N-замещенные производные (3r, 4r)-3-этил-4-[(1-метил-1h- имидазол-5-ил)-метил]-2-пирролидона или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, обладающие антиглаукомным действием

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукты - N-замещенные производные (3R, 4R-3-этил-4-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидона ф-лы I, приведенной в описании, где R-(C₁-C₂₀)-алкил, возможно замещенный на триметилсилильную группу, гидрокси, ацетокси или изопропоксикарбонильную группу, норборнил, (C₁-C₄) алкилбензильная или 3,4-диметоксибензильная группа или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, обладают антиглаукомным действием. Реагент 1: (3R, 4R-3-метил-4-[1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидон. Реагент 2: ацилирующий агент: галоген- или цианоформиат ф-лы XCO₂R, или ангидрид формулы n¹O₂COCO₂n, где R - указано выше; X-галоген или цианогруппа; R¹ - углеводородная группа, или n-нитрофенилкарбонат ф-лы O₂N=(C₆-H₄)-COOR, где R - указано выше. 6 ил., 1 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, имеющим ценные фармакологические свойства и касается новых фармакологически активных N-замещенных производных (3R, 4R)-3-этил-4- [(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирр- олидона, которые обладают антиглаукомным действием и могут найти применение в медицине.

Исходные соединения, использованные в получении предлагаемых соединений, 3R, 4R-этил-[(N-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидинон, известны в данной области и вместе с другими 1-алкилзамещенными производными некоторых основных структур являются хорошими антиглаукомными агентами.

Структурно исходное соединение относится к соответствующему лактону, из которого оно может быть получено. Лактон является известным антиглаукомным агентом: (3S, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-3,4-дигидро-2(3Н)-фуранон (пилокарпин). Оба соединения снижают внутриглазное давление, сокращая ресничную мышцу и также вызывая мгновенное сокращение мышцы радужной оболочки, приводящее к сокращению диаметра зрачка в глазу пациента. Пилокарпин является оптически активным соединением (3R, 4R), т.е. стереоизомерным с изопилокарпином, оптически активным транс-изомером (3R, 4R). Хотя пилокарпин является одним из наиболее простых лекарств, используемых для лечения глаукомы, он используется ограниченно из-за короткого времени действия.

Целью изобретения является создание аналогов пилокарпина с увеличенным временем активности и лучшей проницаемостью.

Цель изобретения достигается новыми N-замещенными карбонильными производными (3R, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидона общей формулы I: где R - (С₁-С₂₀)-алкил, возможно замещенный на триметилсилильную группу, гидрокси-, ацетокси- или изопропоксикар- бонильную группу, норборнил, (С₁-С₄)-алкилбензильная или 3,4-диметоксибензильная группа, или их фармацевтически приемлемыми кислотно аддитивными солями, обладающими антиглаукомным действием.

Предлагаемые соединения могут быть получены по реакции рацемического или оптически активного соединения формулы II: или его соли с соответствующим N-ацилирующим агентом. При желании, полученное соединение может быть превращено в его фармакологически приемлемую соль или получено из его кислотно-присоединенной соли. Если в качестве исходного соединения используется рацемическое соединение, то соединения формулы I получаются рацематами и могут быть разделены на соответствующие энантиомеры по известным в данной области методам (Jaegue, J. , Collet A, Wilen S, "Enantiomers Racemates and Resolutions", Wiley, NY. 1981).

Новые соединения формулы I являются мощными окулярными гипотензивами, т. е. ценными антиглаукомными агентами. Они также используются для лечения так называемых "сухих глаз" и показывают лучшую активность по сравнению с предшествующии соединениями.

Исходное соединение в синтезе соединений формулы I (R описано выше) - (3R, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) метил]-2-пирролидон формулы II, может быть получено по реакции пилокарпина с аммиаком в подходящем инертном растворителе в соответствующих реакционных условиях с помощью известной методики. Предпочтительным растворителем является сам аммиак. Реакция проходит в одну стадию и ее удобно проводить в автоклаве или при высоком давлении.

В соответствии с изобретением, рацемическое или оптически активное соединение формулы II или его кислотно-аддитивная соль N-ацилируется для получения желаемого N-замещенного производного, соответствующего формуле I.

Предпочтительно, соединение формулы II реагирует с галогено- или цианоформиатными производными формулы III: XCO₂R , или с ангидридом формулы IV: R'O₂COCO₂R , где R определено ранее; Х - галоген ии цианогруппа; R' - вероятно замещенная углеводородная группа, т.е. идентичная или отличная от R. Указанные реакции проводят в присутствии основания.

В противоположность этому ацилирование соединений формулы II может проводиться с подходящими активными сложными эфирами или карбонатами такими, как О-n-нитрофенильными карбонатами, соответствующими формуле V: O₂NO--OR где R имеет то же значение, что и ранее.

В приведенных формулах алифатическими углеводородными группами R могут быть линейные или разветвленные алкильные группы, обычно содержащие до 20 атомов углерода. Типичными представителями алкильных групп являются, например, метил, этил, н- и изопропил, н-, втор-, изо- и трет.-бутил, н- и изопентил, н- и неогексил, н- и изогептил, н- и изооктил, др. группы. В то же время N-заместители в пирролидиноновом кольце в соединениях формулы I желательно представляют собой липофильные части, длинные, предпочтительно разветвленные R-алкильные группы.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются, например, (3R, 4R)-1-карбо-(4-трет-бутибензокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-или)метил ] -2-пир- ролидон и (3R, 4R)-1-карбо-(2-пропил-1-пентокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) метил]-2-пирролидон.

При желании полученное соединение формулы I, где R имеет то же значение, что описано выше, превращается в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль этого соединения или полученную соль превращают в соответствующее свободное соединение или в другую фармацевтически приемлемую соль.

Такие соли могут быть получены с подходящими органическими или неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота и др. по методикам известным ранее. Основное требование заключается в том, что они должны быть фармацевтически приемлемыми для назначения людям.

Методики разделения рацемических соединений формулы I известны в данной области.

Реакция исходного соединения формулы II с галогено- или цианоформиатами формулы III или ангидридами формулы IV проходит в подходящих растворителях, предпочтительно инертных, в соответствующих условиях реакции. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран и диметиформамид, но не ограничиваются ими.

Реакция проходит в присутствии сильного основания, такого как гидрид калия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, который может быть получен по реакции диизопропиламина ии н-бутиллития.

Хотя температура реакции не является критической, реакцию предпочтительно проводят при температуре примерно - 100-50^оС и более прдепочтительно от примерно - 78^оС до 0^оС, в зависимости от реагентов и используемого растворителя.

Аналогично, ацилирование с 0-n-нитрофенилкарбонатами формулы V проводят в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии сильного основания, такого как гидрид калия илли натрия, предпочтительно при температуре между температурой окружающей среды и 0^оС.

Новые соединения показывают ценные фармакологические свойства: снижают внутриглазное давление и увеличивают местную активность по сравнению с предшествующими описанными фармакологически активными исходными соединениями.

Фармацевтические смеси на основе полученных соединений могут быть получены сочетанием терапевтически активных количеств по крайней мере одного соединения формулы I, где R описано ранее, или его фармацевтически приемлемой соли, как активного ингредиента, с соответствующими добавками.

Для офтальмологического применения, предпочтительные растворы получают, используя физиологический раствор как основной растворитель, рН такого офта- льмологического раствора должно быть 6,5-7,2 с подходящей буферной системой. Раствор может также содержать соответству- ющие фармакологически приемлемые стабилизаторы и предохранительные средства.

Предпочтительные предохранительные средства, которые могут быть использованы в фармацевтических составах включают, бензальконилхлорид, хлорбутанол, тимеросал, ртутьацетатфенил и ртутьнитратфенил, но не ограничиваются ими.

Также, различные предпочтительные растворители могут быть использованы в офтальмологических составах. Эти растворители включают поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду, но не ограничиваются ими.

