Способ получения производных бензанилида

 

Сущность изобретения: продукт - производные бензанилида ф-лы 1, где R¹ - алил- C₄-C₁₈ с линейной или разветвленной группой, который может иметь двойную связь, R²-H, CH₃, C₂H₅, R³, алкил- C₁-C₅ с линейной или разветвленной цепью, N(CH₃)₂, OY, SY, Y - алкил- C₁-C₄ с линейной или разветвленной цепью, R⁴ и R⁵-H, алкил- C₁-C₆ с линейной или разветвленной цепью, -(CH₂)_m-Z, Z-OCH₃, S(O)_qCH₃, N(CH₃)₂; g = 0, 1, 2; m = 2, 3, 4, или Z = 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N, O, S; X - O, S. Реагент 1: производное анилина ф-лы 2. Реагент 2: соединение ф-лы 3, Z - Gal. 2 табл. ф-лы 1, 2 и 3 соответственно (1) (2), (3)

Изобретение относится к способам получения новых терапевтически активных производных бензанилида общей формулы где R₁ - алкил С₄-С₁₈ с линейной или разветвленной алкильной группой, который может иметь двойную связь, R₂ - водород, метил или этил, R₃ - галоген, алкил С₁-С₅ с линейной или разветвленной алкильной группой, N(СН₃)₂, ОY или SY, где Y - С₁-С₄ алкил с линейной или разветвленной цепью, R₄ и R₅ каждый независимо является водородом, алкилом С₁-С₆ с линейной или разветвленной алкильной группой или группой -(СН₂)_m-Z, в которой Z является группой формулы ОСН₃, -S(О)qСН₃ или N(СН₃)₂ q= 0,1 или 2, а m= 2,3 или 4, или Z является 5- или 6-ти членным гетероциклом, содержащим атом азота, кислорода или серы.

Соединения I обладают свойством ингибирования ацилкофермента А: холестерин - О-ацилтрансферазы.

Известны производные бензанилидов 1, которые обладают теми же свойствами, что и соединения I, однако активность их недостаточно высока.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений I.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений I, который заключается в том, что производное анилина общей формулы где R₂, R₃, R₄ и R₅ - как указано выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х и R₁ - как указано выше, Z₁-галоген.

Приводимые ниже примеры служат иллюстрацией получения соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а ссылочные примеры иллюстрируют получение промежуточных соединений.

П р и м е р 1. Соединение А.

Раствор 4-децилоксибензойной кислоты (1,89 г) в тионилхлориде (18 мл) нагревают с рефлюксом 3 ч. Избыток тионихлорида удаляют при пониженном давлении. Остаток 4-дециклосибензолхлорида в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляют в течении 10 мин в перемешиваемый раствор N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамида (1,5 г) в дихлорметане (20 мл) и триэтиламине (1 мл). Смесь нагревают с рефлексом 2 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить белое твердое вещество. В результате рекристаллизации из этилацетата получают N-[2-метилтио-5-(2-метоксиэтиламинокарбонил)] фенил-4-деци- локсибензамид (2,15 г) в форме белых игл, температура плавления 112-113^оС. /Элементный анализ.

Найдено, % : С 66,8; Н 7,95; N 5,48; S 6,4.

Вычислено, % : С 67,17; Н 8,05; N 5,59; S 6,4.

П р и м е р ы 2-7. Соединения Б-Ж.

По методике, аналогичной методике примера 1, но заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид на N-бутил-4-метилтио-3-аминобензамид, получают N-(2-метилтио-5-бутиламинокарбонил)фе- нил-4-децилоксибензамид в форме белых кристаллов после рекристаллизации из водного этанола, а затем из этилацетата; температура плавления 131-133^оС.

Найдено, % : С 69,9; Н 8,6; N 5,6; S 6,33; Вычислено, % : С 69,88; Н 8,43; N 5,62; S 6,43.

При помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 1, но заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид на N-(2-метилтио- этил)-4-метилтио-3-аминобензамид получают N-(2-метилтио-5-(2-метилтиоэтиламинокарбонил))фенил-4-дециклосибензамид в форме пушистых, не совсем белых игл после рекристаллизации из водного этанола; температура плавления 120-122^оС.

Найдено, % : С 65,3; Н 7,9; N 5,1; S 12,0.

Вычислено, % : С 65,12; Н 7,75; N 5,43; S 12,40.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя 4-децилоксибензойную кислоту на 4-(децилтио)бензойную кислоту и заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид на 10-(2-метилтиоэтил)-4- метилтио-3-аминобензамид получают N-(2-метилтио-5-(2-метилтиоэтиламинокарбо- нил))фенил-4-(децилтио)бензамид в форме белого порошка после кристаллизации из водного пропен-2-ола, а затем из водного этанола; температура плавления 79-86^оС.

