Способ получения пилюль с пролонгированным высвобождением

 

Использование: в ветеринарии, в частности в способе получения пилюль для жвачных животных для борьбы с нематодами, эндо- и эктопаразитами. Сущность изобретения: способ предусматривает смешивание компонентом в определенных соотношениях, мас. %: активный ингредиент - LL-F-28249-альфа, 23-(о-метилоксим) LL-F-28249-альфа или их производные 0,34 - 0,48; липидный компонент - карнаубский воск 3,6 - 3,96; глицерин - моностеарат 14,4 - 15,05; наполнитель - сульфат бария или баритная мелочь 77,1 - 80,337. Процесс ведут в смесителе при 80°С в течение 10 мин с последующим формованием смеси литьевым методом с использованием трехстадийного температурного режима: фаза охлажденной подачи -50-60°С, фаза высокотемпературного перехода - 100-110°С, фаза охлажденной дозировки -50-60°С. 10 табл.

Изобретение относится к композициям пилюль, содержащим профилактически эффективное количество соединения LL-F28249α , 23-(0-метилоксим) LL-F28249 или их производных, к введению их жвачным животным для профилактики или уничтожения нематод, эндопаразитов, эктопаразитов или акарицидного заражения у указанных животных в течение длительного периода времени.

П р и м е р 1. Приготовление инокулята.

Типичная среда, используемая для выращивания различных стадий инокулята, содержит, %: Декстроза 1,0 Декстрин 2,0 Дрожжевой экстракт 0,5 Амин 0,5 Карбонат кальция 0,1 Вода До 100 (г) Эту среду стерилизуют (100 мл), часть этой стерильной среды в колбе засевают соскобами мицелия препарата на агаре Streptomyces cyaneogrisens nencyanogenus NRRL 15773. Затем эту среду усиленно перемешивают во вращающемся вибраторе в течение 48-72 ч при 28^oC, обеспечивая первичный инокулянт. Этот первичный инокулянт используют для инокуляции 1 л указанной стерильной среды, которая затем выращивается аэробно при 28^oC в течение 48 ч, обеспечивая вторичный инокулянт.

П р и м е р 2. Ферментация.

Ферментационную среду получают из такого состава, %: Декстрин 1,0 Соевый пептон 1,0 Мелясса 2,0 Карбонат кальция 0,1 Вода До 100 (г) Эту среду стерилизуют и затем (30 мл) часть инокулируют 1 л вторичного инокулянта, полученного в примере 1. Ферментацию проводят при 30^oC при расходе стерильного воздуха 30 л/мин, обратном давлении 8 фунтов на кв.дюйм и перемешивании мешалкой при 500 об, мин в течение 91 ч, убирая в это время мешалку.

П р и м е р 3. Выделение LL - 28249 α.

26 л всей убранной мешанки, полученной в примере 2, смешивают с 1500 г диатомовой земли и фильтруют. Мицелиевый слой промывают 5 л воды и фильтрат, промыв, удаляют. Полученную мицелиевую лепешку смешивают с 10 л метанола в течение 1 ч, затем фильтруют и промывают 5 л метанола. Экстракт и промывку метанола объединяют и выпаривают до полного остатка 1-2 л. Этот водный остаток смешивают с двойным объемом хлористого метилена и перемешивают 30 мин. Фазу хлористого метилена выделяют и затем концентрируют до сиропа, получая 37 г сырого вещества.

Эти 27 г сырого вещества растворяют в смеси хлористого метилена и метанола, фильтруют через вату и безводный сульфат натрия и затем выпаривают, получая 7 г масла. 170 г (часть) силикагеля суспендируют в 12,5% этилацетата в хлористом метилене и вливают для образования колонки 2,5x 58 см. Это масло растворяют в 12,5% этилацетата в хлористом метилене и вносят в колонку. Эту колонку элюируют этой же смесью растворителей. Вначале подвижную фазу перегоняют при 1,3 мл/мин и собирают 15-минутные фракции. Через 10 фракций расход снижают до 0,5 мл/мин, так что фракции 1-10 имеют 20 мл, равномерно уменьшаясь до 10 мл, и фракции 11-98 содержали около 7 мл. В фракции 99 расход увеличили для получения 25 мл фракций через 10 мин. Эти фракции проверили тонкослойной хроматографией (ТСХ) в смеси этилацетат: хлористый метилен (1:1).

