Способ получения производных 6-ацил-7-деацетилфорсколина

 

{19) RU {11)

{51) С070311 92

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам

{21) 5001094/04 (22) 22.0791 (31) 90 194562 (32) 23.07.90 (ЗЗ) 3Р (46) 15.1193 Ьол. Йв 41-42 (71) Хехст Джэпэн Лимитед (JP) (72} Тотиро Татее(ЗР); Татсуо Сугиока(ЗР} (73) Хехст Джэпэн Лимитед (JP); Ниппон Каяку Ко„

Лтд {3Р) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-АЦИЛ-7-ДЕД ЦЕТИЛФОРСКОЛИНА

-(57) Сущность изобретения: продукт — производньге

6-ацил-7-деацетилфорско мена ф-лы, 1, где г

Й ОН. R бензол, незамещенный или замешенный атомом галогена, или С -С -ацип, замещенный ди

1 6 (С -С ) .алкиламиногруппой. R — углеводов родная группа, содержащая 2 — 3 атома углерода.

Реагент 1: 7-ацил-7-деацетилфорсколина ф-лы

II, R,é и К указано выше. Реагент 2: сильное ос1 г Э нование — металлоорганическое соединение, например метиллитий Условия процесса: апротонный органический растворитель. Способ позволяет повысить сепективность процесса до 78%.

2002743

35 ао

НЗ Сн

Изобретение относится к новому способу получения производных 6-ацил-7-деацетилфорсколина, предположительно используемых в качестве медицинских препаратов, Известен способ, который включает взаимодействие 7-ацил-7-деацетилфорсколина с гидроксидом натрия в среде протонного растворителя при температуре окружающей среды, сопровождающееся перегруппировкой 7-ацильной группы в положение 6, Однако этот способ непригоден для высокотоннажного синтеза, поскольку в результате реакции гидролиза исходного соединения образуется 7-деацетилфорсколин в качестве побочного продукта, что снижает выход целевого продукта и осложняет процесс очистки, твк как этот побочный про. дукт можно удалить только хроматографическим методам.

После проведения многочисленных исследований, разработчики данного изобретения установили, что, осуществляя реакцию просто сильного основания; такого как метиллитий, с 7-ацил-7-деацетилфорсоколиновым производным, описываемым формулой

СН

3R3

®3 н 0Н где R представляет собой необязательно

-этерифицированную до простого или сложного эфира или силилированную гидроксильную группу;

R представляет. собой ацильную rpyn пу;

R представляет собой углеводородную группу, содержащую 2-3 атома углерода, в среде апротонного растворителя, можно провести перегруппировку 7-ацильной группы в положение 6 и получение продукта реакции перегруппировки, т.е. производного б-ацил-7-деацетилфорсколина, описываемое формулой (1): где радикалы R, R, и R имеют указанные

1 выше значения, не сопровождается образованием гидролизата. Кроме того, было также установлено, что способ данного

5 изобретения характеризуется высоким выходом продукта перегруппировки, даже когда R представляет собой стерически объемную группу, такую как бензоильную группу и т.п. Данное изобретение разрабо30. тано на основе вышеуказанных установленных закономерностей.

8 вышеуказанных общих формулах (l) и

® R представляет собой гидроксильную группу, которая необязательно может быть этерифицирована до сложного или простого эфира или силияирована. Примеры ее включают гидроксильную группу; ацилоксигруппы, такие как формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, бензоилокси, 20 4-метоксибензоилокси, диметиламиноацетакси, пиперидиноацетокси, диэтиламиноацетокси, . морфолиноацетокси, (4-оксипиперидино)-ацетокси, дипропиламиноацетокси, 2-зтиламинопропионилокси, 25 . тиоморфолиноацетокси, 2-морфолинопропионилокси, изопропиламиноацетокси, 2диметиламинопропионилокси, трет-бутиламиноацетокси, 3-диметиламинопропионилокси, (4-метилпиперазино)ацетокси. 2-диметиламинобутирилокси, З-диметиламинобутирилокси, 4-диметиламинобутирилокси, гликолоилокси, 2,3-диоксипропионилокси, тиогликолоилокси, гемисукцинилокси, гемиглутарилокси, глицилокси, 2-аминопропионилокси, 3-аминопропионилокси, 2-метиламинобутирилокси, нйкотийоилокси, фурдилокси, гистидилокси,лизилоксии т.п.; силилоксигруппы; такие как триметилсилилокси, трет-бутилдифенилсилилокеи, трет-бутилдиметилсилилокси, и т.п.; замещенные алкоксигруппы, такие, как 2-метоксиэтоксиметокси, метокси, метилтиометокси, метоксиметокси, бензилокси и т.ri.; замещенные алкоксикарбонилокси группы, такие как бензилоксикарбонилокси, третбутоксикарбонилокси и т.п„