Тонизирующие добавки могут быть использованы при необходимости. Они включают (но не ограничиваются) соли, особенно хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или другие подходящие, офтальмологически приемлемые тонизирующие добавки.

Могут быть использованы различные буферы для поддержания рН. Соответственно буферы включают ацетатный буфер, фосфатный буфер и боратный буфер. При необходимости для получения нужного рН могут быть использованы кислоты и основания.

Такие офтальмологически приемлемые антиоксиданты используемые в офтальмологическом составе включают (но не ограничиваются), метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

Другие дополнительные компоненты, которые могут быть включены в офтальмологические составы, представляющие собой хелатные агенты. Предпочтительные хелатные агенты включают динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хотя другие хелатные агенты также могут использоваться вместо или вместе с этим хелатным агентом.

Компоненты, входящие в состав, находятся обычно в следующем соотношении, мас.%: Активное соеди- нение 0,1-5 Предохранитель- ное средство 0-0,10 Растворитель 0-40
Тонизирующий агент 1-10 Буфер 0,01-10 рН-добавка 4,5-7,5 Антиоксидант По необхо-
димости Чистая вода При необхо-
димости дове-
дения до 100%.

Типичный предлагаемый фармацевтический офтальмологический состав приведен в примере 26.

П р и м е р 1. Тест на фармакологическую активность.

Методики.

Исследуемые соединения применяли в объемах 25 мкл (кролики) или 10 мкл (OWl обезьяны). Растворы содержали концентрацию активного ингредиента 0,5-4% . Диаметр зрачка измеряли при времени 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 ч после обработки. В количестве контрольного растворителя использовали нормальный солевой раствор и пилокарпин (0,5-1%) как позитивный контроль. Внутриглазное давление измеряли через те же промежутки времени после обработки выбранными соединениями. Поскольку большинство соединений были масляные они сначала растворялись в 0,01 н.уксусной кисоте и до желаемого объема доводились нормальным солевым раствором, рН всех тестируемых растворов было приблизительно 6.

Результаты.

Проникновение в роговую оболочку глаза определяли, измеряя диаметр зрачка. Влияние исследуемого соединения формулы I на размер зрачка у кроликов показано в таблице.

Последующее типичное назначение для сокращения диаметра зрачка вызвано тем, что большинство соединений показали улучшение проникновения через роговую оболочку глаза. Степень сокращения диаметра зрачка изменялась в интервале от примерно 3% до примерно 50%. Время воздействия от 1 ч до не более 6 ч (продолжительность эксперимента). В общем это время зависит от степени сокращения диаметра зрачка. Однако, существуют некоторые соединения, которые вызывают небольшое сокращение, которое наблюдается в течении всего экспериментального периода. Это предполагает затяжной эффект.

Соединения, в которых R является 4-трет-бутилбензильной группой (пример 12) или 2-пропил-1-пентильной группой (пример 13) были отобраны для дальнейшего исследования в основном потому, что они показали желаемую активность без побочных эффектов, обычно соответствующих типу соединения, таких как гиперемия, набухание и вытекание.

(3R, 4R)-1-Карбо-(4-трет-бутилбензокси)-3-этил-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил-метил) -2-пирролидон (пример 12).

На фиг. 1-6 даны иллюстрации исследований предлагаемых соединений.

Влияние на размер зрачка.

Исследуемое соединение вызывало у кроликов сокращение диаметра зрачка, 1%-ный раствор достигает максимум активности в течение часа (см. фиг. 1), и его активность аналогична активности 1%-ного раствора пилокарпина (см. фиг. 3). Поскольку соединение лактама, в соответствии с изобретением, является менее эффективным, чем пилокарпин, эти результаты предполагают, что лактам обладает проницаемостью, более чем в два раза лучшей по сравнению с пилокарпином. Активность 4-трет-бутилбензокси-соединения сохраняется в течение более 6 ч (см. фиг. 2), что больше времени действия пилокарпина. Причина этого не понятна, но это может быть пролонгирующее действие 4-трет-бутил-бензокси-соединения приводящее к увеличению продолжительности действия лактама и медленному его гидролизу.

Влияние на внутриглазное давление (10P).

Исследуемое соединение приводило к снижению 10Р у кроликов на 4,5 мм рт. ст. через 2 ч после применения. Это уменьшение 10Р оставалось очевидным в течение 6 ч (см. фиг. 2). Этот факт является необычным потому, что пилокарпин не вызывает уменьшения 10Р у нормотензивных кроликов.

Исследуемое соединение примера 12 также снижает 10Р у обезьян. Однако, скорость отклика меньше, достигает максимума через 4 ч после применения (см. фиг. 4). Это предполагает меньшую скорость гидролиза соединения в тканях глаза обезьяны.

3R, 4R-1-Карбо-2-пропил-1-пентокси-3-этил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил-метил)-2-п ирролидинон (пример 13).

Влияние на диаметр зрачка.

Миотическая активность исследуемого соединения примера 12 на кроликах была больше, чем у ранее исследованного соединения примера 12. Максимум эффекта достигался через 3 ч и диаметр зрачка сразу начинал увеличиваться, но не достигал контрольного уровня к концу 6-часового периода (см. фиг. 5).

Влияние на внутриглазное давление (10Р).

Соединение примера 13 вызывало снижение 10Р у кроликов на 6 мм рт.ст. (см. фиг. 5). Этот эффект был двусторонний. Это большое снижение для нормотензивных животных. Однако 10P исходное было 27 мм рт.ст., что является высоки значением.

П р и м е р 1. (3R, 4R)-1-Карбометокси-3-этил-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидон (метод А).

К раствору диизопропиламина (58 мг, 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл) при 0^оС добавляют 251 мкл 2,5 М раствора н-бутиллития (0,63 ммоль) в гексане. Раствор перемешивают при 0^оС в течение 15 мин, затем охлаждают до -78^оС и (3R, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидон (118,2 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) осторожно добавляют, после чего приливают ТГФ (0,5 мл). После 2 ч при -78^оС добавляют метилцианоформиат (50,9 мг, 0,60 ммоль) и поддерживают температуру реакции -78^оС в течении 1,5 ч, затем нагревают до комнатной температуры 15 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃, экстрагируют 3 раза CHCl₃, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и остаток чистят на хроматографической сикагелевой колонке (5% МеОН насыщенный NH₃/CHCl₃) с получением 44,3 мг (3R, 4R)-1-карбометокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имида-зол-5-ил)метил]-2-пирролидинон в виде масла (28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,38 (с, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 3,87 (дд, I 7,4 Гц, I 1,1 Гц, 1Н); 3,80 (с, 3Н); 3,54 (с, 3Н); 3,34 (дд, I = 6,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,81-2,74 (м, 1Н); 2,60 (дд, I 8,7 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,37-2,22 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н); 0,97 (т, I 7,5 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,76, 152,10, 138,18, 128,37, 127,24, 53,58, 50,53, 49,81, 34,64, 31,36, 27,96, 22,44, 11,00.

Здесь и далее сокращения, соответствующие данным ЯМР спектроскопии: NМР N - ЯМР; с - синглет; д - дублет, дд - дублет дублет дублетов; т - триплет; м - мультиплет; к - квартет; I - константа спин-спинового взаимодействия; Н - протон. Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 265,1419 для С₁₃Н₁₉N₃О₃, Δ0,7 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 2. (3R, 4R)-1-Карбобутокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидон.