Фракции 55-62 объединили и выпарили, получив 150 мг твердого вещества, содержащего LL-F28249 α и β.

150 г этого твеpдого вещества, содеpжащего LL-F-28249 α и β хроматографировали препаративной ЖХВД, используя колонку обратной фазы (Whatman C 8,2х50 см), элюированную 80% метанола в воде. Расход 10 мл/мин. Собираются 2-минутные фракции.

Фракции 58-69 объединяются, метанол испаряется, добавляют трет-бутанол и смесь лиофилизируют, получая 60 мг чистого LL-F28249 α.

Это соединение может быть представлено следующей формулой П р и м е р 4. 5-0-трет-бутилдиметилсилил-LL-F28249 α.

В 500 мл СH₂Cl₂ 70 и LL-F28249 α перемешивают с 82,04 г имидазола при 20^oC под азотом. Затем в течение 5 мин добавляют 43 г трет-бутилдиметилсилилхлорида в 400 мл СH₂Cl₂. Через час реакцию проверяют на завершение при помощи ЖХВД, используя 50% СH₃C, 11-50% H₂O в режиме искривленного градиента в течение 10 мин на колонке быстрого анализа Whatman partisil CCS/C₈ при расходе 1 мл/мин. Добавили еще 3 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и через 3 ч состав представляет 92,3% продукта, 0,3% LL-F28249 α и 1,16% дистиллированного вещества. Смесь разбавили СH₂Сl₂ и влили в 2 л H₂O. Слой СH₂Cl₂ выделили. Водную часть экстрагировали 2 л СH₂Сl₂ и объединенные органические слои обезводили (Na₂SO₄) ^. СH₂Cl₂ выпарили в вакууме и получили 166 г целевого соединения, которое идентифицировали масс-спектрометрией и спектрометрией ЯМР.

П р и м е р 5. 5-0-трет-бутилдиметилсилил-23-оксо-LL-F28249 α.

В 5 л сухого СH₂Cl₂ под азотом перемешивали 116 г 5-0-трет-бутилдиметилсилил-LL-F29249 α и при 22^oC добавили 540 г NaOAc, затем добавили 172,5 г пиридинхлорхромата (ПХХ). Через 1 ч добавили еще 15 г ПХХ, поскольку реакция по анализу ЖХВД не завершена. Через 2 ч добавили еще 10 г реакционную смесь перемешивали всего 5 ч. Эту смесь вылили в 6 л смеси ледяной воды и выделяли СH₂Сl₂. Водный слой экстрагировали СH₂Cl₂ и объединенные слои CH₂Cl₂ промывали водой и обезвоживали (Na₂SO₄) ^. СH₂Cl₂ выпарили в вакууме и получили 197,8 г сырого продукта, который растворили в 2 л Et₂O и отфильтровали. Раствор Et₂O промыли водой (2 х x10000 мл), обезводили (Na₂SO), испарили до сухости и получили 60 г целевого соединения, котoрое идентифицировано масс-спектрометрией и ЯМР-спектрометрией.

Пиридинхлорхромат, замещенный пиридиндихроматом в указанной процедуре, также позволяет получить целевое соединение.

П р и м е р 6. 23-оксо-LL-F28249 α.

В 1,5 л МеOH нагревом растворили 60 г 5-0-трет-бутилдиметилсилил-23-оксо-LL-F28249 α и при 0^oC добавили 30 г n-толуол-сульфокислоты в 300 мл МеОН. Эту смесь перемешивали 3 ч и вылили в 6 л насыщенного раствора NaHCO₃ в 6 л H₂O. После перемешивания смесь экстрагировали 4 л ЕtOAc и слои выделили. Водный слой насытили NaCl и экстрагировали 2 х 6 л ЕtOAc. Первый слой ЕtOAc промыли насыщенным раствором NaCl, объединили с другими экстрактами ЕtOAc, обезводили (Na₂SO₄), ЕtOAc выпарили в вакууме и получили 148,1 г темного остатка. Это сырое вещество после этого хроматографировали ЭХВД на 1200 г SiO₂, используя для элюирования 10 изопропанол в СH₂Cl₂, и контролировали УФ-детектором/254 нм фильтром. Фракции 39-42 объединили, выпарили до сухости и получили 12,65 г целевого соединения, которое анализируется следующими данными: вычислено для С₃₆H₅₀O₈:C 70,79; Н 8,25.

