Способ получения (s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6- метилэрголин-8-карбоксамида или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)- 1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида, или их сольватов, или фармацевтически пригодных солей с присоединенными кислотами

 

Использование; в качестве средств, подавляющих повышение артериального давления Сущность изобретения: продукт - {S, 5)-п-(2-оксицик- 8ЬгИ2-оксицикпопентилЬ1-изопррпип-6-метипэргопин-8-карбокса1«зд (а) или (S. Р)-Ы-{2-окси- К)-Н-{2-оксициклопентипЬ1-изопропип-б--метипэрголин-8-карбоксамид (Ь), или их сопьеаты, или их фармацевтически приемлемые сопи. Выход 20%; тт 260-2630С (а) или 25%; тш 232-234°С (в). Реагент 1:1-изопропил-6-метил- 8-карбоновая кислота Реагент 2. транс-2-аминоцикпопентаноа Условия реакции: в среде диметипформамида в присутствии 1,1-карбонилимидазопа в атмосфере азота

ою> 3Ш (u) 2 (53) 07 9 457 66

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

k(j Г(цфи

К ПАТЕНТУ

Кемитет Российской Федерации пе патентам и товарным знакам

1 (21) 4895120/04 (22) 10.04Я (31) 90 508324 (32) 11.04.90 (Зз} Us (46) 15.1193 6ea Na 41-42 (71) Зли Липли энд Компани (Щ (72) Марпин Лоис Кохен(ц@Дэвид Вейн Робертсон(0$) (73) Зли Липли энд Компани(Иф (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (8Д-й-(2-0КСИЦИКЛОПЕНТИЛ) -1- ИЗОПРОПИЛ -6-- МЕТИЛЭРГОЛИН -8- КАРБОКСАМИДА ИЛИ (S,й)-N-(2-4ЖСИЦИКЛОПЕНТИЛ) -1-. ИЗОПРОПИЛ -6- МЕТИЛЭРГОЛИН -6- КАРВОКСАМИДА, ИЛИ ИХ COj1bBATOS, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ С ПРИСОЕДИНЕННИМИ КИСЛОТАМИ (57) Использование; в качестве средств, подавляющих повмшение артериального давления. Сущность изобретения: продукт — (S, 3}-и-(2-оксицик8)-,п-{2-оксициклопентил)-1-изопропип-б-метилэргопин-8 -карбоксамид (а) или (S, R)-й-(2-оксиR -(2-оксициклопентил}-1-изопропип-6-метипзрголин-8-карбоксамид (Ь), ипи их сопьваты, или их фармацевтюески .npeweae соли. Выход

20%; тлп. 260-. 263oC (a) или 25%; тлл

2 %й М :1 1 48-карбоновая вклота Реагент 2: транс-2-аминоциклопеттаап. Условия реакцию в среде диметилформажда в присутствии 1.1-карбонипимидазола в атмосфере азота.

2002746

20

Н е-сомн но но но

f-сонн т е-coNH

E-сонн (з;ю (я,sl (s,я

Изобретение относится к открытию того факта, что определенные стереохимически чистые 2-оксициклопентиламиды эрголинов являются сильнодействующими блокаторами 5НТ рецепторов, превосходящими подобные соединения в подавлении повышения артериального давления, вызываемого серотонином 1п чача.

В течение последнего десятилетия наблюдался значительный интерес к получению агентов, являющихся антагонистами серотонина (5НТ), включая соединения, которые блокируют 5HTz рецепторы. Такие агенты полезны в лечении болезней, основной причиной которых является избыток серотонина, Такие болезни включают гипертонию, потерю аппетита, депрессию, мании, карциноидный синдром, мигрень, -сужение кровеносных сосудов. Было обнаружено; что некоторые производные эрголина обладают такой активностью.

Недавно было обнаружено, что некоторые амиды эрголин-8-карбоновой кислоты являются сильнодействующими блокаторами 5HTz-рецепторов. В публикации сообщается о биологической активности многих таких производных, включая циклопентилзмид(пример 9) и 2-оксициклогексиламид, не определенный стереохимически (пример

14). . Настоящее изобретение касается двух дизстереомеров общей формулы

0 н0

ll

Н С-М (() или фармацевтически пригодных их солей с присоединенными кислотами.

Соединения настоящего изобретения называют производными эрголина, в которых установлена транс+) или 5R, 10R конфигурация мостиковых (bridgehead) водородов. Это конфигурация такая, как у встречающихся в природе 9,10-дигидроэрготалкалоидов (алкалоидов спорыньи). В публикации использована другая система обозначения. Систему основного кольца называют 6зй, 10зй-4,6,6а,7,8,9,10а-октагидроиндоло(4,3-f,9)хинолин. Например, в альтернативной системе обозначения 9,10дигидролизергиновая кислота становится бзй, 10зй-7-метил-4,6,6а.7,8,9,10,10а-октатидроиндоло(4,3-f,g)õèíoëèí-9 Р -карбоновой кислотой, Другим равноправным названием дигидролизергиновой кислоты

45 является (8 ф-6-метилэрголин-8-кзрбоиовая кислота. Тривиальное название "эрголин" будет применяться здесь с перечисленными системами, определенными выше, для соединений изобретения.