Данное соединение синтезируют по методу А, используя А-бутилхлорформат с получением 43,4 мг (3R, 4R)-1-карбобутокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидона в виде масла (19%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃); 7,46 (с, 1Н), 6,87 (с. 1Н); 4,26 (с, I 6,5 Гц, 2Н); 3,94 (дд, I 7,4 Гц, I 11,0 Гц, 1Н); 3,61 (с, 3Н); 3,42 (дд, I = 6,5 Гц, 11,0 Гц, 1Н); 2,86 (дд, I = 5,2 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,67 (дд, I = 9,00 Гц, 15,5 Гц, 1Н); 2,44-2,28 (м, 2Н); 1,81-164 (м, 4Н); 1,51-1,38 (м, 2Н); 1,05 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); 0,97 (т, I = 7,4 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,73, 151,50, 138,11, 128,37, 127,16, 66,53, 50,41, 49,68, 34,56, 31,28, 30,49, 27,90, 22,32, 18,93, 13,59, 10,95.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 307,1900 для С₁₆Н₂₅N₃O₃, Δ0,4 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 3. (3R, 4R)-1-Карбоизобутокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)ме- тил]-2-пирролидинон.

К раствору диизопропилмина (54,5 мг, 0,535 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0^оС добавляют 214 мк 2,5 М раствора н-бутиллития (0,535 ммоль) в гексане. Раствор перемешивают при 0^оС 15 мин, затем осторожно добавляют (с 1,0 л ТГФ) к раствору (3R, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирроли- дона (105,8 мг, 0,51 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют изобутилхлорформиат (73,7 мг, 0,54 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 16 ч, гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃, три раза экстрагируют хлороформом, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и остаток чистят на силикагелевой хроматографической колонке (5% МеОН насыщенынй NH₃/CHCl₃) с выходом 18,6 мг (3R, 4R)-1-карбоизобутокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имида- зол-5-ил)метил]-2-пирролидона в виде золотистого масла (12%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,45 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 4,03 (д, I = 6,8 Гц, 2Н); 3,94 (дд, I = 7,5 Гц, I = 11,1 Гц 1Н); 3,61 (с, 3Н); 3,42 (дд, I = 6,6 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,85 (дд, I = 5,3 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,67 (дд, I = 9,0 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,44-2,28 (м, 2Н); 2,11-1,94 (м, 1Н); 1,81-17,00 (м, 2Н); 1,04 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); 0,99 (д, I = 6,7 Гц, 6).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,70, 151,55, 138,14, 128,40, 127,22, 76,62, 50,45, 49,68, 34,62, 31,32, 27,96, 27,65, 22,36, 18,94, 11,00.

Масс-спектроскопия высокого разрежения установила 307,1902 для С₁₆Н₂₅N₃O₃, Δ0,6 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 4. (3R, 4R)-1-Карбопропокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидон (метод В).

К суспензии гидрида калия (23,8 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0^оС добавляют метанол (1,6 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивают приблизительно 10 мин при 0^оС, затем добавляют (3R, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил] -2-пирролидон (99,4 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (1,5 л), после чего споласкивают ТГФ (0,5 мл). Реакцию при комнатной температуре проводят в течение 1 ч, затем охлаждают до 0^оС и прикапывают пропиохлорформиат (73 мг, 0,60 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3,5 дня. Реакцию гасят насыщенным водным NaHCO₃, три раза экстрагируют CHCl₃, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и остаток чистят на силикагелевой хроматографической колонке (6% МеОН насыщенный NH₃/CHCl₃) с выходом 28,6 мг (3R, 4R)-1-карбопропокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил] -2-пирролидона в виде масла (43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,44 (с, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 4,19 (т, I = 6,5 Гц, 2Н); 3,92 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,3 Гц, 1Н); 3,59 (с, 23), 3,39 (дд, I = 7,6 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,83 (дд, I = 5,1 Гц, I = 16,2 Гц, 1Н); 2,64 (дд, I = 9,6 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,55-2,43 (м, 2Н); 1,79-1,67 (м, 4Н); 1,02 (т, I = 6,6 Гц, 3Н); 0,99 (т, I = 6,8 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 175,01, 151,82, 138,36, 128,59, 127,42, 68,17, 50,39, 49,61, 34,58, 31,11, 27,76, 22,20, 21,70, 10,73, 9,95.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 293,1740 для С₁₅Н₂₃N₃O₃, Δ0,1 тысячная атомной единицы массы.

П р и м е р 5. (3R, 4R)-1-Карбо-(3,3-диметил)бутокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имида- зол-5-ил)метил]-2-пирролидон.

Данное соединение было синтезировано по методу В с использованием 3,3-диметил-1-бутилхлорформиата с выходом 17,0 мг (3R, 4R)-1-карбо-(3,3-диметил)-бутокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидона в виде масла (10%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃); 7,45 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 4,30 (т, I = 7,5 Гц, 2Н); 3,92 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,3 Гц, 1Н); 3,60 (с. 3Н); 3,40 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,3 Гц, 1Н); 2,82 (дд, I = 6,6 Гц, I = 15,7 Гц, 1Н); 2,64 (дд, I = 9,1 Гц, I = 15,7 Гц, 1Н); 2,41-2,25 (м, 2Н); 1,78-169 (м, 2Н); 1,65 (т, I = 7,5 Гц, 2Н); 1,03 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); 0,96 (с, 9Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,98, 151,80, 138,35, 128,58, 127,45, 64,43, 50,51, 49,64, 41,51, 34,56: 31,10, 29,47, 29,30, 27,77, 22,22, 10,72.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 335,2213 для С₁₈Н₂₉N₃O₃, Δ0,4 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 6. (3R, 4R)-1-Карбобензокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидон (R = CH₂Ph).

Это соединение было синтезировано по методу В с использованием 2-(трет. -бутокси-карбонилоксиимино-2-фенилацетонитр- ила с выходом 135,7 мг (3R, 3R)-1-карбо(2-метил-2-пропил)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имида- зол-5-ил)метил] -2-пирролидона в виде масла (87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,45-7,31 (м, 6Н); 6,82 (с, 1Н); 5,30 (д, I = 12,4 Гц, 1Н); 5,24 (д, I = 12,4 Гц, 1Н); 3,92 (дд, I = 7,5 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 3,56 (с, 3Н); 3,39 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,2 Гц, 1Н); 2,81 (дд, I = 4,9 Гц, I = 15,7 Гц, 1Н); 2,62 (дд, I = 8,8 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,41-2,25 (м, 2Н); 1,78-1,68 (м, 2Н); 1,01 (т, I = 7,5 Гц, 3Н), ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 175,02, 151,59, 138,38, 135,38, 128,75, 128,59, 128,53, 128,45, 127,47, 68,04, 50,35, 49,64, 34,60, 31,10, 27,74, 22,18, 10,73.

Масс-спектоскопия высокого разрешения установила 341,1733, для С₁₉Н₂₃N₃O₃, Δ0,6 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 7. (3R, 4R)-1-Карбо-(2-метил-2-пропокси)-3-этил-4-[(метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2- пирролидон (R-трет.-бутил).

Это соединение было синтезировано по методу В с использованием 2-(трет. -бутокси-карбонилоксиимино)-2-фенилацетонит- рила с выходом 135,7 мг (3R, 4R)-1-карбо-(2-метил-2-пропокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н- имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидона в виде масла (87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,46 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 3,89 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,0 Гц, 1Н); 3,63 (с, 3Н); 3,36 (дд, I = 6,6 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,84 (дд, I = 5,1 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,66 (дд, I = 8,6 Гц, I = 16,2 Гц, 1Н); 2,40-2,24 (м, 2Н); 1,77-1,68 (м, 2Н); 1,54 (с, 9Н); 1,03 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,97, 149,48, 138,04, 128,48, 127,08, 82,62, 50,13, 49,45, 34,12, 30,84, 27,52, 27,43, 21,85, 10,49.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 307,1900 для С₁₆Н₂₅N₃O₃, Δ0,4 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 8. (3R, 4R)-1-Карбо-(2-пропокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)метил]-2-пирролидон (R-изопропил).