найдено: C 60,33; Н 8,31.

Это целевое соединение дополнительно определяется при помощи масс-спектрометрии и ЯМР-спектрометрии.

П р и м е р 7. 23-0-метилоксим-LL-F28249 α.

В 930 мл сухого диоксана при комнатной температуре добавили 70 г 23-оксо-LL-F28249 α, 11,8 г NaOAC, 11,8 г СH₃ONH₂ HCl и 2 мл НOAc. Смесь перемешивали под азотом 3 суток и после отсутствия исходного вещества по данным ЖХВД 650 мл диоксана выпарили в вакууме. Остаток влили в 5 л Н₂O и продукт экстрагировали СH₂Cl₂ (4 х 2 л). Объединенные экстракты промыли H₂O, обезводили (Na₂SO₄) и выпарили до сухости, остаток растворили в 1500 мл Еt₂O₂, раствор промыли водой. Получили 11,84 г целевого соединения, которое идентифицировали масс-спектрометрией и ЯМР-спектрометрией. Оно также анализируется следующим образом: вычислено для С₃₇Н₅₃O₈: C 66,64; Н 8,46, 2,10 найдено: C 66,82; Н 8,13, 2,32.

Это соединение может быть представлено следующей формулой П р и м е р 8. Получение пилюль длительного действия.

Пилюли содержат, %:
23-(0-метилоксим) LL-F28249 α (89% реального вещества) 0,34 Глицеролмоностеарат 15,95 Карнаубский воск 3,96 Барит 79,75
Моностеарат и карнаубский воск смешивают, расплавляют и нагревают до 105± ±5^oC. В этот расплав добавляют активный ингредиент и смешивают до однородной суспензии. При непрерывном перемешивании в эту суспензию добавляют барит. Смешивание продолжается, пока не получают однородную сметанообразную массу. Результирующий состав выливают в форму, охлаждают до комнатной температуры и вынимают из формы. Масса полученных пилюль - 51-53 г. Пилюля закруглена с обоих концов и имеет размеры: толщина 3/4 дюйма, ширина 7/8 дюйма, длина 3,0 дюйма.

Технические данные на глицералмоностеарат показывают, что это вещество должно быть белым порошком или шариками, свободными от примесей. Размер частиц не должен превышать 5% на стандартном сите N 20 США и частицы характеризуются кислотным числом 2-3 и влагосодержанием не более 1,5%. Общее содержание моноглицеридов должно превышать 40% , но свободная кислота не должна превышать 1,5%.

Карнаубский воск должен быть желтым порошком без примесей. 100% воска должно проходить через стандартное сито N 80 США. Кислотное число воска должно быть 2-6, растворимое в ацетоне смолистое вещество при 15^oC не должно превышать 5,0%.

Барит должен быть серым порошком без примесей с объемной плотностью 150 фунтов на куб. фут. Размер частиц должен быть таким, чтобы на стандартном сите N 200 США оставалось не более 4% и не менее 80% и проходило через стандартное сито N 325 США. Химический анализ для приемлемого продукта представляет BASO₄ 90-84%, SiO₂ 7-8% и Fe₂O₃0,1-0,2%. Плотность пилюль по настоящему изобретению должна быть между 2,35 и 2,6± 0,6.

Другие пилюльные композиции получают аналогичным образом. Они сведены в табл.1.

П р и м е р 9. Определение скоростей разрушения пилюль настоящего изобретения.

Скорости освобождения лекарства для пилюль, обозначенных А, В и С в табл. 1, определяются вначале пробой указанных пилюль для соединения 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α которые должны вводиться телятам, выбранным для этого теста. Эти пробы показывают, что пилюли, которые должны оцениваться, содержат 0,713, 1035 или 1260 мг 23-(0-метилоксим)-LL-F28249 α, 50-53 г пилюль ломают пополам, взвешивают и орально вводят по 0,5 пилюли каждому теленку. Обработанные телята затем содержатся в загоне, питаются и поятся в соответствии с обычными или стандартными процедурами выращивания скота. Диетой для всех животных является стандартный рацион для скота.