Найдено, % : С 63,0; Н 7,3; N 5,08; S 18,4.

Вычислено, % : С 63,12; Н 7,56; N 5,25; S 18,05.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид на N-(2-метилтиоэтил)-4-метокси-3-аминобензамид получают N-(2-метокси-5-(2-метилтиоэтиламинокар- бонил))фенил-4-децилоксибензамид в форме белых кристаллов после кристаллизации из водного метанола, а затем из этанола; температура плавления 134-135^оС.

Найдено, % : С 66,9; Н 8,1; N 5,5; S 6,4.

Вычислено, % : С 67,20; Н 8,0; N 5,60; S 6,40.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя 4-децилоксибензойную кислоту на 4-нонилоксибензойную кислоту и заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид на N-(2-метилтиоэтил)-4- метокси-3-аминобензамид получают N-(2-метокси-5-(2-метилтиоэтиламинокарбо- нил))фенил-4-нонилоксибензамид в форме бесцветных кристаллов после кристаллизации из метанола, а затем из этилацетата; температура плавления 132-134^оС.

Найдено, % : С 66,8; Н 8,0; N 5,66; S 6,8.

Вычислено, % : С 66,64; Н 7,87; N 5,76; S 6,59.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя 4-децилоксибензойную кислоту на 4-(децилтио)бензойную кислоту и заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид на N-бутил-4-метокси- 3-аминобензамид получают N-(2-метокси-5-бутиламинокарбонил)фенил-4-(децилтио)бензамид в форме не совсем белого твердого вещества после кристаллизации из водного этанола, а затем рекристаллизации из этилацетата, из метанола, наконец, снова из этилацетата; температура плавления 99-101^оС.

Найдено, % : С 70,1; Н 8,6; N 5,5; S 6,7.

Вычислено, % : С 69,88; Н 8,43; N 5,62; S 6,42.

П р и м е р 8. Соединение 3.

Холодный (0^оС) перемешиваемый раствор 4-(3,6,9-триоксадецилокси)бензойной кислоты (2,84 г) и триэтиламина (1,11 г) в дихлорметане (28 мл) медленно обрабатывают этихлорформиатом (1,2 г), и месь перемешивают при окружающей температуре в течение 20 ч. Затем растворитель удаляют, а смесь обрабатывают толуолом (50 мл) и нагревают до 100^оС в течение 5 ч. Ее затем разбавляют этилацетатом (150 мл) и последовательно промывают водой (1х50 мл), водным раствором гидрата окиси натрия (2х50 мл, 1 N), водой (1х50 мл), хлористоводородной кислотой (2х50 мл), 2 н. ) и раствором NaCl (1х50 мл). Органический раствор затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный в результате остаток растворяют в горячем этилацетате (50 мл) и полученный раствор обрабатывают активированным древесным углем, фильтруют и разбавляют диэтиловым простым эфиром. Образовавшиеся кристаллы сушат и получают N-бутил-4-метил-3-(4-(3,6,9-триоксадецилоксибензамида))бензамид (1,56 г) в форме бесцветных пластинок; температура плавления 102-104^оС.

Найдено, % : С 65,8; Н 7,7; N 6,07.

Вычислено, % : С 66,10; Н 7,63; N 5,93.

П р и м е р 9. Соединение И.

Перемешиваемую смесь 3-амино-4-метокси-N-(2-метилтио)этилбензамида (2 г) и триэтиламина в дихлорметане (20 мл) медленно обрабатывают 4-(N-децил)трифторацетамидобензоилхлоридом (3,95 г) в дихлорметане (10 мл) при окружающей температуре, а затем перемешивают в течение 90 минут. Ее последовательно промывают водой (50 мл), хлористоводородной кислотой (50 мл, 2 N) и водой (50 мл). Далее, органический раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают рекристаллизации из смеси петролейного эфира (темпераутра кипения 40-60^оС) и этилацетата и получают 3-(4-(N-децил)трифторацетамидо-4-метокси-N-(2-метилтио)этилбензамид (2,0 г) в форме бесцветного твердого вещества; температура плавления 135^оС.

Найдено, % : С 60,7; Н 6,91; N 7,1; S 5,5.

Вычислено, % : С 60,48; Н 6,77; N 7,05; S 5,38.

П р и м е р 10. Соединение.

Смесь 3-(4-(N-децил)трифторацетамида/-бензамида-4-метокси-N-/2-метилтио/этилбезам да (1 г) и водного раствора гидрата окиси натрия (2 мл; 2 N) в этаноле (60 мл) перемешивают при окружающей температуре в течение 1 ч. Затем ее обрабатывают водой (100 мл), а полученную в результате эмульсию экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают, а полученный в результате остаток затем растирают с петролейным эфиром (температуре кипения 40-60^оС) и получают 3-(4-дециламинобензамидо)-4-метокси-N-(2-метилтио)этилобензамид (0,5 г) в форме бесцветного твердого вещества; температура плавления 100-104^оС.