Это соединение было синтезировано по методу В с использованием 1 М изопропилхлорформиата в толуоле с выходом 36,8 мг (3R, 4R)-1-карбо-(2-пропокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пиррол и- динона в виде масла (33%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,37 (с, 1Н); 6,78 (с, 1Н); 5,03-4,96 (м, 1Н); 3,83 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 3,52 (с, 3Н); 3,30 (дд, I = 6,6 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,77 (дд, I = 5,1 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,57 (дд, I = 9,2 Гц, I = 15,6 Гц, 1Н); 2,33-2,17 (м, 2Н); 1,71-1,61 (м, 2Н); 1,25 (д, I = 6,3 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 151,15, 138,33, 128,62, 127,37, 70,67, 50,35, 49,59, 34,46, 31,11, 27,73, 22,12, 21,53, 10,74.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 293,1741 для С₁₅Н₂₃N₃O₃, Δ0,2-тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 9. (3R, 4R)-1-Карбо-(2-триметилсилил-1-этокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)м етил]-2-пирролидон (R-2-триметилсилил-1-этил).

Это соединение было синтезировано по методу В (с использованием 2-триметилсилил-1-этилхлорформиата) с выходом 21,3 мг (3R, 4R)-1-карбо-(2-триметилсилил-1-этокси)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)ме - тил]-2-пирроидона в виде масла (14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,42 (с, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 4,32 (т, I = 8,7 Гц, 2Н); 3,87 (дд, I = 8,1 Гц, I = 9,1 Гц, 1Н); 3,57 (с, 3Н); 3,37 (дд, I = 7,1 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,78 (дд, I = 5,6 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,61 (дд, I = 10,1 Гц, I = 16,2 Гц, 1Н); 2,36-2,23 (м, 2Н); 1,75-1,66 (м, 2Н); 1,09 (м, 2Н); 1000 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); 0,036 (с, 9Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 175,08, 151,90, 138,37, 128,62, 127,45, 65,23, 50,48, 49,66, 34,52, 31,15, 27,79, 22,25, 17,37, 10,76, 1,91.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 351,1980 для С₁₇Н₂₆N₃SiO₃, Δ0,2 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 10. (3R, 4R)-1-Карбооктокси-3-этил-4[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-метил] -2-пирролидон (R-н-октил).

Это соединение было синтезировано по методу В с использованием н-октилхлорформиата с выходом 80,3 мг (3R, 4R)-1-карбооктокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидона в виде масла (46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,34 (с, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 4,12 (м, 2Н); 3,82 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 3,50 (с, 3Н); 3,29 (дд, I = 6,7 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,74 (дд, I = 5,6 Гц, I = 15,7 Гц, 1Н); 2,55 (дд, I = 9,1 Гц, I = 15,7 Гц, 1Н); 2,32-2,16 (м, 2Н); 1,69-1,55 (м, 4Н); 1,33-1,13 (м, 10Н); 0,92 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); 0,79 (т, I = 6,8 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,98, 151,68, 138,25, 128,50, 127,29, 66,70, 50,23, 49,51, 34,37, 31,42, 31,03, 28,79, 28,76, 28,20, 27,63, 25,36, 22,24, 22,06, 13,68, 10,62.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 363,2519 для С₂₀Н₃₃N₃O₃, Δ0,2 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 11. (3R, 4R)-1-Карбогексокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)ме- тил]-2-пирролидон (R = н-гексил).

Это соединение было синтезировано по методу В с использованием гексилхлорформиата с выходом 51,4 мг (3R, 4R)-1-карбогексокси-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) метил]-2-пирролидона в виде масла (30%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,48 (с, 1Н); 6,87 (с, 1Н); 4,25 (т, I = 6,8 Гц, 2Н); 3,94 (дд, I = 7,5 Гц, I = 11,0 Гц, 1Н); 3,62 (с, 3Н); 3,41 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,1 Гц, 1H); 2,86 (дд, I = 5,1 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,67 (дд, I = 8,9 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,45-2,27 (м, 2Н); 1,83-1,67 (м, 4Н); 1,47-1,28 (м, 6Н); 1,02 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); 0,92 (т, I = 6,6 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,69, 151,41, 138,04, 128,32, 127,09, 66,75, 50,34, 49,62, 34,48, 31,24, 31,19, 28,34, 27,83, 25,24, 22,32, 22,26, 13,85, 10,90.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 335,2219 для С₁₈Н₂₉N₃O₃, Δ1,0 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 12. (3R, 4R)-1-Карбо-(4-трет.-бутилбензокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-ими-дазол-5-ил)мет ил]-2-пирролидон.

Метод С.

А. К смеси р-трет-бутилбензилового спирта (329 мг, 2,0 ммоль) и пиридина (158 ммг, 2,0 ммолль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре прибавляют 4-нитрофенилхлорформиат (402 мг, 2,0 ммоль).

Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток чистят на силикагелевой хроматографической колонке (15% Me OAc/гексан) с выходом 403,5мг 0-(4-нитрофенил)-0-(4-трет. -бутилбензил)карбоната в виде белого твердого вещества (61% ). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,27 (д, I = 9,1 Гц, 2Н); 7,48-7,38 (м, 6Н); 5,30 (с, 2Н); 1,36 (с, 9Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 155,4, 152,3, 152,1, 145,2, 131,1, 128,5, 125,6, 125,1, 121,6, 70,7, 34,5, 31,1.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила, 314,1027 для С₁₇Н₁₆NO₅ (М+ -СН3), Δ0,1 тысячная атомной единицы массы.

Метод D.

В. К смеси гидрида калия (26 мг, 0,65 ммоль) и метанола (1,6 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0^оС добавляют (3R, 4R)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирроли- дон (98 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (1,5 мл), после чего промывают ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0^оС в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до 0^оС и добавляют 0-(4-нитрофенил)-0-(4-трет. -бутилбензил)карбо- нат (207 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (1,5 мл), после чего промывают ТГФ (0,5 мл). Реакционную сесь перемешивают при 0^оС в течение 10 мин, затем при комнатной температуре 18 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем раствор экстрагируют троекратно метилленхлоридом, органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и остаток чистят на силикагелевой хроматографической колонке (3,5% МеОН насыщенный NH₃/CHCl₃) с выходом 78,8 мг (3R, 4R)-1-карбо-(4-трет.-бутилбензокси)-3-этил-4[(1-мет-ил-1Н-имидазол-5-ил)мети л] -2-пирролидона в виде вспененного материала (42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,42-7,30 (м, 5Н); 6,83 (с, 1Н); 5,25 (д., I = 11,0 Гц, 1Н); 5,20 (д, I = 11,0 Гц, 1Н); 3,92 (дд, I = 8,1 Гц, 10,1 Гц, 1Н); 3,57 (с, 3Н); 3,38 (дд, I = 6,6 Гц, I = 10,1 Гц, 1Н); 2,80 (дд, I = 4,6 Гц, I = 16,2 Гц, 1Н); 2,63 (дд, I = 16,2 Гц, I = 8,6 Гц, 1Н), 2,40-2,24 (м, 2Н); 1,73 (м, 2Н); 1,29 (с, 9Н); 0,99 (т, I = 7,6 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,99, 151,60, 151,41, 138,22, 132,17, 128,44, 128,29, 127,23, 125,53, 67,75, 50,12, 49,49, 34,32, 34,28, 30,93, 27,56, 21,96, 10,60.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 397,2366 для С₂₃Н₃₁N₃O₃, Δ0,1 тысячная атомной единицы массы.

На фиг. 1 - влияние 1%-ного раствора соединения по примеру 12 на диаметр зрачка у кроликов NZXDB, N = 6,25 мкл; на фиг. 2 - то же, но влияние на внутриглазное давление (10Р); на фиг. 4 - 0,5% раствор, давление у обезьян, N 6, 10 мкл.

П р и м е р 13. (3R, 4R)-1-Карбо-(2-пропил-1-пентокси)-3-этил-4[(1-метил-1Н-ими-дазол-5-ил)метил] -2-пирролидон.