Конформацию асимметрических углеродов 5,8,10 в приведенной выше формуле обозначают, как 5P, 8 Р и 10 а или 5R, 8R, 10й, обозначаемую ниже, как (й, R, R). Замещенная циклопентиламидная группа содержит два дополнительных асимметрических атома углерода. 2-оксициклопентиламинный компонент заданных молекул может существовать в виде двух рацематов, каждый иэ которых содержит два энантиомера или стереоизомера.

Т.о., существует пара транс-изомеров и парэ цис-изомеров: транс цис где Š— 1-изопропил-6-метилэрголин-8-ил, часть соединения I. Транс-изомеры имеют чистые конфигурации (R, R) и (S. S) в циклопентильном. кольце; цис-изомеры обозначают(й, S) и($, R).

Данное изобретение рассматривает только такие соединения, которые имеют (S) конфигурацию атома углерода циклопентильного кольца, присоединенного к амиду эрголина. Если хиральными атомами углерода циклопентильного кольца являются 1 и 2, как изображено выше, то чистыми

1 конфигурациями двух соединений данного изобретения, соответствующими условию 5.

8, 10, 1, 2, будут, следовательно. (R, R, R, S, S) и (R, R, R, S, R), последняя предпочтительна. Так как химическое строение эрголина — общее для всех этих соединений, подобные амиды.эрголина легко отнести к (S, S) и (S, R) изомерам соответственно, Как будет обсуждаться. дальше, (R, R) и (R, S) изомеры также получены, Фармацевтически пригодные соли соединений настоящего изобретения с присоединенными кислотами включают соли, производные неорганических кислот таких, как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводороднэя, йодистоводородная, фосфористая и подобные. кислоты, а также соли, производные органических кислот таких, как элифатические моно- и дика рбоновые кислоты, фенилзамещенные предельные кислоты, злкиндикарбоновые кислоты, зромати2002746 ческив кислоты, влифвтические и врометические сульфоновые кислоты и подобные.

Твким образом, твкие фврмвцевтичвски пригодные соли включают сульфат, пирисульфат, бисульфвт, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфвт, моногидрофосфвт, дигидрофосфат, метефосфвт, пирофосфвт, хлорид, бромид, йодид, фторид, вцетвт, tlpohHoHaT, квприлвт, вкрилат, формивт, изОбутирвт, квпринвт, гептвновт, пропиолвт, оксвлвт, мвлонвт, сукцинвт, соберет, свбвцинвт, фумврвт, мвлеинвт, соль миндвльной кислоты соль бутин-1,4-дикислоты, соль гексин-1,6-дикислоты, бензовт, хлорбвнзовт, мвтоксибензовт, фтвлвт, терефтвлвт, Соль бвнзолсульфокислоты, соль толуолсульфояислоты, Мль хлорбвнэолсульфокислоты, соль ксилолсульфокислоты, фенилвцетвт, фенилпропионвти фенилбутирвт, цитрвт, лвктвт, ф-оксибутирвт, соль гликолевой кислоты, соль яблочной кислоты, твртрвт, гиппурвт, лвктобиомвт, соль метилсульфоновой кислоты, соль пропилсульфоно, вой кислоты, соль нвфтвлин-1-сульфокислоты, соль нафталин-2-сульфокислоты и подобные соли.

Предпочтительными фврмацевтичвски пригодными солями с присоединенными

КИСЛОТВЬфФ ЯВЛЯЮТСЯ СОЛИ.МИНЕРВЛЬНЫХ КИСлот твкйх, квк соляная кислоте.

Фвфмацввтичвски пригбдныв предлвгввмые соли нестоящего изобретения с присоединенными кислотами могут твкже существовать в виде различных сольватов таких, квк гидрвты, сольввты с метвнолом, зтвнолом, диметилформвмидбм и Кодо. бные. Tame можно получить смеси таких сольввтов. Такие сольввты могут обрвзовыввться в рвстворитвле, в котором ведут криствллиэвцию, это свойственно растворителям, в которых ведут получение или криствллизвцию, или примесям в этих рвстворителях. Восновном, полезны гидраты, особенно гидрвты хлоридов.