Найдено, % : С 67,5; Н 8,2; N 8,2; S 6,33.

Вычислено, % : С 67,29; Н 8,27; N 8,4; S 6,42.

П р и м е р 11. Работают по методикам, аналогичным тем, что были описаны выше, получают следующие соединения: N-бутил-4-метил-3-(4-пентилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 163-165^оС из водного этанола; N-бутил-4-метокси-3-(4-пентилоксибензамидо)безамид, температура плавления 119-121^оС из водного метанола; N-(2-метилтиоэтил)-4-метилтио-3-(4-пентилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 142-143^оС из этилацетата; 4-метокси-N-(2-метилтиоэтил)-3-(4-пентоксибензамидо)бензамид, температура плавления 145-147^оС из этилацетата; N-бутил-4-метил-3-(4-пент-4-анилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 161-163^оС из водного этанола; 4-метокси-3-(4-октилоксибензамидо)-N- пентилбензамид, температура плавления 116-118^оС из изопропанола;
N-бутил-4-метилтио-3-(4-октилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 135-136^оС из амилацетата;
N-бутил-4-метилтио-3-(4-нонилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 135-136^оС из водного этанола;
N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-(4-нонилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 106-108^оС из метанола;
4-метокси-N-(3-метоксипропил)-3-(4-нонилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 104-106^оС из метанола;
N-(2-метилтиоэтил)-4-метилтио-3-(4-нонилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 130-132^оС из окиси петролейного эфира (температура кипения 100-120^оС) и этанола;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4-метилбензамид, температура плавления 142-144^оС из ацетонитрила;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4- метоксибензамид, температура плавления 113-115^оС из смеси диэтилового простого эфира и изопропанола;
N-бутил-3-(4-дицелоксибензамидо)-4-метокси-N-метил-бензамид, температура плавления 75-80^оС из петролейного эфира (температура кипения 60-80^оС);
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-меток- сиэтил)-4-метли-бензамид, температура плавления 127-129^оС из смеси этанола и гексана;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-метоксиэтил)-4-метоксибензамид, температура плавления 103-104^оС из диэтилового простого эфира;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-метоксиэтил)-4-пропил-бензамид, температура плавления 101-103^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-метоксиэтил)-4-пропоксиубенземид, температура плавления 97-99^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-изопроп- окси-N-(2-метоксиэтил)бензамид, температура плавления 92-94^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-изопропил-N-(2-метоксиэтил)бензамид, температура плавления 124-125^оС из амилацетата;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(3-метоксипропил)бензамид, температура плавления 105-106^оС из смеси петролейного эфира (температура точки кипения 60-80^оС) и этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-меток- си-N-(3-метилтиопропил)бензамид, температура плавления 131-133^оС из смеси петролейного эфира (температура кипения 80-100^оС) и этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-метил-тиоэтил)-4-пропилбензамид, температура плавления 105-107^оС из водного этанола; 3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-метил-тиоэтил)-4-пропоксибензамид, температура плавления 120-122^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метил-N-(2-метилтиоэтил)бензамид, температура плавления 132-134^оС из этилацетата;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-изопроп- окси-N-(2-метилтиоэтил)бензамид, температура плавления 98-100^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-изопро- пил-N-(2-метилтиоэтил)бензамид, температура плавления 138-140^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(3-метилоутил)бензамид, температура плавления 118-120^оС из этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-пропилобензамид, температура плавления 116-117^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-пентилбензамид, температура плавления 110-111^оС из водного этанола; N-(2-метилтио)этил-4-метилтио-3-(4-ундецилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 108-110^оС из изопропанола;
N-бутил-4-этилтио-3-(4-ундецилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 103-105^оС из этилацетата;
N-бутил-4-метилтио-3-(4-ундецилокси- бензамидо)бензамид, температура плавления 128-130^оС из смеси петролейного эфира (температура кипения 100-120^оС) из этанола; N-(2-метокси)этил-4-метилтио-3-(4-ундецилоксибензамидо-бензамид, температура плавления 105-107^оС из смеси петролейного эфира (температура кипения 100-120^оС) и этанола;
3-(4-додецилоксибензамидо)-N-(2-метокси)этил-4-метоксибензамид, температура плавления 108-110^оС из циклогексана;
