Способ получения несимметрично дизамещенных мочевин

 

Использование. В качестве полупродуктов для получения перетроидов. Сущность: усовершенствованный способ получения несимметрично дизамещенных мочевин общей формулы: RNHC/O/-N/R₁R₂/, где R - фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкокси-, арилоксигруппой, трифторметилом, незамещенный или однократно замещенный низшей алкоксигруппой бензтиазолил или бензоксазолил, R₁,R₂ - водород или низший алкил, причем R₁ и R₂ не могут одновременно означать атом водорода. Реагент 1: мочевина формулы II: H₂N-C(O)-N(R₁R₂), R₁,R₂ имеют указанные значения. Реагент 2: ароматический амин III формулы, RNH₂ и формулы IY; . Условия реакции: процесс ведут при 130 - 250°С в присутствии амина формулы III при молярном соотношении мочевины II к амину III и амину IY, равном 1 : (0,5 - 0,7) : (2 - 15).

Изобретение относится к основному органическому синтезу и касается способа получения несимметрично дизамещенных мочевин общей формулы I R-NH--N где R - фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, арилоксигруппой, трифторметилом, а также незамещенный или однократно замещенный низшей алкоксигруппой бензтиазолил, или бензоксазолил, R₁ и R₂ означают атом водорода или низший алкил, причем R₁ и R₂ не могут одновременно означать атом водорода.

Известен способ получения несимметрично дизамещенных мочевин указанной формулы I путем взаимодействия соответствующей мочевины формулы II H₂N--N где R₁ и R₂ имеют указанные значения, с ароматическим амином формулы III: R-NH₂, в количестве не менее 2-кратного от стехиометрического, где R имеет указанные значения, с последующим добавлением 2-3-кратного избытка амина формулы IV: H-N где R₁ и R₂ имеют указанные значения, при повышенной температуре, в среде разбавителя (см.авт.св. СССР N 178367, кл. С 07 С 127/15, опублик. 1966).

Цель изобретения - повышение чистоты и увеличение выхода целевого продукта. Эта цель достигается тем, что взаимодействие указанных реагентов осуществляют при 130-250^оС при молярном соотношении мочевины формулы II к амину формулы III и амину формулы IV, равном 1:(0,5-0,7):(2-15).

В общей формуле I R означает фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный атомами галогенов, как фтор, хлор или бром, линейными, разветвленными алкильными группами с 1-6 С-атомами, как метильная, этильная, пропильная группы, и их изомерами, как изопропильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, алкоксильными группами с 1-5 С-атомами, как метокси-, этокси-, пропокси-группы; арилоксигруппами, как фенокси-, п-хлорфенокси-, п-метоксифенокси-группы, или трифторметильными группами; или незамещенный или замещенный однократно низшей алкоксильной группой бензтиазолил, или бензоксазолил, причем в качестве алкоксильных групп принимают во внимание указанные группы.

Если R означает один из указанных гетероциклических аминов, то предпочтительны соединения общей формулы I, в которых R обозначает незамещенный или замещенный, как указано выше, бензтиазолильный остаток. Особенно предпочтительны при этом соединения, в которых R обозначает незамещенный или замещенный алкоксильной группой бензтиазолильный остаток.

Предпочтительны несимметрично дизамещенные мочевины, которые используются в качестве гербицидных или фунгицидных биологически активных веществ при защите растений. Такие соединения, например, известны специалисту под названиями Фенурон, Сидурон, Монурон, Диурон, Небурон, Хлортолурон, Метоксурон, Изопротурон, Хлороксурон, Дифеноксурон, Флуометурон, Бензтиазурон, Изоурон.

Для осуществления способа, N-алкил- или N, N-диалкилмочевина общей формулы вводится во взаимодействие с амином общей формулы III в присутствии амина общей формулы IV. В амине IV R₁ и R₂ каждый имеет то же самое значение, что и в используемой мочевине II.

Взаимодействие протекает при температурах примерно 130-250^оС в присутствии разбавителя или также в расплаве. Реакцию предпочтительно осуществляют в разбавителе. В качестве разбавителя принимают во внимание инертные в реакционных условиях органические разбавители. Примерами таких разбавителей являются, например, амиды, как диметилформамид, диметилацетамид; кетоны, как циклогексанон; алифатические и ароматические, в случае необходимости хлорированные углеводороды, как декалин, ксилол, тетралин или хлорбензолы, как монохлорбензол, дихлор- бензолы, трихлорбензолы. Предпочтительны хлорбензолы, особенно предпочтительны трихлорбензолы.