Это соединение Ькончэтельно ревгирует с подходящим 2-оксициклопентилвмином, давая соединение изобретения. Эту ревкцию предпочтительнев через приблизительно 4-12 ч, если ее проводят при темпервтурв около 5-204С. Затем продукт выделяют, обычно, деквнтвцией или испарением летучих ингредиентов под вакуумом. Звтем выделенный продукт можно очистить, если нужно, ствндвртным способом, Соединения настоящего изобретения получают путем прямого взаимодействия (8 р )1-изoпpo пил-6-метилзрголин-8-кврбоно вой кислоты И с подходящим 2-оксициклопентилвмином в присутствии связующего реагентв. Эту реакцию можно представить следующей схемой;

3 сон

Нз снъ н (CH)3CH-N И

:О с|ц юмки лил|

Этот ревкционный процесс нуждветая в испольэоввнии связующего резгвнтв, нв15 пример ревгентв любого типа, который обычно используют в синтеза пептидов. П римерами таких связующих реагентов являются карбодиимидм така«, как NN .диииклоакоил кз имид, N,N «зтизолролилкзрбодиимид, 20 N,N -дизтилкарбодиимид, имидазоли таки«, КаК кврбонилдиимидвэол нвряду с твкими ревгвнтвми, квк 1-оксибензотриазолмлзилвт или й-этоксикврбонил-2-зтокси-1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ). Прямое взаимодействие зр25 голин-8-кврбоновой кислоты и эмине проводят при добввлвнии приблизительно эквимолвкулярного количества исходного . амина к раствору кврбоновой кислоты в присутствии небольшого избыткв Ilo отноше30 Hee x зквим©лярному связующего ревгентв. Реакцию обычно проводят в нввзвимодвйствующем оргвничеСКОМ РВСТВОРИТЕЛЕ ТВКОМ, МВК ХЛОРИСТЫ к метилен, тетрвгидрофурвн,(ТГФ) или N,N35 диметилформвмидЩМФА), реакция обычно зввершвется приблизительно через 24 ч, если ее проводят при температуре около 03g Ñ. продукт обычно выделяют фильтрацией. Полученный таким образом

40 продукт при необходимости можно затем очистить любым обычным способом, вклю«чвя кристаллизацию иэ обычного растворителя, хромвтогрвфию нв твердом носителе таком, квк диоксид кремния или оксид влю45 миния и другив подобные способы очистки.

Приввдвннвя выше схема показыввет получение нестереоспвцифических вмидов ерголинв. Эти процессы можно проводить, используя смесь двуМ рвцематов 2-вмино50 циклопвнтвнолв, один или другой рвцемвт или соответствующий гомохирвльный 2вминоциклопентвнол. В первых двух случаях необхадимв последующая очистка получве- мых двух или четырех изомеров друг От друга, 55 выделение одного или двух соединений данного изобретения. Хотя это можно осуществить фрвкционмой криствллиэацией, но предпочтительней проводить такую очистку, применяя метод жидкостной хромвтографии высокого дввления. Хотя могут работать и

2002746 другие условия, авторами обнаружено, что эффективным в разделении изомеров амида эрголина является использование 0-10$ного раствора метанола в хлористом метилене, содержащего,. кроме того. 1$ хлорида аммония, на силикагеле. При необходимости, можно проводить дополнительную очистку такую, как кристаллизация из метанола. Получить интересующие индивидуальные соединения без разделения конечных продуктов можно также, получая . гомохиральные 2-аминоциклопентанолы и используя их по любой из приведенных выше схем, Особенно полезной является схема, описанная s примере 2 ниже, которую можно. применять для получения того и другого нужного-изомера. Кратко, оксиду циклопентена дают прореагировать с (Зн-)-— а -метилбенэиламином в растворителе та. ком, каквода. В реакцииполучаютобаизомера: (R. R, S) — и (S, S, S)-2.((1-фенилэтил)амина)циклопентанол,. которые можно разделить кристаллизацией из гексанов. Затем чистый (Я, S, S) — полупродукт каталитически гидрируют, например, в присутствии палладия, в 2 иейтральном. растворителе таком, как этанол, для получения чистого (S,SH+)-2-аминоциклопентанола. Этот универсальный

° промежуточный нродукт можно испольэовать для получения (S,S) соединения настоящего изобретения. 8 добавок, этот промежуточный продукт можно ацетилирозать ацетилхлоридом в таком растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии акцептора кислоты такого, как триэтиламин, получая при этом ($,3)-(+)-М-(2-оксициклопентил)ацетамид, При обработке этого производного ацетамида тионилхлоридом получают циклический промежуточный продукт (3, R)4 5,6,6а-тетрагидро-2-метил-ЗэН-циклопент- 4 оксазолгидрохлорид, который переводят в(Я, Ян -)-2-аминоциклопентаколгидрохлорид кипячением с обратным холодильником в присутствии разбавленной соляной кислоты.

Затем этот промежуточный продукт. можно 4 использовать по любой из приведенных выsue схем, предпочтительно используя эрголиновую кислоту и карбонилдиимидазол, получая (3, R) -соединение настоящего изобретения, 10

30

35 дены масс-спектральным анализом и пропомещают 75 r оксида циклопентена, 250 мл этанола и 1500 мл гидроксида аммония. Затем закрывают крышки и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4

50 дней. Растворители удаляют под вакуумом и полученное масло перегоняют при пониженном давлении, Весь промежуточный продукт, указанный в названии, в количестве, 170,19 г .собирают в виде бесцветного

55 масла с т,кип. 93-95 С при 8 мм рт.ст. ЯМР, МС.