N-бутил-3-(4-додецилоксибензамидо)- 4-метилтиобензамид, температура плавления 130-131^оС из толуола;
N-бутил-3-(4-додецилоксибензамидо)-4-метоксибензамид, температура плавления 111-113^оС из смеси петролейного эфира (температура кипения 80-100^оС) из метилэтилкетона;
N-бутил-3-(4-додецилоксибензамидо)- 4-этилтиобензамид, температура плавления 109-111^оС из этилацетата;
N-бутил-3-(4-гексадецилоксибенз- амидо)-4-метилтиобензамид, температура плавления 117-118^оС из этилацетата;
3-(4-гексадецилоксибензамидо)-N-(2- метокси)-этил-4-метилбензамид, температура плавления 126-128^оС из смеси этилацетата и амилацетата;
3-(4-гексадецилоксибензамидо)-N-(2- метокси)-этил-4-метоксибензамид, температура плавления 109-110^оС из этилацетата;
N-бутил-3-(4-гексадецилоксибенз- амидо)-4-метоксибензамид, температура плавления 109-112^оС из бутан-2-она; N-(2-метокси)этил-4-метил-3-(4-)3,6,9-триоксадецилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 70-72^оС из этилацетата; N-[2-метокси)этил-4-метилтио-3-(4-)3,6,9-триоксидецилоксибензамидо)] бензами , температура плавления 108-110^оС из этилацетата; N-[2-метилтио)этил-4-метилтио-3-(4-)3,6,9-триоксидецилоксибензамидо)] бенз- амид, температура плавления 94-96^оС из этилацетата;
N-бутил-4-метилтио-3[4-(3,6,9-триок- садецилоксибензамидо)] -бензамид, температура плавления 119-121^оС из водного этанола;
N-бутил-4-этилтио-3-4-[3,6,9-триксаде- цилоксибензамидо)] бензамид, температура плавления 109-111^оС из водного этанола;
N-бутил-4-метил-3-(4-нонилоксиметилбензамидо)бензамид, температура плавления 102-104^оС из смеси этилацетата и диэтилового простого эфира;
N-бутил-4-метокси-3-(4-нонилокси- метилбензамидо)бензамид, температура плавления 102-104^оС из водного этанола;
N-(2-метокси)этил-4-метокси-3-(4-нони- локсиметилбензамидо)бензамид, температура плавления 77-79^оС из смеси н-гексана и этилацетата;
3-(4-децилтиобензамидо)-N-(2-меток- си)этил-4-метилбензамид, температура плавления 128-129^оС из изопропанола;
3-(4-децилтиобензамидо)-N-(2-меток- си)этил-4-пропилбензамид, температура плавления 115-117^оС из метанола;
3-(4-децилтиобензамидо)-N-(2-меток- си)этил-4-пропилоксибензамид, температура плавления 108-110^оС из водного этанола;
3-(4-децилтиобензамидо)-4-изопропок- си-N-(2-метокси)этилбензамид, тмпература плавления 88-90^оС из метанола;
3-(4-децилтиобензамидо)-4-изопропил- N-(2-метокси)этилбензамид, температура плавления 121-122^оС из этилацетата;
3-(4-децилтиобензамидо)-4-изопропок- си-N-(2-метилтио)этилбензамид, температура плавления 79-81^оС из водного этанола;
3-(4-децилтиобензамидо)-N-(2-метилтио)этил-4-пропилбензамид, температура плавления 108-110^оС из водного этанола;
3-(4-децилтиобензамидо)-N-(2-метилтио)этил-4-пропоксибензамид, температура плавления 101-103^оС из петролейного эфира (температура кипения 80-100^оС);
3-(4-децилтиобензамидо)4-метокси-N- (2-метилтио)пропилбензамид, температура плавления 118-120^оС из метанола;
N-(2-метилтио)этил-4-метилтио-3-(4-октилтиобензамидо)бензамид, температура плавления 92-94^оС из трет-бутилметилового простого эфира;
N-бутил-4-метилтио-3-(4-октилтиобенз- амидо)бензамид, температура плавления 117-120^оС из водного этанола;
3-(4-додецилтиобензамидо)-4-метил- тио-N-(2-метилтио)этилобензамид, температура плавления 86-88^оС из водного этанола;
N-бутил-3-(4-додецилтиобензамидо)-4-(метилтио)бензамид, температура плавления 116-118^оС из водного этанола;
N-бутил-3-(4-(N-децил)трифторацетами- до)бензамидо-4-метилтиобензамид, температура плавления 168-170^оС из этилацетата;
4-метокси-N-(2-метилтио)этил-3-(4-)N- октил)трифторацетамидо)-бензамидобензамид, температура плавления 136-138^оС из этилацетата;
N-бутил-4-метилтио-3-(4-)N-октил(три- фторацетамидо)бензамидобензамид, температура плавления 181-183^оС из этилацетата;
N-бутил-3-(4-(N-додецил(трифторацет- амидо)бензамидо-4-метилтиобензамид, температура плавления 163-164^оС из этилацетата;
3-(4-(N-додецил)трифторацетамидо)- бензамидо-4-метокси-N-(2-метилтио)этилбензамид, температура плавления 114-117^оС из смеси петролейного эфира (температура кипения 60-80^оС) из этилацетата;
N-бутил-3-(4-дециламинобензамидо)-4-(метилтио)бензамид, температура плавления 150-152^оС после растирания с петролейным эфиром (температура кипения 40-60^оС);
N-бутил-3-(4-додециламинобензами- до)-4-(метилтио)бензамид, температура плавления 148-150^оС после растирания с петролейным эфиром (температура кипения 40-60^оС);
3-(4-додециламинобензамидо)-4-мет- окси-N-(2-метилтио)этилбензамид, температура плавления 110-112^оС после растирания с петролейным эфиром (температура кипения 40-60^оС);
N-бутил-4-метилтио-3-(4-октиламино- бензамидо)бензамид, температура плавления 155-157^оС из этилацетата;
4-метокси-N-(2-метилтио)этил-3-(4-ок- тиламинобензамидо)бензамид, температура плавления 205-210^оС из метанола.