А. 0-(4-Нитрофенил)-0-(2-пропил-1-пентил)карбонат систезирован по методу С с использованием 2-пропил-1-пентанола с выходом 397,5 мг золотистого масла (66%). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,27 (д, I = 9,0 Гц, 2Н); 7,39 (д, I = 9,3 Гц, 2Н); 4,21 (д, I = 5,7 Гц, 2Н); 1,82-1,73 (м, 1Н); 1,45-1,29 (м, 8Н); 0,93 (т, I = 5,7 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СCl₃): 155,49, 152,50, 145,12, 125,07, 121,65, 72,10, 36,78, 33,05, 19,66, 14,4.

В. (3R, 4R)-1-Карбо-(2-пропил-1-пентокси)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)ме- тил]-2-пирролидон синтезировали по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-0-(2-пропил-1-пентил)-карбонат с выходом 103,0 мг масла (60%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,46 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 4,15 (д, I = 5,8 Гц, 2Н); 3,94 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,1 Гц 1Н); 3,62 (с, 3Н); 3,42 (дд, I = 6,4 Гц, I = 11,1 Гц, 2Н); 2,86 (дд, I = 5,2 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,68 (дд, I = 8,9 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,43-2,28 (м, 2Н); 1,82-1,69 (м, 3Н); 1,43-1,28 (м, 8Н); 1,04 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); 0,95-0,90 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,58, 151,41, 137,98, 128,27, 127,04, 69,25, 50,23, 49,51, 36,54, 34,43, 33,14, 31,19, 27,77, 22,18, 19,58, 14,16, 10,84.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 363,2537 для С₂₀Н₃₃N₃O₃, Δ1,5 тысячных атомной единицы массы.

На фиг. 5 - влияние 1%-ного раствора соединения по примеру 13 на диаметр зрачка у NZXDB кроликов N = 6,25 мкл; на фиг. 6 - то же, на внутриглазное давление, N = 3.

П р и м е р 14. (3R, 4R)-1-Карбо-(5-метил-2-гексокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-ими-дазол-5-ил)метил] -2-пирролидон.

Метод Е.

А. Метод С использовали для синтеза 0-(4-нитрофенил)-0-(5-метил-2-гексил)кар-бо ната с выходом 421,4 мг масла (75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,25 (д, I = 9,4 Гц, 2Н); 7,37 (д, I = 9,4 Гц, 2Н); 4,89-4,79 (м, 1Н); 1,78-1,50 (м, 3Н); 1,35 (д, I = 7,2 Гц, 3Н); 1,31-1,19 (м, 2Н); 0,89 (д, I = 7,7 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 151,59, 152,00, 145,12, 125,16, 121,72, 77,83, 34,14, 33,49, 27,81, 22,40, 19,66.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 282,1334 для С₁₄Н₂₀NO₅, Δ0,7 тысячных атомной единицы массы.

В. (3R, 4R)-1-Карбо-(5-метил-2-гексокси)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2 -пирролиидон синтезировали по методу D с использованием 0-(4-нитрофенил)-0-(5-метил-2-гексил)карбоната с выходом 95,2 мг золотистого масла (64%) в виде смеси диастереомеров.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,44 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 4,97-4,87 (м, 1Н); 3,95-3,85 (м, 1Н); 3,62 (с, 3Н); 3,41-3,33 (м, 1Н); 2,92 (дд, I = 5,3 Гц, I = 15,6 Гц, 1Н); 2,63 (дд, I = 8,7 Гц, I = 15,6 Гц, 1Н); 2,38-2,24 (м, 2Н); 1,77-1,62 (м, 3Н); 1,59-1,57 (м, 2Н); 1,29 (д, I = 6,0 Гц, 3Н); 1,25-1,13 (м, 2Н); 1,03 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); 0,87 (д, I = 6,8 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, СDCl₃): 174,69, 150,81, 150,74, 137,92, 128,27, 126,96, 74,20, 74,15, 50,18, 49,50, 34,39, 34,34, 34,09, 33,32, 31,14, 27,67, 27,57, 22,25, 22,16, 22,06, 19,67, 10,81.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 349,2359 для С₁₉Н₃₁N₃O₃, Δ0,6 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 15. (3R, 4R)-1-карбо-(4-метил-1-пентокси)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол -5-ил)метил]-2-пирролидон.

А. 0-(4-Нитрофенил)-0-(4-метил-1)фенил-карбонат синтезировали, используя метод С, за исключением того, что 4-нитрофенилхлорформиат добавляли к смеси 4-метил-1-пентанола, пиридина и ТГФ при температуре 0^оС и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение всей ночи.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 9,31 (д, I = 9,4 Гц, 2Н); 7,43 (д, I = 9,4 Гц, 2Н); 4,32 (д, I = 7,7 Гц, 2Н); 1,85-1,74 (м, 2Н); 1,67-1,56 (м, 1Н); 1,38-1,30 (м, 2Н); 0,96 (д, I = 7,7 Гц, 6Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 155,49, 152,44, 145,18, 125,62, 121,71, 69,82, 34,52, 27,59, 26,31, 22,33.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 268,1168 дя С₁₃Н₁₈NO₅ (МН+), Δ1,7 тысячных атомной единицы массы.

В. (3R, 4R)-1-Карбо-(4-метил-1-пентокси)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)ме- тил] -2-пирролидон синтезировали используя 0-(4-нитрофенил)-0'-(4-метил-1-пентил)карбонат с выходом 71,7 мг масла (57%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,43 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 4,21 (т, I = 71,1 Гц, 2Н); 3,91 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,2 Гц, 1Н); 3,58 (с, 3Н); 3,39 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,2 Гц, 1Н); 2,82 (дд, I = 4,9 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,64 (дд, I = 9,2 Гц, I = 15,2 Гц, 1Н); 2,41-2,26 (м, 2Н); 1,80-1,63 (м, 4Н); 1,61-1,51 (м, 1Н); 1,31-1,20 (м, 2Н); 1,02 (т, I = 74 Гц, 3Н); 0,89 (д, I = 6,5 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (75 МГц CDCl₃): 174,68, 151,36, 137,99, 128,29, 127,02, 66,96, 50,29, 49,58, 34,51, 34,42, 31,21, 27,78, 27,48, 26,26, 22,28, 22,21, 10,87.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 335 2198 для С₁₈H₂₉N₃O₃, Δ1,1 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 16. (3R, 4R)-1-Карбо-(4-метилбензокси)-3-метил-4-(1-метил-1Н-имида- зол-5-ил)метил]-2-пирролидон.

А. 0-(4-Нитрофенил)-0-(4-метилбензил)карбонат синтезировали, используя метод Е, с выходом 548 мг белого твердого вещества (89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,26 (д, I = 9,3 Гц, 2Н); 7,38-7,31 (м, 4Н); 7,23 (д, I = 8,9 Гц, 2Н); 5,25 (с, 2Н), 2,36 (с, 2Н).

В. (3R, 4R)-1-Карбо-(4-метилбензокси)-3-метил-4-(1-метил-1-имидазол-5-ил)метил] -2-пи рролидон синтезировали по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-0'-(4-метилбензил)карбонат с выходом 71,3 мг масла (47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,41 (с, 1Н); 7,32 (д, I = 8,1 Гц, 2Н); 7,17 (д, I = 8,0 Гц, 2Н); 6,82 (с, 1Н); 5,25 (д. I = 11,8 Гц, 1Н); 5,20 (д, I = 12,4 Гц, 1Н); 3,90 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,3 Гц, 1Н); 3,56 (с, 3Н); 3,38 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,80 (дд, I = 5,4 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,61 (дд, I = 8,9 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,35 (с, 3Н); 2,32-2,24 (м, 2Н); 1,75-1,66 (м, 2Н); 1,01 (т, I = 7,5 Гц, 2Н). ¹³С ЯМР. (75 МГц, СDCl₃): 174,65, 151,08, 138,16, 137,96, 131,94, 129,06, 128,38, 128,22, 126,99, 67,84, 50,17, 49,56, 34,39, 31,15, 27,70, 22,12, 21,02, 10,81.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 355,1883 для С₂₀Н₂₅N₃О₃, Δ1,3 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 17. (3R, 4R)-1-Карбо-(2,5-диметоксибензокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н- имидазол-5-ил)метил]-2-пирролидон.