По-другому, (S, 8)-(+)-2-аминоциклопентанол можно получить обработкой оксида циклопентена хлоридом аммония, предпочтительно. с добавкой низшего предельного спирта такого, как этанол, получая транс-рацемат 2-аминоциклопентанола. В результате фракционной кристаллизации соли R-миндальной кислоты и рацемата отделяют соль R-миндальной кислоты и (S, 8)иаомара а-аминоциклопентаиола, которую можно перевести в свободное основание каким-либо способом. Это соединение можно затем использовать, как описано выше, для получения (3, S) соединения настоящего изобретения или подвергнуть дальнейшим преобразовани м для получения (S, Я)-изомерв, Транс-рацемат-2-аминоциклопентанола, описанный выше, можно также перевестив цис-рацемат пугем обработки его ацетилхлоридом, циклизацией s циклопентоксазол и гидролиэом, как описано выше. Яюбой из этих рацематов можно перевести в эрголинкарбоновую кислоту способом, описанным выше. для получения соответствующей смеси амидов, которые затем можно разделить, например, методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении, Фармецеетически пригодные соли настоящего изобретения с присоединенной кислотой обычно получают по реакции амина изобретения с избытком относительно эквимолекулярного количества кислоты.

Обычно реагенты соединяют в общем растворителе, такам, как дизтиловый эфир, бензол или зтилацетат, при этом соль обычно выпадает а асэдак из раствора в течение периода от 1 до 30 дней и может быть выделена фильтрацией. Следующие примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не призваны ограничить область изобретения в каком-либо отйошении, и не нужно их так истолковывать, Структуры подтвержтонным ядерным магнитным резонансом, т.о., соединения обозначены "МС" и "ЯМР" соответственно.

П р и и е р 1.(S, 3)-N (2-оксициклопентил)1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, А. Получение транс-.2-аминоциклопентанола.

8 каждый из х контейнеров на 1 галлон(3,8л) с завйнчивающимися крышками

Элементный анализ CgH»N0:

Рассчитано. 7р: С 59,37; Н 10.96; N 13,85.

Найдено, g) . С 58,69; Н 11,26; N 14,18.

2002746

Б. Получение (S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбок самида. . К суспензии 6,24 r 1-иэопропил-6-метилзрголин-8-карбоновой кислоты в 120 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют 3,2 г 1.1 -карбонилимидазола.

После перемешивания в течение приблизительно 4 ч добавляют при перемешивании раствор 2,02 с транс-2-.аминоциклопентанопа в 40 мл диметилформамида, Йосле перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь добавляют к воде. Полученный осадок экстрагирукн 3 раза хлористым метиленом. Объединенные органические экстрэкты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество чистят по методу препаративной жидкостной хроматографии при повышенном. давлении на силикагепе, элюент — смесь хлористого метилена:метанола гидроксида аммония (100;10:1), Нужные фракции, содержащие более подвижный диастереомер, соединяют, концентрируют до сухости и перекристаллизовывают иэ метанола, получая 1,15 г требуемого изомера, укаэанного в названии; т.пл. 260 —.263 С. ЯМР, МС;

Элементный анализ Сг4НззйэО : . Рассчитано, g: С 72,88; Н 8,41; М 10,62, Найдено, 7ь: С 72;65; H 8,41; N 10,49.

Подходящие фракции, содержащие менее подвижный диастереомер, также соединяют, концентрируют до сухости и перекристаллизовывают иэ этипацетата, получая 680 мг соответствующего (R,R)-изомера; т.пл. 250-252ОС.

Пример 2, {$, Я)=Й-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид.

А, Получение транс-Й-(2-оксициклопентил)ацетамида.

Раствор 30,3 г транс-2-аминоциклопентанола в 900 мл тетрагидрофурана охлаждают в атмосфере азота с помощью ледяной бани приблизительно до 10 С, Добавляют

45 мл триэтиламина, а затем по капле добавляют раствор 21,3 мл ацетилхлорида в 240 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получаемый осадок удаляют фильтрацией. а фильтрат концентрируют в вакууме, получая 43,59 r указанного в названии промежуточного продукта в виде красного масла.

Б. Получение цис-4,5,6.6а-тетрагидро-2метил-ЗаН-циклопентоксаэолгидрохлорида.

К 34 мл хлористого тионила в атмосфере азота дооааллют по капле раствор Е2,9 г ацетамида (полупродукта из примера 2А) в

145 мл хлороформа, поддерживая температуру 0+5) С с помощью бани из этанола и льда. После добавки темному раствору дают

5 нагреться до комнатной гемпературы и перемешивают в течение 2 ч, 1 створ концентрируют в вакууме и четыре раза растирают с диэтиловым эфиром, Полученное темное масло растворяют в 120 мл хлороформа, об10 рабатывают осветляющим углем, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая

60,36 г требуемого промежуточного продукта, укаэанного в названии.

ВГ Получение цис-2-аминоциклопента15 нолгидрохлорида.