Найдено, % : С 61,1; Н 7,6; N 8,1; S 6,50.

С₂₆Н₃₇N₃О₃S^.НCl.

Вычислено, % : С 61,46; Н 7,54; N 8,27; S 6,31.

N-Бутил-3-(4-додецилокси-N-метилбензамидо)-метоксибензамид, температура плавления не могла быть точно установлена после оперативной хроматографии (используя смесь дихлорметана и метанола 15: 1 о/о в качестве элюента);
N-Бутил-3-(4-децилокси-N-метилбенз- амидо)-4-метокси-N-метилбензамид, в форме масла после оперативной хроматографии (используя смесь дихлорметана и метанола 19: 1 о/о в качестве элюэнта;
N-Бутил-3-(4-децилсульфонилбенз- амидо)-4-метоксибензамид, температура плавления 146-148^оС из изопропанола;
N-(2-Метилсульфонил)этил-4-метил- сульфонил-3-(4-пентилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 168-170^оС из водного этанола;
4-Метокси-N-(2-метилсульфонил)этил-3- (4-пентилоксибензамидо)бензамид, температура плавления 130-131^оС из этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метил-N- (2-метилсульфонил)этилбензамид, температура плавления 134-137^оС из толуола
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метил-N- (2-метилсульфонил)этилбензамид, температура плавления 168-169^оС из метанола; 3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(2-метилсульфинил)этилбензамид, температура плавления 124-125^оС из этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-меток- си)этил-4-метилсульфонилбензамид, температура плавления 95-97^оС из диизопропилового простого эфира;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4-метилсульфонилбензамид, температура плавления 121-123^оС из этанола;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4-метилсульфонилбензамид, температура плавления 130-132^оС после оперативной хроматографии (14: 1 дихлорметан: метанол в качестве элюэнта); 3-(4-децилоксибензамидо)-4-метилсульфонил-N-(2-метилсульфонил)этилбензамид, температура плавления 149-151^оС из этилацетата; 3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(2-пирид-4-ил-этил)бензамид, температура плавления 123-125^оС из этилацетата;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(4,6-диме- тилпирид-2-ил)-4-метоксибензамид, температура плавления 110-112^оС из этилацетата;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(фур-2- ил)метил-4-метокси-бензамид, температура плавления 110-111^оС из дихлорметана при помощи растирания с диэтиловым простым эфиром; 3-(4-децилоксибензамидо)-4-метанол-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид температура плавления 210-212^оС при помощи растирания с дихлорметаном;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метилтио- N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид, температура плавления 226-228^оС из диэтилформамида;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(морфолин-4-ил)бензамид, температура плавления 150-152^оС из метанола; 3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-4-метилпиперазинил)бензамид, температура плавления 72-74^оС после оперативной хроматографии (9: 1 дихлорметан: метанол в качестве элюента);
3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(пирид-2-ил)метилбензамид, температура плавления 124-126^оС из толуола.

Найдено, % : С 69,4; Н 7,6; N 7,60; Н₂О 3,8.

С₃₁Н₃₉N₃О₄^.Н₂О.

Вычислено, % : С 69,51; Н 7,72; N 7,80; Н₂О 3,4. 3-(4-децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(пиперидин-1-ил)этилбензамид, температура точки плавления 104-106^оС из этилацетата после растирания с диэтиловым простым эфиром.

Найдено, % : С 69,30; Н 8,70; N 7,40.

С₃₂Н₄₇N₃О₄
Вычислено, % : С 69,19; Н 8,83; N 7,57. 3-(4-Децилоксибензамидо)-4-метокси-N-(3-метилизотиазол-5-ил)-бензамид, температура плавления 240-242^оС из этилацетата.

Найдено, % : С 61,8; Н 6,7; N 7,50; 5,79.