А. Метод Е использовали для синтеза 0-(4-нитрофенил)-0-(2,5-диметоксибензил)карбоната с выходом 518 мг палево-зеленого твердого соединения (78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,27 (д, I = 9,3 Гц, 2Н); 7,41 (д, I = 9,3 Гц, 2Н); 7,00 (д, I = 2,4 Гц, 1Н); 6,93-6,85 (м, 2Н); 5,36 (с, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 3,80 (с, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 155,49, 153,26, 152,32, 151,70, 145,13, 125,11, 123,22, 121,65, 161,07, 141,59, 11,51, 66,36, 55,86, 55,62.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 333,0845 для С₁₆Н₁₅NO₇, Δ0,4 тысячных атомной единицы массы.

В. (3R, 4R)-1-Карбо-(2,5-диметоксибензокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазо-5-ил)метил ] -2-пирролидон синтезировали по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-0-(2,5-диметоксибензил)карбонат с выходом 73,8 мг золотистого масла (44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,41 (с, 1Н); 7,06 (с, 1Н); 6,92-6,81 (м, 3Н); 5,32 (д, I = 13,0 Гц, 1Н); 5,27 (д, I = 13,1 Гц, 1Н); 3,93 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 3,79 (с, 3Н); 3,78 (с. 3Н); 3,56 (с, 3Н); 3,41 (дд, I = 6,3 Гц, I = 11,0 Гц, 1Н); 2,81 (дд, I = 10,9 Гц, I = 15,5 Гц, 1Н); 2,63 (дд, I = 9,0 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,39-2,26 (м, 2Н); 1,78-1,67 (м, 2Н); 1,01 (т, I = 7,5 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц CDCl₃): 174,66, 153,29, 151,16, 137,99, 128,30, 127,04, 124,40, 115,05, 113,77, 111,31, 63,40, 55,85, 55,58, 50,29, 49,61, 34,46, 31,19, 27,80, 22,25, 10,88.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 40,1966 для С₂₁Н₂₇N₃O₅, Δ1,5 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 18. (3R, 4R)-1-Карбооктадексокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-6-ил) метил]-2-пирролидон.

А. Метод Е использовали для синтеза 0-(4-нитрофенил)-0-(октадецил) карбоната с выходом 483 мг белого твердого соединения (55%).

¹Н ЯМР: (300 МГц, CDCl₃): 8,26 (д, I = 9,0 Гц); 7,38 (д, I = 9,3 Гц, 2Н); 4,28 (т, I = 6,7 Гц, 2Н); 1,75 (т, I = 6,6 Гц, 2Н); 1,47-1,21 (м, 3Н); 0,88 (т, I = 6,3 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 155,49, 152,38, 145,13, 125,08, 121,61, 69,49, 31,83, 29,62, 29,59, 29,47, 29,39, 29,29, 29,09, 28,39, 25,54, 22,50, 13,99.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила для C₂₅H₄₂NO₅ (МН+) 436,3068, Δ0,5 тысячных атомной единицы массы.

В. (3R, 4R)-1-Карбооктадексокси-2-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-2-пирроли дон синтезировали по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-0-(октадецил)карбонат с выходом 107,6 мг золотистого твердого вещества (50%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,42 (с, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 4,21 (т, I = 6,7 Гц, 2Н); 3,91 (дд, I = 8,2 Гц, I = 11,8 Гц, 1Н); 3,62 (с, 3Н); 3,38 (дд, I = 6,6 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,81 (дд, I = 5,1 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,83 (дд, I = 8,7 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,47-2,31 (м, 2Н); 1,85-1,70 (м, 4Н); 1,52-1,23 (м, 3Н); 1,01 (т, I = 7,5 Гц, 3Н), 0,88 (т, I = 6,6 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,62, 151,36, 137,98, 128,27, 127,06, 66,70, 50,28, 49,57, 34,44, 31,73, 31,18, 29,50, 29,39, 29,28, 29,17, 29,01, 28,36, 27,77, 25,54, 22,50, 22,20, 13,95, 10,85.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 503,4096 для C₃₀H₅₃N₃O₃, Δ0,8 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 19. (3R, 4R)-1-Карбо-экзо-норборнокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имида-зол-5-ил)метил]-2-п ирролидон.

А. 0-(4-Нитрофенил)-0-(экзонорборнил)карбонат синтезировали по методу Е с выходом 425,9 мг белого твердого соединения (75%).

Н¹ ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,28 (д, I = 9,4 Гц, 2Н); 7,40 (д, I = 9,4 Гц, 2Н); 4,72-4,67 (м, 1Н); 2,52-2,48 (м, 1Н); 2,52-2,48 (м, 1Н); 2,40-2,34 (м, 1Н); 1,89-1,80 (м, 1Н); 1,67-1,09 (м, 7Н), ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 155,46, 151,68, 144,97, 124,99, 121,57, 82,83, 41,25, 38,98, 35,17, 34,96, 27,72, 23,75.

В. (3R, 4R)-1-Карбо-экзо-норборнокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пи рролидон синтезировали по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-0-(экзо-норборил)-карбонат, с выходом 98,1 мг масла (55%) в виде смеси диастереомеров.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,43 (с, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 4,72-4,66 (м, 1Н); 3,88 (дд, I = 6,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 3,56 (с, 3Н); 3,35 (дд, I = 6,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,82 (дд, I = 5,1 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,62 (дд, I = 8,8 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,42-2,33 (м, 3Н); 1,80-1,67 (м, 3Н); 1,63-147 (м, 4Н); 1,22-1,09 (м, 4Н); 1,01 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,61, 150,75, 137,95, 128,95, 126,87, 79,84, 50,24, 49,48, 41,18, 41,15, 39,12, 39,04, 35,11, 35,05, 34,36, 31,16, 27,82, 27,73, 23,76, 22,12, 10,85.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 345,2043 для С₁₉Н₂₇N₃O₃, Δ0,9 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 20. (3R, 4R)-1-Карбо-эндо-норборнокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имида-зол-5-ил)метил]-2-п ирролидон.

А. 0-(4-Нитрофенил)-0-(эндо-норборнил)карбонат снтезировали по методу Е с выходом 487,6 мг белого твердого вещества (86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,27 (д, I = 9,2 Гц, 2Н); 7,40 (д, I = 9,2 Гц, 2Н); 5,07-4,99 (м, 1Н); 2,64-2,65 (м, 1Н); 2,30-2,26 (м, 1Н); 2,15-2,07 (м, 1Н); 1,89-1,79 (м, 1Н); 1,67-1,58 (м, 1Н); 1,52-1,33 (м, 4Н); 1,22-1,14 (м, 1Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 155,79, 152,42, 145,32, 125,24, 121,80, 80,90, 39,97, 37,00, 36,26, 36,15, 28,83, 20,47.

В. (3R, 4R)-1-Карбо-эндо-норборнокси-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол5-ил)ме- тил]-2-пирролидон синтезировали по методу D, используя 0-(4-Нитрофенил)-0-(эндо-норборнил)карбонат, с выходом 81,8 мг масла (76%) в виде смеси диастереомеров.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,46 (с, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 5,07-5,01 (м, 1Н); 3,97-3,86 (м, 1Н); 3,61 (с, 3Н); 3,45-3,37 (м, 1Н); 2,85 (дд, I = 5,4 Гц, I = 15,6 Гц, 1Н); 2,69 (дд, I = 9,3 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,56 (уш. с. 1Н). 2,44-2,23 (м, 3Н); 2,11-2,01 (м, 1Н); 1,89-1,72 (м, 3Н); 1,65-1,54 (м, 1Н); 1,48-1,31 (м, 4Н); 1,15-1,06 (м, 1Н); 1,04 (т, I = 7,8 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,59, 151,26, 137,99, 128,30, 127,04, 78,03, 50,28, 49,49, 40,09, 37,03, 36,73, 36,66, 36,25, 34,44, 34,40, 31,20, 29,05, 27,79, 22,16, 20,96, 10,90, 10,86.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила для С₁₆Н₂₇N₃O₃ 345,2058, Δ0,6 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 21. (3R, 4R)-1-Карбокси-(5-карбоизопропокси)-1-пентил-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол- 5-ил)метил]-2-пирроли- дон.