R представляет собой ацильную группу, примеры которой включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, диметиламиноацетил, бутилиминоацетил, дизтиламиноацетил, пирролидиноацетил, пиперазйноацетил, морфолиноацетил, пиперидиноацетил, N-циклогексил-N-метиламиноацетил, (4метилпиперазино)-ацетил дипропиламин о а ц ет ил, (4-о к сипиперидино)-ацетил, тиоморфолиноацетил, изопропиламиноацетил, трет-бутиламиноацетил. глицил, бензилоксикарбаниламиноацетил, 2-аминопропионил, 3-аминопропионил, 2-диметиламинопропионил, 3-диметиламинопропионил, 2-пирролидиноп2002743 ропионил, 3-пиперазинопропионил, 2 5утиламинопропионип, З-диэтиламинопропионип, 2морфолинопропионил; З-пиперидиопропионил, 3.(трет-бутоксикарбониламино)-пропионил, 2-аминобутирил, З-аминобутирип, 4-диметиламинабутирил, 4-аминобутирил, 2-диметиламинобутирил, З-диэтиламинобутирил, 4-изопропиламинобутирил, 2-бутиламинобутирил, 3-пирролидинобутирил, 4морфолинобутирил, 2-пиперазинобутирил, 3-пиперидинобутирип; 4-тиоморфопьеобутирип, 2-аминопентаноип, 3-диметиламинопентаноил, 4 -дизтипаминопентаяоип, 5-пирролидинопентанаип, 2-пиперидиногексэнаил, 3-морфопиногексаноил. 4-(4-метилпиперазино)-гексаноил, 5-(трет-бутипамино)гексаноил, б-метиламиногексаноил, 3-диметипамино-2-метил пропионип, 3пирролидино-2-метилпропионил, 3-диметиламино-2-этилпропионил, 4-диметиламино-2-метилбутирил, 4-амино-2-прбпа бу. тирил, гемисукцинип, гемигпутарил. тиогликопоил, .тиеноил, и3оникотиноип, пролил, гистидил, пизил, тирозил, метионип, орнитил, гликопоил, лактоил и 2,3-диоксипропионип, в бензоильные группы, необязательно содержащие заместитель (и) а бензольном «ольце, такие как бензоип, п-бромбензоил, и-хлор- бензоил; и-иодбензоил. п-метоксибензоип, идиметипаминобензоил, м-бромбензоил, о-хлорбензоил,.м-йодбензоил, о-ме гоксибензоил. м-диметиламинобензоил и т.п. йз, означает углеводородные труппы, содержащие 2-3 атома углерода, такие, как винил, атил; хлорпропил и т.п.

Примеры соединений общей форМулы (II) включав: 7-деацетип-7-диметипаминоа° цетипфорскопин, 7-деацетил-7-гпицилфорскопин, 7-деацетил-7-пиперидиноацетилфорс колин, Y-деацетил-7g-диметиламинопропионил)-форсколин, 7-деацетип-7- (3-диметиламинопропионил)-форскопин, 7-дев цетил-7-(2-морфолинопропионип)

-форсколин, 7-деацетил-7- аланилфорсколин, 7-деацетил-7-(2-аминобутиряп)-форско лин; . 7-peaqemn-7-(4-диметиламинобутирип)