60,36 г неочищенного промежуточного продукта из примера 26 перемешивают с

566 мл 107ь-ного раствора соляной кислоты при нагревании с обратным холодильником

20 втечение1ч.Послеохлаждениясмесьфильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, К остатку добавляют 200 мл метанола и смесь снова концентрируют в вакууме. Добавляют 50 мл этанола и раствор помещают

25 s холодильник. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из смеси этилацетатlметанол, получая 20,18 r требуемого промежуточного продукта, укаэанно30 го в названии; т.пл; 182-184 С, Г. Получение (S, Я)-й-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбок са мида. т

Следуя процедуре примера 1Б (см. вы35 ше), 8,75 r эрголинкарбоновой кислоты; 3,86 г цис-2-аминоцикпопентанолгидрохлорида и 4,54 г карбонилдиимидазала дают прореагировать.в присутствии добавки 3,9 мл триэтиламина. Следуя обычной методике

40 синтеза и очистке методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении, вы,деляют 1,62 г (S, R)-изомера в виде бесцветных кристаллов (иэ этанола); т.пл.

232 — 234ОС. ЯМР, MC.

45 Элементный анализ СмНззйз02:

Рассчитано, $: С 72,88; Н 8,41; N 10,62.

Найдено, (,: С 72,61; Н 8,45; N 10,37.

Последние фракции соединяют, концентрируют и кристаллизуют из изопропа50 нола, получая 700 мг соответствующего (R, S)-изомера; т.пп. 236-238 С.

Пример 3. Альтернативный способ получения (S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1изопропил-б-метилзрголин-8-карбоксамидв.

55 А. Получение (S,S,S-(-))-2-((1-фенилэтил)амино1циклопентанола, Смесь 350 мл окиси циклопентена, 516 мл 5-(+ а-метил-бензиламина,G4 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение72 ч. После охлаждения до комнатной

2002746

12 температуры добавляют 2500. мл диэтилового эфира, смесь сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме. Добавляют 2 л гексана, в смесь вносят затравочный кристалл полупродукта, указанного в названии, полученного ранее путем препаративной жидкостной хроматографии при повышенном дзвлении, как более подвижного диастереомера. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре полученйый осадок собирают фильтрацией.

В результате двух дополнительных перекристаллизаций из гексана получают 155,76

r желаемого полупродукта, указанного в названии; т.пл. 78-80 С. ЯМР, МС.

Оптическое вращение: (а)Яу -91,0 (с-0,01 г/мл, метанол).

Элементный анализ CnH <@NO:

Рассчитано, : С 76.06; H 9,33; Й 6,82.

Найдено, )ь: С 76,14: Н 9.44: N6.79.

Б. Получение ($,S-(+) -2-зминоциклопентанола.

Раствор. 185 г ($,$,$+) -2. (1-фвнилэтил)амино)циклопентанола в этаноле гидрируют, в присутствии 5 палладия на угле, Полученную реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 8,5 г полупродукта, указанного в названии, в виде масла. которов кристаллизуется при стоянии. Часть этого вещества переводят в солянокислуе соль в этзноле, используя 5 н.соляную кислоту. Кристаллизация из смеси этилацетат/метанол дает хлориствводородную соль; т.пл. 162-164ОС. ЯМР„МС, Элементный анализ СвН11ИО НО:

Рассчитано, : С 43,64; Н 8,79; N 10,18.

Найдено, : С 43.53; Н 8,82; и 10,13.

Оптическое вращение: f а) Я -+91.9 (с-0,01 «/мл. вода).

B. Получение ($,$)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбокса мида.

Следуя процедуре примера 1Б, 1,56 г эрголинкарбоновой кислоты и 505 мг аминоспирта из примера ЗБ (см. выше) дают прсреагиравагь, получая 1,31 r требуемого продукта, укаэанного в названии, Пример 4. Альтернативный способ получения (S, В)-И-(2-оксициклойентил)-1изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидз.

А.: "олучение (S, $)-(+)-й-(2-оксициклоnew:ì)ацетамидз. ."..ледуя процедуре примера 2А, 74,7 г (S, $)-(+)-2-аминоциклопентанола реагируют с ацетилхлоридом, давая 107,9 r указанного в названии полупродукта в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении

ЯМР.

Б; Получение (R; $)+)-2-аминоциклопентанол-гидрохлорида. . Следуя процедуре примеров 2Б и 28, 108,1 r(S,$)-(+)-N-(2-оксициклопентил)ацетамида обрабатывают 202 мл тионилхлорида.

Реакцию осуществляют, получая сырой циклопентоксазолгидрохлорид, который затем добавляют к1060 мл,2.5н.раствора соляной кислоты. Следуя обычной методике синтеза и осуществляя кристаллизацию из смеси этилацетат/метанол, получают 52,93 г тре10 буемого полупродукта, укаэанного в названии, т.пл. 226-228 С. ЯМР. Вторая

«ристзллизация иэ фильтрата дает дополни15 тельно:7,53 r вещества. Обе порции соединяют (60,44 г) и растворяют в 50 мл теплой воды. Раствор подщелзчивзют 36 мл 50фного раствора гидроксида натрия и разбавляют 1500 мл диэтилового эфира. Органический раствор сушат нзд порошком сульфата на20 трия три раза, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 37,71 г требуемого полутил)+изопропил-6-метилэрголин 8 карбоксамида.