А. К раствору ε-капролактона (1,14 г 10,0 моль) в Н₂О (5 мл) при температуре 0^оС добавляют 12,5 мл 1М раствора гидроокиси натрия (12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0^оС в течение 1 ч и затем нагревают до комнатной температуры 18 ч. К смеси добавляют 2,5 мл 1М соляной кислоты (2,5 ммоль) затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего концентрируют под вакуумом и сушат над Р₂О₅ при 1 мм рт.ст. 4 дня. Этанол (35 мл при 60^оС) добавляют к смеси, фильтруют через целит и осадок промывают этанолом. Фильтрат концентрируют под вакуумом, к осадку добавляют диметилформамид (70 мл) и 2-бромпропан (1,20 г, 9,76 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Добавляют этилацетат и смесь тщательно промывают водой, Н₂О и насыщеный раствор NaHCO₃ при соотношении 10: 1. Затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с выходом 201 мг масла. После этого масло растворяют в ТГФ (5 мл) и пиридине (137 мг, 1,73 ммоль) при температуре 0^оС, 4-нитрофенилхлорформиат (237,5 мг 1,18 ммоль) добавляют в одну порцию. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течении 17 ч, затем концентрируют под вакуумом. Остаток чистят на силикагелевой хроматографической колонке (25% εtOAc/гексан) с выходом 157,3 мг 0-(4-нитрофенил)-0-5-карбоизопропокси-1-пентил)-карбоната в виде масла (4,6%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,30-8,26 (м, 2Н). 7,41-7,38 (м, 2Н). 5,08-4,95 (м, 1Н); 4,31 (т, I = 7,0 Гц, 2Н); 2,32 (т, I = 8,0 Гц, 2Н); 1,85-1,65 (м, 4Н); 1,54-1,45 (м, 2Н); 1,23 (д, I = 7,0 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (75 МГц CDCl₃): 173,08, 155,72, 152,61, 145,42, 125,26, 121,80, 69,06, 67,31, 34,04, 27,85, 24,81, 24,13, 21,45.

В. (3R, R)-1-Карбокси-(5-карбоизопропокси-1-пентил)-3-этил-4[(1-метил-1Н-ими-дазол-5 -ил)метил] -2-пирролидон синтезировали используя 0-(4-нитрофенил)-0-(5-карбоизопропокси-1-пентил)-карбонат с выходом 36,4 мг золотистого масла (65%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,42 (с, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 5,03-4,93 (м, 1Н); 4,25-4,20 (м, 2Н); 3,90 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,2 Гц, 1Н); 3,58 (с, 3Н) 3,38 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н); 2,82 (дд, I = 5,1 Гц, I = 15,9 Гц, 1Н); 2,64 (дд, I = 9,0 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,41-2,28 (м, 2Н); 2,28 (т, I = 7,5 Гц, 2Н); 1,76-1,60 (м, 6Н); 1,46-1,37 (м, 2Н); 1,22 (д, I = 6,3 Гц, 6Н); 1,01 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СDCl₃): 174,59, 172,79, 151,29, 137,96, 128,26, 126,98, 67,25, 66,28, 50,22, 49,54, 34,40, 34,30, 31,17, 28,04, 27,71, 25,06, 24,32, 22,15, 21,62, 10,80.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила для С₂₁Н₃₃N₃O₃ 407,2407, Δ1,3 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 22. (3R, 4R)-1-Карбокси(1-карбометокси-1-пентил)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) метил]-2-пирролидон.

А. К раствору DL-2-гидроксикапроновой кислоты (79,2 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при температуре 0^оС, добавляют прикапыванием диазометан в виде раствора в диэтиловом эфире до получения желтого окрашивания (приблизительно 4 мл). Смесь перемешивают при 0^оС в течение 45 мин, затем барботируют через раствор аргон в течении 5 мин. Смесь концентрируют в вакууме и осадок растворяют в ТГФ (5 мл) и пиридине (71 м, 0,90 ммоль). После того как смесь охлаждают до 0^оС, добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (122,4 мг, 0,61 ммоль) в одну порцию, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и осадок чистят на силикагелевой хроматографической колонке (10% EtOAc/гексане) с выходом 140,0 г 0-(4-нитрофенил)-0'-(1-карбометокси-1-пентил)карбоната в виде масла (75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,31-8,28 (м, 2Н); 7,45-7,42 (м, 2Н); 5,06 (т, I = 6,2 Гц, 1Н); 3,82 (с, 3Н); 2,02-1,92 (м, 2Н); 1,52-1,32 (м, 4Н); 0,94 (т, I = 7,1 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 170,00, 155,56, 152,27, 145,62, 125,34, 121,77, 76,45, 52,37, 30,41, 26,68, 21,84, 13,38.

В. (3R, 4R)-1-Карбокси-(1-карбометокси-1-пентил)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имида-зол-5-и л)-метил]-2-пирролидон синтезировали по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-0-(карбометокси-1-пентил)-карбонат, с выходом 46,2 мг золотистого масла (40%) в виде, смеси диастереомеров.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl³): 7,43 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 5,05 (т, I = 6,4 Гц, 1Н); 4,01-3,87 (м, 1Н); 3,75 (с, 3Н); 3,59 (с, 3Н); 3,51-3,36 (м, 1Н); 2,90-2,81 (м, 1Н); 2,72-2,63 (м, 1Н); 2,43-2,28 (м, 2Н); 1,91-1,84 (м, 2Н); 1,79-1,70 (м, 2Н); 1,45-1,27 (м, 4Н); 1,05-1,00 (м, 3Н); 0,91 (т, I = 7,1 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,71, 170,31, 150,64, 138,08, 128,32, 128,25, 127,15, 73,94, 52,29, 50,23, 50,16, 49,56, 34,67, 31,28, 30,54, 27,79, 27,07, 27,02, 22,27, 22,13, 22,03, 13,70, 10,96, 10,91.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила для С₁₉Н₂₉N₃O₅ 379,2096, Δ1,1 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 23. (3R, окси-(5-карбо-2,5-диметоксибензокси-1-пентил)-3-этил-4[(1-метил-1Н -имидазол-5-ил)метил(2-пи
А. 0-(4-Нитрофенил)-0'-(5-карбо-2,5-диметоксибензокси-1-пентил)карбонат синтезировали, используя метод Е с выходом 121,6 мг желтого масла (64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,27 (д, I = 9,2 Гц, 2Н); 7,38 (д, I = 9,2 Гц, 2Н); 6,91 (с, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 6.81 (с, 1Н); 5,16 (с, 1Н); 4,28 (т, I = 6,6 Гц, 2Н); 3,80 (с, 3Н); 3,77 (с, 3Н); 2,42 (т, I = 7,4 Гц, 2Н); 1,83-1,69 (м, 4Н); 1,55-1,43 (м, 2Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 173,48, 155,71, 153,59, 152,62, 151,71, 14,742, 125,38, 125,28, 121,81, 115,64, 113,53, 111,52; 69,06, 61,33, 55,78, 55,47, 33,73, 27,86, 24,85, 24,13.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила для С₂₂Н₂₅NO₉ 447,1526 Δ0,3 тысячных атомной единицы массы.