-форс колин, 7-деацетип-7 -(2,3-диоксипропионил)-форсколин, 7-деацетил -7-гемисукцинипфорсколин, 7-дев цетил-7-гистидилфорсколин, ?-деацетил-7-пролилфорсколин. 7-деацетил-7-лизипфорсколин, 7-деацетил-7-гпиколоипфорсколин, 7-деацетип-14,15-дигидро7-диметиламиноацетипфорскопин, 7-деацетил-14,15-дигидро-7 -(3-диметипаминопропионип)-форсколин, 7-деацетил-14,15-дигидро7-(4-диметиламинобутирил)-форскопин, 50 ламино -2-метипбутирил)-форс колин, 7-бензоип-7-деацетоксифорскопин, 7-(п-броибензоил)-7-деацетилфорскопин, 7-(n-хпорбензоип)-7-деацетипфорс кол ин, 7.(п-.йодбензолип)7-деацетилфорсколин, 7:-(и-метоксибензоип)-?-деацетипфа рскопин, 7(п-диметиламинобе н эоип)-7-деа цетилфорсколин, 7-(и-бромбензоил)-7-два цетипфо рсколин, 7-(o-хлорбензоил)-7-деа цетипфа рск onин, 13-циклопропил-7-деацетил-7-(3-диметиламинопропионил)- 14,15-динофорсколин, 13-циклопропил-7-деацетил-7- (4-диметипаминобутирил)-14,15-динерфорскопин, 5 7-деацетил-14;15-дигидро-7-пирролидиноацетилфорскол, 7-деацетип-14,15-дигидро-7- (2-морфопинопропионип)-форскопан, 1-ацетилфорсколин, 1-трет-бутилдиметилсилилфорскопин, 10 1-бензоилфорсколин, 1-беизилфорскопин, 1метоксифорсколин, 1-триметилсилилфорско.пин, 1-трет-бугилдифенипсипипфорскопин, 1-(2-метоксиэтоксиметип)-форсколин, 1-метиптйометипфорсколин, 1-метоксиметилфор15 скопин, 1-бензилоксикарбонилфорскопим, 1-(трет-бутоксикарбонил)-форсколин, 1-ацетил-7-деацетил-7- пропионилфорскслин, 1трет-бутилдиметилсипил-7-бутирип-7деацетилфорсколин, 1-бензил-7-деацетип-720 пентаноилфорсколин, 1(2-метоксиэтоксиметил)-форсколин, 1-бензоил-14,15-дигидрофорсколин.

14,1&дигидро-1-триметилсилипфорскопин, I-метокси-14,15-дигидро-7-два цетил- 725 пропионипфорсколин, 1-трет-бутипдифенилсилил-13-цикпопро пил-14,15 -динор-7-деацетил-7-бутирилфор-. сколин, 1-беизилокси-13-циклопропил-14 15-ди—

30 нор -7-деацетип-7-(3-диметилпропионил)форсколин, 1-(трет-бутаксикарбонил)-13-циклопропип-14,15 -динор-7-деацетил-?-(4-диметилбутирил)форсколин," 1-метилтиометил-13-цик35. лопропил-14,15-динар-7-деацетил-?-диметиламиноацетилфорсколин, 14,15-дигидрофорс колин, 13-циклопропип-14 15-динорфорсколин, 7-деацетипфораколин-7-(2,2-диметил40 1.3-диоксолан-4-карбоксилат), 7-деацетил7-(3-диметиламино-2- метиппропиопип)форскопин, 14,15-дигидро-7-дев цетип-?-(3-диметиламино-2- метилпропионил)-форсколин, 45 7-деацетип-7-(4-диметиламино-2 -метилбутирил)-форсколин, 14,15-дищдро-7-деацетил-7-(4-ди мети—

2002743

7-(м-йодбензоил}-7-деацетилфорсколин, 7-(о-метоксибензоил)-7-деацетилфорсколин, 7-(м-диметиламинобензоил)-7- деацетилфорсколин и т.п.

В данном изобретении температура реакции лежит в пределах от -80ОС до температуры кипения растворителя, предпочтительно от -80 до 0 С, и более предпочтительно от -50 до -70 C.

Хотя продолжительность реакции меняетеа в зависимости от температуры, обычно она составляет 1 мин и больше, предпочтительно примерно от 30 мин до 12 ч.

Что касается апротонных растворителей. то предпочтительно использовать гексаи, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диглим, . триглий и т.п.

Что касается сильного основания, предпочтительными являются металлорганические соединения, гидридьг металлов и амиды металлов. Из металлов, предпочтительны щелочные металлы и щелочноэемельные металлы. Примеры предпочтительно используемых оснований включают метиллитий, этиллитий, бутиллитий, фениллитий, литий"бис(триметилсилил)амид, амид литиа, . айяд натрия, амид калия, гидрид лития, гидрид натрия, мадрид калия, иодид метилмагйия, бромид атил магния, бромид фенилмагния, йодид фенилмагния, дициклогексиламид лития, диизопропиламид лития и т.п. Основание используют в количестве при мерно 0,1-10-кратном количестве, выраженном s молярном отношении.