В интервалах через 60, 119 и 167 суток после введения четыре животных из каждой обработанной группы умерщвляют, пилюли извлекают и изучают для определения характера поверхности и затем взвешивают. Затем результаты записывают и оценивают. Процедуру повторяют через 119 суток после лечения для второй группы животных из каждой группы лечения и затем повторяют через 167 суток для третьей группы животных из каждой группы лечения.

Для удобства результаты, полученные из каждой лечебной группы (четыре теленка в группе), усреднены и представлены в табл.2.

П р и м е р 10. Приготовление препарата пилюли длительного освобождения и его оценка для борьбы с желудочно-кишечными глистами и клещами у скота.

Препараты для пилюль длительного освобождения, содержащие в основном 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α глице- ролмоностеарат, карнаубский воск и барит, получают смешиванием соответствующих количество каждого вещества в смесителе при 80^oC в течение 10 мин. После смешивания смесь выгружают и направляют в гранулятор-экструдер и/или непосредственно выгружают в инжекционный пресс.

Если проводится гранулирование, то эту смесь затем гранулируют, используя колокольный температурный профиль, который имеет часть охлажденной подачи (50-60^oC), часть высокотемпературного перехода (100-110^oC) и часть охлажденной дозировки (50-60^oC) c прямоточной матрицей 1/8 дюйма, снабженной прерывательной пластиной 20 меш. Температуру матрицы поддерживают 55-60^oC. Полученный в результате вытянутый жгут охлаждают воздухом (воздушный поток направлен в отверстие матрицы) и отрезают, используя горячую лобовую фрезу, на гранулы длиной 1/4 дюйма.

В случае непосредственной подачи сухой смеси можно использовать систему подачи, такую как Vibra Screen, для подачи вещества в систему литья под давлением, используя систему обогреваемого летника и закрывающегося сопла. Рабочие условия для литьевого формования должны включать температурный профиль колокольной формы для гранулирования, например время заполнения 10-20 c, время литья 10-20 с, давление литья 0,5 тонны на кв.дюйм и время выдержки 5-10 с, получают пилюли массой 51 г каждая, плотностью 2,5 г/мсм³ и твердостью по Деламару 77-80 кг.

Пилюли, полученные по такому способу, показаны в табл.3.

Составы пилюль, полученные литьем под давлением.

Для оценки вышеопределенных композиций для борьбы с желудочно-кишечными глистами и клещевыми инвазиями скота провели следующие испытания.

52 теленка абердинангусской породы (моложе 1 года) на пастбище выбраны для оценки описанных пилюль и обозначенных 1, I, K и L.

Пилюли содержат 0,713, 1035 и 1260 мг 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α cоответственно на 0,5 пилюли, каждая из которых весит 25 г.

В течение недели перед обработкой на телятах провели два раздельных дифференциальных отсчета яиц нематоды и оценили интенсивность клещевых инвазий. Животных заклеймили на ухе, взвесили и отнесли к одной из четырех лечебных групп (12 телят в каждой группе). Пятую группу из 4-х животных также заклеймили на ухе и взвесили. Эту группу используют для изучения осуществимости реинтродукции пилюль, извлеченных после аутопсии другим животным.

Дифференциальные отсчеты яиц нематоды проводят через неделю, две недели, 1 месяц и ежемесячно в течение 5 месяцев жили до того, как больше нет адекватной борьбы.

Полученные данные приведены в табл.4 и 5, где можно видеть, что контрольные животные, не обработанные в течение первых 67 суток опыта, остаются сильно зараженными в этот период опыта. Затем эти животные обрабатываются левамизолом и нематоды инвазии значительно уменьшаются. Животные, получающие пилюли настоящего изобретения, содержащие 713-1260 мг 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α по существу не имеют нематодной инвазии после 28-167 суток обработки.

Клещи уничтожаются через одну неделю после обработки пилюлями, содержащими 1035 - 1260 мг 23-(0-метилоксим) LL-F 28249 α. Животные, принимающие пилюли, содержащие 713 мг активного ингредиента, освобождаются от клещей через две недели. Контрольные животные должны погружаться в противоклещевой раствор для предотвращения падежа. Обработанные животные освобождаются от клещей на 97 суток или до тех пор, пока не установится холодная погода, при которой исключаются клещевые инвазии на контрольных животных.

П р и м е р 11. Оценка пилюль с длительным высвобождением препарата для профилактики псороптоза у крупного рогатого скота.