Следуя процедуре примера 1Б, суспензию 1343 .r эрголинкарбоновой кислоты в

30 1600 мл диметилформамида обрабатывают

69,7 г 1,1 -карбонилдиимидазола и 43,26 г (R,$H+2-аминоциклопентзнолз в 430 мл диметилформамида. Следуя обычной методике, получают 114,78 r требуемого продукта, указанного в названии.

Пример 5. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбок самидмоногидрохлоридмоногидрат.

30 г свободного основания (продукта примера 48, см. выше) перемешивают в 600 мл зтанола. К суспензии добавляют 15,2 мл

5н. растворасоляной кислоты. В результате краткого перемещивания и нагревания получают гомогенный раствор, Раствор конщ. н40

45 трируют в вакууме и полученное твердое вещество кристаллизуют из 250 мл зтанола и 25 мл воды, получая 24,98 г требуемого родукта; укаэанного в названии, в виде

5есцветных кристаллов; т.пл. 248-250 С;

ЯМР, МС.

Элементный анализ CzaHmMaOz HCI

Н20:

Рассчитано, 7: С 64,06; Н 8,06; N 9.34.

Найдено. ф,: С 64.36; Н 7.84; N 9,57, Пример ы 6 — 10. Следующие соли,. получают так же, кзк описано в примере 5, используя соответствующую кислоту. Растворители для перекристзллизации указаны в круглых скобках. продукта с90бодйОГО осно8зния, указан- ного в названии, в виде. бесцветного масла.

25 В. Получение ($, R)-И-(2-оксициклопен13

2002746

6, (S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид Д2-бутендиоат (этанол/диэтиловый эфир); т.пл, 158-160 С (с разложением).

Элементный анализ СмНз7йз06:

Рассчитано, : С 65,73; Н 7,29; N 8,21.

Найдено, : С 65,93; Н 7,35; N 8,08.

7. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)1-изопропил)-1-йзопропил-6-метилэрголин-8-ка рбоксамид а -(+)-тертрат (этанол), т.пл. 210212 С (с разложением).

Элементный анализ СгеНз9йзОз:

Рассчитано. $: C 61,64; Н 7,20; N 7,70.

Найдено, . С 61,43; Н 7,00; N 7;65.

8. Соль Р-(+миндальной кислоты и ($, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-.6метилэрголин-8-карбоксзмида (этанол/вода); т.пл. 98-105 С (с разложением). .9. (5Я)-й-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидметилсульфонат(этанол/диэтиловый эфир); т.пл. 200ОС (с разложением).

10. (S.R)-й-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидцитрат(метанол); т.пл. 222 С (с разложением).

Данное изобретение содержит также способ блокировки 5НТ рецепторов. который заключается во введении млекопитающим; имеющим общий или локальный избыток серотонина, 5НТ блокирующей дозы соединения изобретения. Этот способ потенциально полезен в лечении заболеваний, основной причиной которых является общее или локальное выделение серотонина.

Этими заболеваниями являются гипертония, тромбозы, закупорка сосудов, мигрень, сужение кровеносных сосудов (коронарных и церебральных), ишемия, депрессия, страх, нарушение сна, потеря аппетита, -шизофрения, атеросклеротические осложнения; дис-. функция мочевого пузыря, Соединения изобретения проявляют относительно слабое сродство к другим рецепторам таким, как а j, az,P, гистамин, карбахоп и подобные рецепторы, и т.о„являются высокоселективными в своем действии.

При осуществлении способа изобретения предлагаемое соединение вводят орально или парентерально в организм млекопитающего с избытком локально выделяющегося или циркулирующего серотонина, при этом у млекопитающего блокируют 5НТ рецепторы, для снятия симптомов позышенного уровня серотонина таких, как закупорка сосудов; шизофрения, депрессия, тромбозы, портальная гипертония, мигрень и не только этих. Для парентерального sse5

30 дения водно-растворимую соль лекарства растворяют в иэотоническом растворе соли и вводят внутривенно. Для орального введения фармацевтически пригодную соль ле-. карства смешивают со стандартными фармацевтическими наполнителями, такими, как крахмал, и загружают в капсулы или готовят таблетки, каждая из которых содержит активного лекарства от 0,1 до 100 мг.

Эффективны в блокировке 5НТ рецептора дозы в порядке 0,01 — 1000 мг/кг. T,o., дозу, принимаемую орально, нужно вводить 2-4 раза в день, давая ежедневно около 0,00310,0 мг/кг.