Согласно данному изобретению; 7ацильная группа форсколинов может быть легко перегруппирована в положение 6 и с высоким выходом реакции, таким обрззом можно получить 6-ацилпроизводные форсколина, имеющие высокую чистоту, A р и м е р 1. 7-Деацетил-6-(3- диметиламинопропионил)-форсколин.

7-деацетил-7-(3- диметиламинопропионил)-форскалин (200 мг) растворили 8 безводном тетрагидрофуране, к которому добавили 5 мл 0,98М раствора метиллития в простом диэтиловом эфире под потоком газообразного азота при температуре -78ОС в атмосфере газообразного азота, Перемешивание осуществляли еще в течение 6 ч при

-78 С в атмосфере газообразного азота. lloсле завершения реакции добавили 10 -ный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и проэкстраги5 ровали. этилацетатом. Органический слой промыли. водой и высушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Концентрат (216,5 г) пропустили через хроматографическую ко10 лонку с силикагелем (30 г) и элюировали смесь дихлорметан-метанол (30:1), в результате чего получили 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил)- форсколин (112 мг, выход 56ф). Непрореагировавший 7-деаце15 тил-7-(3- диметиламинопропионил)-ф осколин (75 мг). обработали аналогич. о и очистили хроматографическим методом, в результате чего получили 7-деацетил-6-(3диметиламинопропионил)-форсколин с до20 полнительным выходом 43 мг. Общий выход составил 78 .

П.р и м е р 2, 6-(и-Бромбензоил)-7-деацетилфорсколин.«

К охлаждаемой смеси. состоящей иэ 725 деацетил-7-(и- бромбенэоил)-форсколина (320 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) при

-78 Сдобавили 1 мл 1,4М раствора метиллития в простом этиловом эфире и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. По30 сле завершения реакции реакционную смесь смещали с водным раствором хлорида аммония и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой и осушили безводным сульфатом натрия, по35 сле чего осушитель отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном

„давлении и остаток перекристаллизовали из смеси простой этиловый эфир-петролейный эфир, в результате чего получили 6-(и-бром40 бензоил)-7-деацетилфорсколин (290 мг).

ИК (КВг) v.: 3573,3259, 2944, 1726. 1707, 1589, 1398, 1270, 1101,.1012, 754 см .

1Н-Яий (СПС з) д: О,94(ЗН, S), 1,ii (ЗН, 8), 1,40 (ЗН; 8), 1,, )5 (ЗН, S), 1,64 (ЗН, S), 2,45

45 (1H,б,J 3,1 Гц);2,52(1Н, б, J =17 Ãö),3,23 (1И, d, J - 17 Гц), 4,41 (1H, б, 3 = 4,8 Гц), 4,65 " 4,80 (1Н, в), 5,0 (f Н, dd, J = 10,6, 1,1

Гц), 5,19. (1H, J 17,1 Гц), 6,.14 (1Н, dd, J =

17,4, 105 Гц), 6 1.7 (1Н, dd, J = 4,8,3,1 Гц), 50 7,5-7,7 (2Н, в), 7,8 8,0 (2Н, e) (56) Японская заявка на патент

hh 63-10783, кл. С 07 0 311/92, 1963, сер.6(1), Сб. М 17 (654).

2002743

СН OR. э к

Составитель l0; Косарский

Техред М.Моргентал Корректор М.Петрова

Редактор

Заказ 3213

Тираж Подписное

HrlO "поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ 6-АЦИЛ-7-ДЕАЦЕТИЛФОРСКОЛ ИНА общей формулы где É1- гидроксильная группа;

Rz - бензоил, не замещенный или замещенный атомом галогена, или С1- Сеацил. замещенный ди-(С1

Се)-алкиламиногруп пой;

Яз - углеводородная группа, содержащая 2 3 атома углерода, взаимодействием 7-ацил-7-деацетилфорсколина общей формулы где Ri. R2 и Вз имеют указанные значения, 15 с сильным основанием в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве сильного основания используют металлорганическое соединение, такое, как метиллитий, а в качестве

20 органического растворителя - апротонный уастворитель.