В. (3R, си-(5-карбо-2,5-диметоксибензокси-1-пентил)-3-этил-4[(1-ме-тил-1Н-имидазол-5 -ил)метил] -2- синтезировали по методу D, используя 0-4-(нитрофенил)-0-(5-карбо-2,5-диетоксибен-зокси-1-пентил)карбонат с выходом 28,5 мг масла (28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,43 (с, 1Н). 6,90 (с, 1Н). 6,84 (с, 1Н). 6,82 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,22 (т, I =I 6,6 Гц, 2Н); 3,90 (дд, I = 7,4 Гц, I = 11,1 Гц, 1Н). 3,79 (с, 3Н); 3,77 (с, 3Н); 3,57 (с, 3Н); 3,38 (дд, I = 6,5 Гц, I = 11,2 Гц, 1Н); 2,81 (дд, I = 6,4 Гц, I = 15,3 Гц, 1Н); 2,63 (дд, I = 9,0 Гц, I = 15,4 Гц, 1Н); 2,45-2,24 (м, 4Н); 1,77-1,65 (м, 6Н); 1,48-1,37 (м, 2Н); 1,01 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 175,05, 173,61, 153,58, 151,83, 151,77, 138,35, 128,58, 127,42, 125,54, 115,70, 113,72, 111,64, 66,41, 61,37, 55,93, 55,63, 50,34, 49,61, 34,49, 33,89, 31,12, 28,01, 27,74, 25,07, 24,27, 22,18, 10,74.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 516,2704 для С₂₇Н₃₈N₃O₇ Δ0,6 тысячных частей атомной единицы массы.

П р и м е р 24. (3R, 4R)-1-Карбокси-[2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиранил-2-окси)-1- гексил] -3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)-метил]-2-пирролидон.

А. 0-(4-Нитрофенил)-0-[2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиранил-2-окси)-1-гексил]карбо- нат синтезировали по методу Е с выходом 365,5 мг масла (83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,31-8,26 (м, 2Н); 7,44-7,37 (м, 2Н); 4,83-4,79 (м, 1Н); 4,43 (дд, I = 3,0 Гц, I = 12,0 Гц, 1Н); 4,20 (дд, I = 7,0 Гц, I = 12,0 Гц, 1Н); 4,01-3,87 (м, 2Н); 3,57-3,45 (м, 1Н); 1,88-1,30 (м, 12Н); 0,95 (т, I = 8,0 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР 3,75 МГц, CDCl₃): 155,82, 152,83, 145,54, 125,46, 121,91, 97,84, 73,39, 70,35, 62,62, 31,75, 30,64, 27,36, 25,19, 22,46, 19,34, 13,69.

В. (3R, ₎ )-1-Карбокси-[2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиранил-2-окси)-1-гексил] 3-этил-4[(1- метил-1Н-имидазол-5-ил) метил]-2-пирролидон синтезируют по методу D, используя 0-(4-нитрофенил)-О-[2-(3,4,5,6-тетрагид- ро-2Н-пиранил-2-окси)-1-гексил] карбонат, с выходом 144,2 мг масла (83%), в виде смеси диастереомеров. К раствору (3R, 4R)-1-карбокси-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиранил-2-окси)-1-гексил[3-этил-4-(1 -метил-1Н-имида- зол-5-ил)метил] -2-пирролидона (120,0 мг 0,28 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют метанол (1,98 г 61,7 ммоль) и о-толуолсульфокислоту моногидрат (74,8 мг 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Смесь концентрируют, осадок находится между СН₂Сl₂ и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагируют 3 раза с СН₂Сl₂, органическую фракцию сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и осадок разделяют на хроматографической силикагелевой колонке (4% МеОН насыщенный с NH₃/CHCl₃) с выходом 70,7 мг (3R, 4R)-1-карбокси(2-гидрокси-1-гексил)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил ]-2-пир- ролидона в виде масла (73%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,42 (с, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 4,29-4,20 (м, 1Н); 4,09-4,03 (м, 1Н); 3,93-3,84 (м, 2Н); 3,58 (с, 3Н); 3,39 (дд, I = 6,6 Гц, I = 11,0 Гц, 1Н); 2,82 (дд, I = 5,3 Гц, I = 15,6 Гц, 1Н); 2,64 (дд, I = 8,9 Гц); I = 15,3 Гц, 1Н); 2,41-2,25 (м, 2Н); 1,78-1,67 (м, 2Н); 1,51-1,30 (м, 7Н); 0,99 (т, I = 7,4 Гц, 3Н); 0,89 (т, I = 7,1 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 175,15, 151,83, 138,27, 128,46, 127,19, 70,78, 70,73, 68,94, 50,26, 49,46, 34,41, 32,49, 31,08, 27,55, 27,21, 22,26, 22,03, 13,61, 10,63.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила 351,2168 для С₁₈Н₂₉N₃O₄, Δ1,0 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 25. (3R, 4R)-1-Карбо-(1-ацетокси-1-этокси)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-ими- дазол-5-ил(метил-2-пирролидинон и (3R, 4R)-1-ацетил-3-этил-4[(1-метил-1Н-имида- зол-5-ил)метил]-2-пирролидон.

К раствору диизопропиламина (76 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при температуре 0^оС, добавляют 300 л 2,5 М раствора н-бутиллития (0,75 ммоль) в гексане. Раствор перемешивают при 0^оС в течении 12 мин, затем (3R, 4R)-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирролидинон (148,0 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляют, после чего промывают ТГФ (1,0 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры. После 1,5 ч 0-(4-нитрофенил)-0-(1-ацетокси-1-этил)карбонат (202,3 мг 0,75 ммоль) добавляют в ТГФ (1,5 мл), после чего добавляют ТГФ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакцию гасят (20:1) Н₂О и насыщенным водным раствором NaHCO₃, трижды экстрагируют СНСl₃, комбинированный органический экстракт сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и осадок разделяют на хроматографической силикагелевой колонке (3% МеОН насыщенной NH₃/CHCl₃) с выходом 23,6 мг 3: 1 смеси (3R, 4R)-1-карбо-(1-ацетокси-1-этокси)3-этил-4[(1-метил-1Н-имида- зол-5-ил)-метил-2-пирролидона и (3R, 4R)-1-ацетил-3-этил-4[(1-метил-1Н-имидазол-15-ил)метил]-2-пирролидона в виде желтого масла (10% ).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,49 (с, 1Н); 6,94 (с, 0,25 Н); 6,93 (с, 0,25 Н); 6,89 (с, 1Н); 4,04-3,90 (м, 1Н); 3,63 (с, 3Н); 3,46-3,37 (м, 1Н); 2,93-2,82 (м, 1Н); 2,74-2,64 (м, 1Н); 2,57 (с, 0,75Н); 2,45-2,29 (м, 2Н); 2,13 (с, 3Н); 1,82-1,72 (м, 2Н); 1,59 (д, I = 7,0 Гц, 3Н); 1,06 (т, I = 7,5 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): 174,65, 174,59, 171,13, 168,89, 149,23, 138,18, 128,28, 127,31, 127,19, 126,97, 90,27, 50,90, 50,36, 50,29, 49,57, 48,58, 34,64, 34.27, 31,33, 27,86, 27,80, 24,95, 22,27, 22,22, 20,81, 19,63, 19,50, 11,11, 10,95.

Масс-спектроскопия высокого разрешения установила для С₁₆Н₂₃N₃O₅ 337,1639, Δ0,1 тысячных атомной единицы массы.

П р и м е р 26. Офтальмологический состав.

Смесь типичного офтальмологического состава в соответствии с данным изобретением содержит, мас.%:
Активный ингре- диент 0,15
Бензалконилхло- рид 0-0,10
Поливиниловый спирт (марка 20-90) 0-40 Хлорид натрия 1-10
Цитрат натрия, ди- гидрат 0,01-10
Лимонная кислота, моногидрат 0,01-2 Чистая вода До 100%

Формула изобретения

N-замещенные производные (3R, 4R)-3-этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-метил]-2-пирролидона общей формулы

где R - С₁ - С₂₀-алкил, возможно замещенный на триметилсилильную группу, гидрокси, ацетокси или изопропоксикарбонильную группу, норборнил, С₁ - С₄-алкилбензильная или 3,4-диметоксибензильная группа,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, обладающие антиглаукомным действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8