Чтобы продемонстрировать блокировку

5НТ рецепторов соединениями изобретения.их определяют в умерщвленных уколом в спинной мозг. крысах, которым вводили серотонин (5НТ). У контрольных животных наблюдают среднее повышение артериального давления (САД), при внутри вен ном вве дении йриблизительно 0,02 мг/кг 5НТ через

60 мин после орального введения дистиллированной воды, по сравнению с теми же животными, перед введением 5НТ. Эту реакцию на 5НТ(повышение давления) можно притупить путем введения водного раство-. ра-соединения настоящего изобретения через зонд эа 60 мин до введения 5НТ, Животных умерщвляют через 45 мин после введения растворителя или тестового сое-, динения и вводят 5НТ через 15 мин после этого. Эта процедура аналогична процедуре, приведенной Cohen и др. в

35 Cardiovascular Pharmacology 11 (51), 525 (1988). за исключением того, что использовали группы из 3-7 крыс) с нормальным артериальным давлением вместо крыс со спонтанно повышенным давлением. В до40 полнение к определению соединения примера 2 данного изобретения определяли также соединения примеров 9 и 14 ЕРО

296.748 с использованием таких же образцов, приготовленных, как сказано в ссылке; образец примера 14,2-оксициклогекс-.амид, представлял собсй смесь различных стереоизомеров. 8се со :. -н . .я вводили в виде ":,.:"-.сб".дных основан;-;... Зпрк в.-.ял .

a утр":-..-.енную дозу серотонина, необходи50 .-. .;ую для повышения среднего артериального давления на 30 мм рт.ст. за один час, .происходите..:его s>": ä заоральным введением соединения или чи того растворителя (контроль); результаты приведены в таблице

55 Соединения настоящего изобретения ранее рекомендованы к применению. Поэтому еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтический состав, включающий соединение изобретения и один или более фармацевтически пригодных носителей, разбавителей и наполнителей.

Предлагаемые фармацевтические составы готовят известными способами, используя хорошо известные и лагко доступные ингредиенты. В получении композиций настоящего изобретений активный ингредиент Обычно смешивают с носителями или разбавляют раэбввитвлями, или включают в носитель, который может быть в виде капсулы, облатки, бумажного пакетика или другого контейнера, Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материэлрм кото" рый выполняет роль растворителя, наполнителя. или среды для активного ингредиента. Т.О., композиции можно готовить в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, элексиров, суспвнэий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или жидких), мазей, содерВащих, например, до 10ф по массе активного вещества, мягкик или жестких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных, растворов для иньекций, стерильных упакованных пО» рошков, Некоторыми npwspsw подходящих носителей, наполнитэлей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, клей акации, фосфат кальция, вльгинаты, трагакант, желатин, силикат.кальция, микрокристаллическая целл юлозэ, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, ме гилцвллюлоэа, метил- и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния,и мине" p&llbH0I масло КомпоэиЦии могут включать дополнительно смазывающие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие и ñóñпендирующив агенты, консерванты, подслащающие агенты или агенты, придающие вкус. Композиции изобретения составляют таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или с задержкой освобождение активного ингредиента после приема пациентом при употреблении корОшо известным в практике Образом, Предпочтительна композиции составляют в виде разовой дозы, причем каждая доза содержит приблизительно от 5 до 500 мг, чаще около 25-300 мг активного ингредиента. Термин "разовая доза" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для человека и другик млекопитающих, причем каждая Единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы п9оизвести желательный терапевтический эффект в соединении с подходящим фармаЦЕВТИЧЕСКИМ НОСИТЕЛЕМ, 16

250 мг

45 мг

Следующие примеры составов являются только иллюстративными, но ни коим образом не ограничивают область изобретения, Состав 1. Твердые желвтиновые капсу5 лы готовят, используя следующие ингредиенты:

Количество, мг/капсулу (S,R)-N (2-оксициклопентил)-1-изопропил6-метилэрголин-б»карбоксамидгидрох10 лоридмоногидрат 250

Крахмал высушенный 200

Стеврат магния 10

15 Всего 460 мг

Приведенные выше ингрвдиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы (по 460 мг), Состав 2, Таблетки готовят, используя

20 ингредиенты, йриведвнные ниже:

Количество, мг/капсулу (S,S)-й (2-оксициклопентил)-1-изопро-пил-6-метилэрголин-8-карбокса-

° мидмэлват 250

25 Микрокристэлличвсквя целлюлоза 400

Диоксид кремния, иэмельчЪнный в пыль 10

Стеариновая кислота 5

30,Всего 665 мг

Компоненты перемешивают и прессуют таблетки, 665 мг каждая, Состав 3. Аэроэольный раствор готовят, включая следующие компоненты:

35 мас. (S,R)-й (2-оксициклопентил)-1-изопро пил-6-мвтилэрголин+карбоксамидтартрэт 0,25

Эта нол 29,7о

40 Пропелиант 22 (хлордифторметэн), 70,00

Всего 100,00

Активное вещество смешивают с этанолом и смесь добавляют к пропвлланту 22, 45 охлаждают до -30 С и переносят в заполняющий прибор. Затем требуемое количество заливают в контейнер иэ нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом.