С₂₉Н₃₇N₃О₄^.2Н₂О
Вычислено, % : С 62,75; Н 7,33; N 7,51; S 5,72.

3-(4-Децилоксибензамидо)-N-(1-этил- пирролидин-2-ил)метил-4-метоксибензамид, температура плавления 165-167^оС из этилацетата.

Найдено, % : С 66,60; Н 8,40; N 7,20; Cl 6,20.

С₃₂Н₄₇N₃О₄^.НCl
Вычислено, % : С 66,94; Н 8,43; N 7,32; Cl 6,17.

3-(4-Децилоксибензамидо)-4-этокси-N- метилбензамид, температура плавления 130-132^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-этокси-N-(2-метоксиэтил)бензамид, температура плавления 117-119^оС из этилацетата; 3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-диметиламиноэтил)-4-(этилтио)-бензамид, температура плавления 97-99^оС и трет-бутилметилового простого эфира; 3-(4-децилоксибензамидо)-4-этокси-N-(3-метилбут-2-енил)бензамид, температура плавления 117-118^оС из этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2-диме- тиламиноэтил)-4-этоксибензамид, температура плавления 109-111^оС из трет-бутилметилового простого эфира;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-этил-4-эт- оксибензамид, температура плавления 132-133^оС из водного этанола;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4- (этилтио)бензамид, температура плавления 115-117^оС из диэтилового простого эфира;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4- этоксибензамид, температура плавления 131-133^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(3-диме- тиламинопропил)-4-этоксибензамид, температура плавления 96-97^оС из трет-бутилметилового простого эфира;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-3-(диме- тиламинопропил)-4-(этилтио)бензамид, температура плавления 100-101^оС из трет-бутилметилового простого эфира;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-этилтио-N- (2-метилтиоэтил)бензамид, температура плавления 106-107^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-этил-4- (этилтио)бензамид, температура плавления 115-117^оС из этилацетата;
4-хлор-3-(4-децилоксибензамидо)-N-(3- метилбутил)бензамид, температура плавления 111-113^оС из водного этанола;
N-(2-ацетамидоэтил)-3-(4-децилокси- бензамидо)-4-(метилтио)бензамид, температура плавления 181-183^оС из водного этанола;
3-(4-децилоксибензамидо)-4-фтор-N-(2- метоксиэтил)бензамид, температура плавления 140-141^оС из смеси метанола и толуола;
3-(4-децилоксибензамидо)-N-(3-мети- бут-2-енил)-4-(метилтио)бензамид, температура плавления 135-136^оС из метанола;
4-хлор-3-(4-децилоксибензамидо)-N-(2- метилтиоэтил)бензамид, температура плавления 136-137^оС из толуола;
N-бутил-4-хлор-3-(4-децилоксибензами- до)бензамид, температура плавления 130-131^оС из толуола;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4- фторбензамид, температура плавления 133-134^оС после хроматографии из силикагеля, элюируя смесью дихлорметана и метанола;
N-бутил-3-(4-децилоксибензамидо)-4- диметиламинобензамид, температура плавления 108-109^оС после хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата; 3-(4-децилоксибензамидо)-4-диметиламино-N-(2-метилтиоэтил)-бензамид, температура плавления 155-148^оС в форме соли хлоргидрата из ацетона.

Найдено, % : С 62,8; Н 8,0; N 7,6; S 6,1; Cl 6,67.

С₂₉Н₄₃N₃О₃^.НCl
Вычислено, % : С 63,31; Н 8,06; N 7,63; S 5,83; Cl 6,44 и 4-этилтио-N-(3-метилтиопропил)-3-(4-ундецилоксибензамидо)-бензамид, температура плавления 102-104^оС в форме белого порошка из третичн. бутилметилэфира.

Ссылочный пример 1.

Суспензию N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-нитробензамида (1,6 г) и палладия на древесном угле 1,1 г; 5% в этилацетате (60 мл) встряхивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении до тех пор, пока не прекратится выделение водорода. Смесь фильтруют и остаток промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют под вакуумом, чтобы получить N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид (1,35 г) в виде масла, которое кристаллизуют при отстаивании; температура плавления 66-68^оС.

Найдено, % : С 54,8; Н 6,69; N 11,5; S 12,9.

Вычислено, % : C 54,98; Н 6,71; N 11,66; S 13,34.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-нитробензамид на N-бутил-4-метилтио-3-нитробензамид, получают n-бутил- 4-метилтио-3-аминобензамид; температура плавления 136-137^оС.

Найдено, % : С 60,3; Н 7,7; N 11,7; S 13,5.

Вычислено, % : С 60,50; Н 7,56; N 11,76; S 13,45.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-нитробензамид на N-(2-метилтиоэтил)-4-метилтио-3-нитробензамид и увеличивая относительное количество катализатора, получают N-(2-метилтиоэтил)-4-метилтио-3-аминобензамид; температура плавления 80-82^оС.