Пилюли, содержащие 375 мг 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α на 1/2 пилюли, получали по способу инжекционного формования, описанному в примере 10. Эти пилюли имели следующий состав. Ингредиент мас.% г
23-(0-метилоксим)-LL- F28249 α 1,53 1,61
Моностеарат глицерина 15,73 16,52 Карнаубский воск 3,93 4,12 Барит 78,81 82,75
100,00 105,00
Подопытному животному давали половину 50-граммовой пилюли, содержащей 750 мг 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α.

Для опыта отобрали смешанных телок. Животных поместили на сухой площадке и провели с ними все мероприятия по защите от обычных заболеваний. Их бонитировали с помощью серьги и поместили в стойла, чтобы предупредить заражение чесоткой. Затем на каждое животное выпустили живых клещей. Это сделали путем взятия соскоба с сильно зараженного животного и помещения на подопытное животное. Из животных, которых не поместили в коровник, выбрали случайным образом четырех незараженных животных. Затем этим животным давали пилюли по настоящему изобретению и заразили их через неделю. На этих животных заносили клещей (на каждое из них) шесть раз в течение следующих двух недель.

Были предприняты меры предосторожности для того, чтобы животные не заразились друг от друга. Соскобы делались через каждую неделю и исследовались в тот же день.

Количество клещей подсчитывали с помощью микроскопа, дающего 20-30-кратное увеличение. Пилюли весом 375 мг предотвратили инфицирование спороптозом животных, перенесших шестикратное контрольное заражение.

Полученные данные приведены ниже в табл.6.

П р и м е р 12. Оценка пилюль, содержащих 23-(0-метилоксим) LL-А28249 α для борьбы с вшами и мухой осенней у крупного рогатого скота.

Пилюли, испытываемые в этом эксперименте, получены способом инжекционного формования, описанным в примере 10. Полученные пилюли имеют состав, приведенный в табл.7.

Для проведения эксперимента пилюли разделили пополам. Пилюля I содержит 375 мг активного ингредиента на половину пилюли. Пилюля II содержит 750 мг активного ингредиента на половину пилюли. Пилюля III содержит 1125 мг активного ингредиента на половину пилюли.

Перед началом эксперимента всех животных взвесили, пометили и проверили на наличие вшей. Количество вшей определили визуально по 2-3 проборам в области уха, глаз, морды, пасты, подгрудка, лопатки, линии позвоночника, корня хвоста и бедер. Животных произвольно разделили на группы: три подопытные и одна контрольная по 5 животных в каждой. Группам I, II,III давали пилюли, содержащие экспериментальное соединение, в то время как контрольная группа не получала пилюль. Всех животных поместили на площадки в 2 акра и давали им сено древовидной люцерны и минеральные кормовые добавки. Животных обследовали на наличие вшей на 7, 14, 28 день и раз в два месяца в течение испытания. Подсчет количества вшей вели, когда животное фиксировалось за голову и при искусственном освещении.

Образцы фекалий отбирались (примерно 10 г) для исследования на наличие нематод на 7, 14, 28 день и через месяц после этого. Эти образцы хранили при -10^oC..

Все группы, получавшие пилюли (375 мг, 750 мг и 1125 мг), имели малое количество вшей Solenoptes capillatus уже через неделю после обработки. Полное уничтожение вшей Solenoptes capillatus на всех животных, получавших пилюли, было достигнуто в течение 100 дней.

П р и м е р 13. Оценка пилюль с длительным выделением препарата для уничтожения Hypodermа spp. у крупного рогатого скота на длительный период времени.

Использованные в этом эксперименте пилюли получили путем инфекционного формования, как описано в примере 10. Пилюли имели следующий состав. Ингредиент мас. г
23-(0-метилоксим) LL-F28249 α 1,6 3,2
Моностеарат глицерина 14,4 28,8
Карнаубский воск 3,6 7,2 Барит 80,4 160,8
100,0 200,0
В этих экспериментах смешанных породистых животных, естественно зараженных Hypoderma Spp., первой возрастной стадии случайным образом разделили на группы по 4 животных в каждой. Одну группу оставили в качестве контрольной, а другая группа получала по половине 50-54 г пилюли, содержащей 375 мг 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α. По полпилюли давали отелившимся животным с помощью болюсодавателя.