Затем устанавливают клапан на контейнв

50 ре, Состав 4. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного вещества, готовят следующим образом:

Соль миндальной кислоты и (S,SO-й-(255,оксициклопентил)-1-изопропил-б-метилэр,голин+карбоксамида

Крахмал

Микрокристаллическэя целлюлоза 35 мг

2002746

Поливинилпирролидон (в аиде 10ф,-ного водного раствора) 4мг

Натрийкарбоксиметилкрахмал 45мг 5

Стеарат магния 0,5 мг

Тальк 1мг

Всего . 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито гЬ 45 (мешей 10

США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками и пропускают через сито ЬЬ 14 (мешей США). Полученные таким образом гранулы сушат при 50ОС и пропу- 15 скают через сито ЬЬ 18 (мешей США). Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито М 60 (мешей США), перемешивают и прессуют на 20 машине таблетки, каждая по 150 мг.

Состав 5. Капсулу. каждая из которых содержит 80 мг медикамента, готовят следующим образом; ($,R)-N-(2-оксициклопентид}- f-изопро- 25 пил-6-метилзрголин-8-карбоксамидцитрат 80 мг

Крахмал 59 мг

Микро кристаллическая целлюлоза 59 мг 30

Стеарат магния 2мг

Всего 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито hh 45 (мешей США} и 35 загголняют смесью твердые желатинЪаые капсулы, по 200 мг в каждую.

Состав 6; Суппозитории, каждый иэ которых содержит 225 мг активного ингредиента, можно приготовить следующим 40 образом: (S,$}-é-(2-оксициклопентил)-1-изопрои ил-6-метил зрголин8-карбоксамид 225 мг

Глицериды насыщенных жирных 45 кислот 2,000 мг

Всего 2,225 мг

0,10 мг

По усмотрению (56) Патент США М 3580916, кл. 260-285,5, 1980.

Заявка ЕР hh 296748, кл. С 07 0 457/06, 1986.

Активный ингредиент пропускают через механическое сито N. 60 (меш США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных при минимальном необходимом нагревании. Затем смесь заливают в.формы для суппоэитория, номинальная вместимость л которых 2 r, и охлаждают.

Состав 7. Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг медикамента на 5 мл дозу, готовят следующим образом: ($Я}-Щ2-оксициклопентил}-1-изопро пил-6-метилэрголин-8-карбоксамид нвписилат (парзу1а1е} 50 мг

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг

Сироп 1,25 мг

Раствор бензойной кислоты

Корригент

Красящее вещество По усмотрению

Очищенная вода до общего обьема 5мл:

Медикамент пропускают через сито 45 (меш США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной пасты, Раствор бензойной кислоты, корригент и красящее вещество. разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют необходимое количество воды для получения требуемого обьема.

Состав 8. Состав для внутривенного введения можно получить следующим образом: (S,R)-М-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидгидрохлорид 100 мг

Изотонический солевой

-раствор 1000 мл

19 2002746 20

Ингибирование реакции повышения давления, вызванного SHT в убитых крысах

Формула изобретения . НО

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ (S,S)-Ì-(2-ОКСИЮМОПЕНТИЛ)-1-ИЗОПРОПИЛ-6-МЕ Н

ТИЛ РГОЛИН-8-КАР БОКСАМИДА (S,ß)-Щ2-ОКСИЦИКЛОПЕ НТИЛ}-1-ИЗОП

РОПИЛ+МЕТИЛЭРГОЛИН-8-КАРБОКСА в присутствии реагента сочетания с необяМИДА, ИЛИ ИХ СОЛЬВАТОВ, ИЛИ ФАР-. зательным последующим разделением

МАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ С 6 полученной рацемической смеси и при неПРИСОЕДИНЕННЫМИ КИСЛОТАМИ, от-. Обходимости получением соответствующей аичающийся тем, что осуществляют присо- соли, единение карбоновой кислоты 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают. (S, S)-И-(2.-оксициклопентил)10 1-изопропил-6-метилзрголин-8-карбоксам л ид, или его сольват, или фармацевтически пригодные соли с присоединенными кис-сн . лотами. э

3. Способ по п1 отличающийся тем, 15 что получают (S. й)-1ч-(2-оксициклопентил)сн 1-изо пропил-б-.метил зрголин-8-карбоксам

1. ид, или его сольват, или фармацевтически пригодные соли с присоединенными кислотами.

20 (CH ) Составитель В.Назина

Редактор Т, Никольская Техред М;Моргентал Корректор М,Петрова

Заказ 3213

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-ЗБ, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Доза серотонина (мг/кг, внутривенно), которая вызывает повышение значения артериального давления на 30 мм рт.ст. у крыс, количество которых указано в скобках,- ЭДзо для серотонина определяют из линейного регрессионного анализа зависимости логарифма дозы от изменений средней величины артериального давления (мм рт.ст;) к серотонину, используя точки, относящиеся к линейной части графика реакции на среднюю дозу. Реакцию на серотонйн измеряют через час после орвльного введения тестового соединения или растворителя.

В этих сравнительных экспериментах исследовали пять отдельных групп крыс с введенным растворителем. 3m дает возможность применять различный контроль реакции на серотонин.

* Из публикации описания ЕРО патента 296.748.