Найдено, % : С 51,4; Н 6,34; N 10,8; S 25,1.

Вычислено, % : С 52,66; Н 6,25; N 10,94; S 25,00.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-3-нитробензамид на N-(2-метилтиоэтил)-4-метокси-3-нитробензамид, получили N-(2-метилтиоэтил)-4-метокси-3-аминобензамид в форме бесцветных кристаллов, температура точки плавления 76-77^оС.

Найдено, % : С 54,9; Н 6,78; N 11,6; S 13,1.

Вычислено, % : С 54,97; Н 6,71; N 11,65; S 13,64.

Ссылочный пример 2.

Раствор 3-нитро-4-(метилтио)бензойной кислоты (2,5 г) в тионилхлориде (30 мл) нагревают с рефлексом 5 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении. Остаток 3-нитро-4-(метилтио)бензоил хлорида в дихлорметане (25 мл) добавляют в течение 10 мин в перемешиваемый раствор 2-метоксиэтиламина (1,95 г) в дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, а затем ее выдерживают в течение ночи. В результате концентрации под вакуумом получают оранжевое твердое вещество, которое кристаллизуют из смеси этанола (40 мл) и воды (25 мл), чтобы получить N-(2-метоксиэтил)-4-метилтио-нитробензамид (2,0 г) в форме желтого твердого вещества; температура плавления 117-118^оС.

Найдено, % : С 48,8; Н 5,29; N 10,30; S 11,9.

Вычислено, % : С 48,88; Н 5,22; N 10,36; S 11,86.

При помощи аналогичного процесса, но заменяя 2-метоксиэтиламин на бутиламин получают N-бутил-4-метилтио-3-нитробензамид в форме гранулированного желтого твердого вещества; температура плавления 125-127^оС.

Найдено, % : С 53,4; Н 6,0; N 10,4; S 12,0.

Вычислено, % : С 53,73; Н 5,97; N 10,45; S 11,94.

При помощи аналогичного процесса, но заменяя 2-метоксиэтиламин на один эквивалент 2-метилтиоэтиламин плюс 1,1 эквивалента триэтиламина, получают N-(2-метилтиоэтил)-4-метилтио-3-нитробензамид в форме желтых игл после кристаллизации из водного пропан-2-ола; температура плавления 143-145^оС.

Найдено, % : С 45,9; Н 4,89; N 9,80; S 22,5.

Вычислено, % : С 46,15; Н 4,90; N 9,80; S 22,37.

При помощи аналогичной процедуры, но заменяя 2-метоксиэтиламин одним эквивалентом 2-метилтиоэтиламина плюс 1,2 эквивалента триэтиламина и путем замены 4-метилтио-3-нитробензойной кислоты на 4-метокси-3-нитробензойную кислоту, получаем N-(2-метилтиоэтил)-4-метокси- 3-нитробензамид в форме коричневого порошка после кристаллизации из водного этанола, а затем из толуола; температура плавления 81-83^оС.

Найдено, % : С 48,8; Н 5,1; N 10,2; S 11,7.

Вычислено, % : С 48,87; Н 5,22; N 10,35; S 11,86.

Ссылочный пример 3.

Раствор метил-4-метилтио-3-нитробензоата (11,7 г) и нитрата окиси натрия (4,1 г) в этаноле (234 мл) и воде (117 мл) нагревают с рефлексом 2 ч, а затем концентрируют под вакуумом до примерно 70 мл. Добавляют воду (250 мл) и смесь нагревают, чтобы получить раствор, который подкисляют уксусной кислотой (30 мл). Смесь перемешивают при охлаждении, а полученное в результате твердое вещество промывают водой и получают 4-метилтио-3-нитробензойную кислоту (10,3 г); температура плавления 240-247^оС.

Найдено, % : С 45,2; Н 3,22; N 6,48; S 14,1.

Вычислено, % : С 45,07; Н 3,29; N 6,57; S 15,02.

Ссылочный пример 4.

Метил-4-фтор-3-нитробензоат (13,6 г) добавляют в течение 10 минут в перемешиваемый раствор тиометилата натрия (4,8 г) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (100 мл). Темно-коричневый раствор перемешивают в течение 2 ч, а затем нагревают на паровой ванне 2,5 ч. После охлаждения раствор сливают в воду (1,0 литр) и экстрагируют диэтиловым простым эфиром (300 мл, а затем 2х200 мл). Эфирный раствор промывают водой (2х250 мл), сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить оранжевый шлам. После кристаллизации из метанола получают метил-4-метилтио-3-нитробензоат (3,45 г); температура плавления 118-120^оС.

Найдено, % : С 47,8; Н 3,9; N 6,2; S 13,7.

