArH) 15. (56) Патент US hk 4661596, кл. С 070215/00.