После этого эффективность воздействия препарата определяли путем визуального обследования и пальпации боков животного через неделю на предмет выявления присутствия желваков. Лечение препаратом 23-(0-метилоксим) LL-F28249 α в пилюлях было полностью эффективно против Hуpoderma spp. На боках животных, получавших пилюли с 375 мг указанного препарата в течение 72 дней, не обнаружено личинок, однако у контрольной группы было в среднем 12 (диапазон 4-19) личинок/голова и пиковый момент на 58 день и 8,8 - на 72 день.

П р и м е р 14. Оценка пилюль, содержащих 75-1875 мг LL-F28249 α для пролонгированного лечения нематод и клещей у крупного рогатого скота.

Пилюли получили следующим образом.

Моностеарат и карнаубский воск смешали, расплавили и нагрели до 105±5^oC. В эту смесь добавили активный ингредиент и перемешали смесь до однородной суспензии. В эту суспензию добавили барит при постоянном перемешивании. Перемешивание продолжали до получения однородной кремообразной смеси. Полученную смесь влили в форму, дали охладиться до комнатной температуры и выгрузили из формы. Полученные пилюли весили 51-53 г. Пилюли с обоих концов имеют куполообразную форму и 3/4 дюйма толщины. 7/8 дюйма ширины и 3,0 дюйма длины.

Половину пилюли давали (весом 25,5-27,0 г) животным на пастбище. Эффективность действия препарата наблюдали в течение 120 дней путем определения количества внутренних и внешних паразитов.

Пилюля 1 содержит 75 мг LL-F28249 α на половину пилюли, пилюля II 375 мг LL-F28249 α на половину пилюли, пилюля III - 1875 мг LL-F28249 α на половину пилюли.

В этом эксперименте животных на пастбище произвольно разделили на группы по 5 животных в каждой группе и пометили. Перед экспериментом фекалии животных обследовали для того, чтобы определить среднее количество яиц нематод на грамм фекалий у подопытных животных. У всех животных оказалось наличие 2700-3000 яиц на 1 г фекалий. Испытание начали с того, что каждое животное получило половину пилюли весом 25-27 г. В контрольной группе животные получили 3,75 мг/кг веса тела левамизола в начале испытания и на 62 день; другие группы получили половину пилюли I, II или III, которые содержали 75, 375 или 1875 LL-28249 α соответственно (см.табл.8). Затем животных поместили в индивидуальные стойла и обследовали их в течение периода содержания по 120 дней. На 7, 16, 32, 62, 91 и 106 недель после принятия пилюли собирали у каждого животного фекалии и определяли количество яиц нематод на грамм фекалий. Полученные данные показывают, что пилюли с содержанием 75 мг действующего ингредиента снижают содержание яиц нематод и нематод до уровня ниже того, который получали после двухразового лечения левамизолом. 375 и 1875 мг пилюли дают 99,9% снижения количества яиц нематод в течение I недели и убивают 99,9% нематод (см. табл. 9). Дополнительные привесы у животных, получавших 275 и 1875 мг пилюли, были высоко статистически значимы. Вес животных, получавших 75 мг пилюли, был равен весу животных, получавших левамизол (см.табл.10).

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИЛЮЛЬ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ для орального введения жвачным животным, включающий смешивание активного ингредиента, липидного компонента и наполнителя при нагревании с последующим формованием смеси, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют LL - F - 28249 α , 23-(О-метилоксим) LL - F - 28249 α или их производные, в качестве липидного компонента - карнаубский воск и глицерин-моностеарат, в качестве наполнителя - сульфат бария или баритную мелочь при следующем соотношении компонентов, мас.%:
LL - F - 28249 α , 23-(О-метилоксим)LL - F - 28249 α или их производные 0,34 - 0,84
Глицерин-моностеарат 14,40 - 15,95
Карнаубский воск 3,60 - 3,96
Сульфат бария или бариевая мелочь 77,10 - 80,337
причем все компоненты перемешивают в смесителе при 80^oС в течение 10 мин, а формование смеси осуществляют литьевым методом, используя трехстадийный температурный режим: фаза охлажденной подачи - 50 - 60^oС, фаза высокотемпературного перехода - 100 - 110^oС и фаза охлажденной дозировки - 50 - 60^oС.