В начале процесса берут мочевину формулы II и амин формулы III при необходимости в среде разбавителя. Молярное соотношение при этом составляет на 1 моль мочевины формулы II 0,5-0,7 моль амина формулы III. Затем добавляют амин формулы IV, причем добавление амина можно начинать при комнатной температуре, однако, предпочтительно амин IV добавлять лишь при температуре, которая выше комнатной. Особенно предпочтительно начинать добавлять амин IV при температурах 60-120^оС. Если реакцию осуществляют в расплаве, то амин IV также можно добавлять лишь тогда, когда реакционная смесь уже жидкая.

Амин IV может добавляться газообразным, жидким или твердым. Амины, которые при комнатной температуре газообразны, в реакционную смесь можно вводить как таковые или растворенными в указанном разбавителе. Амины, которые при комнатной температуре не являются газообразными, в случае необходимости перед добавлением путем нагревания можно переводить в газообразное состояние и добавлять газообразными, однако, их можно добавлять как таковые или растворенными в указанном разбавителе. Твердые амины добавляют, например, с помощью шнекового конвейера. Жидкие или растворенные амины прикапывают или вносят через распылитель (форсунку), газообразные амины вводят обычным образом. Если амин IV перед добавлением растворяют, то предпочтительно применяют любой разбавитель, в котором проводится реакция. Амин IV при этом используется в избытке по отношению к мочевине II. Предпочтительно, на моль мочевины II добавляют 2-15, особенно предпочтительно 2-10 моль амина IV.

Амин IV добавляют не сразу, а постепенно в процессе реакции. Во время добавления амина IV реакционная смесь нагревается примерно до 130-250^оС, предпочтительно 160-225^оС.

В общем реакция протекает при нормальном давлении, хотя можно работать также под давлением, причем можно использовать давления вплоть до 20 бар.

Образующийся во время реакции аммиак отводят обычным образом. При применении газообразного амина IV образуется смесь аммиака с избыточным амином IV, которая отводится и может разделяться обычным образом.

Отделенный амин IV можно снова вводить в реакцию.

По окончании реакции реакционную смесь охлаждают. Если реакция проводится в расплаве, то при этом реакционный продукт общей формулы I выкристаллизовывается. Если реакция проводится в разбавителе, то выделившийся в случае необходимости осадок отфильтровывают или разбавитель отгоняют. Полученный смотря по обстоятельствам неочищенный продукт можно очищать обычным образом.

Предпочтительно неочищенный продукт для очистки кипятят в воде и смесь охлаждают. Осадок отсасывают и высушивают. В общем чистота очищенного таким образом продукта отличная. Для специальных целей, однако можно осуществлять еще дальнейшую очистку, например, путем перекристаллизации или хроматографии.

В предпочтительном варианте осуществления, N,N-диметилмочевину в трихлорбензоле вместе с амином III, где R обозначает незамещенный или замещенный фенильный остаток, при перемешивании нагревают до 40-100^оС. Затем непрерывно вводят диметиламин, причем реакционная смесь нагревается далее примерно до 180-220^оС. По окончании реакции охлаждают до комнатной температуры и выпавший в случае необходимости осадок отфильтровывают или разбавитель отгоняют. Полученный неочищенный продукт обычным образом освобождают от разбавителя и кипятят с водой. Смесь охлаждают, осадок отсасывают и высушивают.

Особенно целесообразным оказалось использование маточных растворов, образующихся при отфильтровывании реакционных продуктов от использованного разбавителя для новой реакции с целью получения тех же самых реакционных продуктов, так как благодаря этому увеличивается выход целевого продукта, причем чистота реакционного продукта неожиданно остается такой же хорошей.

С помощью предлагаемого в изобретении способа получают продукты общей формулы I превосходной чистоты и с хорошими выходами. Ниже изобретение иллюстрируется примерами.

П р и м е р 1. N-(4-Изопропилфенил)-N^',N^'-диметилмочевина.