Вычислено, % : С 47,58; Н 3,96; N 6,17; S 14,1.

Ссылочный пример 4А.

Метил-4-метилтио-3-нитробензоат получают при помощи аналогичной процедуры (что и в ссылочном примере 4), но используя метил-4-хлор-3-нитробензоат вместо метил-4-фтор-3-нитробензоат и используя ацетон вместо 1,3-диметил-2-имидазолидинона и без нагревания.

Ссылочный пример 5.

Раствор 4-(децилтио)бромбензона (32,9 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляют в течение примерно 30 минут в перемешиваемую с рефлюксом суспензию магниевых стружек (2,64 г) и одного кристалла иода в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Затем смесь перемешивают с рефлюксом 2 ч, после чего ее охлаждают до -70^оС. Через перемешиваемый раствор при температуре -70^оС в течение примерно 2 ч пропускают двуокись углерода. Раствор нагревают до комнатной температуры и затем сливают в смесь льда и воды (1,25 л). Добавляют хлористоводородную кислоту, чтобы обеспечить рН 1, осадок промывают водой, сушат, а затем кристаллизуют из циклогексана, чтобы получить 4-(децилтио)бензойную кислоту (20,29 г) в форме белых кристаллов; температура плавления 108-109^оС.

Найдено, % : С 69,2; Н 8,9; S 11,1.

Вычислено, % : С 69,34; Н 8,9; S 10,88.

Ссылочный пример 6.

4-Бромтиофенол (100 г) по каплям добавляют в раствор метилата натрия, полученного из натрия (13,4 г) и сухого метанола (400 мл). Раствор перемешивают 1 ч, а затем добавляют смесь 1-бромдекана (128,6 г) и сухого метанола (150 мл) в течение 10 мин. Маслянистую суспензию нагревают с рефлюксом в течение 4 ч, а затем концентрируют при помощи отгонки примерно 300 мл растворителя. Добавляют воду (750 мл) и смесь энергично перемешивают при охлаждении. Твердый продукт охлаждают, промывают водой, а затем кристаллизуют из этанола, чтобы получить 4-(децилтио)бромбензол (159,5 г); температура плавления 37-39^оС.

Найдено, % : С 58,0; Н 7,7; Вr 24,5; S 9,7.

Вычислено, % : С 58,36; Н 7,60; Вr 24,31; S 9,73.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают свойством ингибирования ацил кофермента-А: холестерин-О-ацил треноферазы (АСАТ; ВС 2.3.1.26). Поэтому они представляют ценность в качестве противоатеросклеротических агентов и могут быть использованы при лечении атеросклероза, гиперлипемин, заболеваний, связанных с накоплением сложного эфира холестерина и атеросклеротических бляшек в имплантатах вен.

В опытах, осуществляемых ин витро, микросомы (полученные из печени крыс, которым давали корм, содержащий 0,5% в/в холестерина и 0,25% в/в холевой кислоты в течение 7 дней (инкубировали с радиомеченным олеоил-СоА в присутствии соединения, являющихся предметом настоящего изобретения, в концентрации 1 г/мл. Степень ингибирования АСАТ приведена в таблице 1.

При испытаниях ин виве, используя крыс, которым давали корм, упомянутый выше, с последущим добавлением 0,03% в/в испытываемого соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, ингибировали увеличение концентраций холестерина в плазме, измеряемых спустя 3 дня, относительно контрольных животных, которых кормили пищей с добавлением холестерина, без лекарственного препарата, как это видно из табл. 1. В табл. 2 представлены фармакологические данные, сравнивающие заявленные соединения с известными соединениями.

Как можно видеть, предлагаемые соединения обладают более высокими свойствами, чем известные соединения, которые были испытаны. Кроме того, соединение 1 не токсично. (56) Патент США N 4716175, кл. А 61 К 31/44, 1987.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАНИЛИДА общей формулы

где R₁ - C₄ - C₁₈-алкил с линейной или разветвленной группой, который может иметь двойную связь;
R₂ - водород, метил, этил;
R₃ - галоген, C₁ - C₅-алкил с линейной или разветвленной цепью, N(CN₃)₂, OY или SY, где Y - C₁ - C₄-алкил с линейной или разветвленной цепью,
R₄ и R₅ - каждый независимо водород, C₁ - C₆ = алкил с линейной или разветвленной цепью, группа (CH₂)_m Z, Z - OCN₃, S(O)_g CH₃, N(CH₃)₂, g = 0,1 или 2, m = 2,3,4, или Z - 5- или 6- членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода или серы;
X - кислород или сера,
отличающийся тем, что производные анилина общей формулы

где R₂ - R₅ имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где X и R₁ имеют указанные значения;
Z₁ - галоген.

РИСУНКИ

Рисунок 1