3,38 г (0,025 моль) 4-изопропиланилина смешивают с 3,35 г (0,038 моль) N,N-диметилмочевины в 20 мл 1,2,4-трихлорбензола при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 205^оС, причем начиная со 120^оС вводят диметиламин. Спустя 5,5 ч вводят в целом 8,8 г (0,19 моль) диметиламина и реакция заканчивается. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, причем выпадает осадок. Осадок отфильтровывают, промывают 1,2,4-трихлор- бензолом, сушат и затем кипятят в 100 мл воды. Водную смесь охлаждают, осадок отсасывают и высушивают. При этом получают 4,0 г N-(4-изопропилфенил)-N^', N^'-диметилмочевины, что соответствует 78% от теории, с т.пл. 155-156^оС и чистотой 98,7%.

П р и м е р 1а. При применении такого же количества 4-изопропиланилина и N,N-диметилмочевины, как в примере 1, однако при применении полученного в примере 1 маточного раствора вместо чистого 1,2,4-трихлорбензола в качестве разбавителя таким же образом, как в примере 1, получают 4,55 г N-(4-изопропилфенил)-N^',N^'-диметилмочевины, что соответствует 88% от теории, с т.пл. 155-157^оС и с чистотой 97%.

П р и м е р 1б. Поступают, как в примере 1а, однако только при применении маточного раствора из примера 1а в качестве разбавителя. Выход 4,75 г, что соответствует 92% от теории. Т.пл. 155-157^оС, чистота 100%.

П р и м е р 1в. Поступают, как в примере 1б, однако при применении маточного раствора из примера 1б в качестве разбавителя. Выход 4,6 г, что соответствует 89% от теории. Т.пл. 155-157^оС, чистота 99,9%.

П р и м е р 1г. Поступают, как в примере 1в, однако при применении маточного раствора из примера 1в в качестве разбавителя. Выход 4,65 г, что соответствует 90% от теории. Т.пл. 155-157^оС, чистота 98,3%.

П р и м е р 1д. Поступают, как в примере 1г, однако при применении маточного раствора из примера 1г в качестве разбавителя. Выход 4,6 г, что соответствует 89% от теории. Т.пл. 155-157^оС, чистота 99,2%.

П р и м е р 2. N-(4-Бромфенил)-N',N'-диметилмочевина.

4,3 г (0,025 моль) 4-броманилина смешивают при перемешивании с 3,35 г (0,038 моль) N,N-диметилмочевины в 28 мл 1,2,4-трихлорбензола, после чего смесь медленно нагревают до 205^оС. Начиная с 50^оС вводят диметиламин. Спустя 5,5 ч вводят всего 11,6 г (0,25 моль) диметиламина и реакция заканчивается. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, причем выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают 1,2,4-трихлорбензолом, сушат в вакууме при 100^оС и затем кипятят в 100 мл воды. Водную смесь охлаждают, осадок отсасывают и высушивают. При этом получают 4,73 г N-(4-бромфенил)-N',N'-диметилмочевины, что соответствует 78% от теории, с т.пл. 168-170^оС.

П р и м е р 3. N-(4-Хлорфенил)-N^',N^'-диметилмочевина.

При применении 3,19 г (0,025 моль) 4-хлоранилина, 3,35 г (0,038 моль) N,N-диметилмочевины и 10,8 г (0,23 моль) диметиламина описанным в примере 2 способом получают 4,05 г N-(4-хлорфенил)-N^',N^'-диметилмочевины, что соответствует 82% от теории, с т.пл. 170-173^оС и чистотой 100%.

П р и м е р 3а. N-(4-Хлорфенил)-N^',N^'-диметилмочевина.

Описанным в примере 3 способом и при применении таких же количеств 4-хлоранилина и диметилмочевины, однако при применении полученного в примере 3 маточного раствора вместо чистого 1,2,4-трихлорбензола в качестве разбавителя и количества 12,8 г (0,28 моль) диметиламина получают 4,45 г N-(4-хлорфенил)-N^', N^'-ди- метилмочевины, что соответствует 90% от теории, с т. пл. 170-173^оС и чистотой 99%.

П р и м е р 4. N-(3-Трифторметилфенил)-N',N'-диметилмочевина.

При применении 4,03 г (0,025 моль) 3-трифторметиланилина, 3,35 г (0,038 моль) N, N-диметилмочевины и 13,1 г (0,28 моль) диметиламина описанным в примере 2 способом получают 4,35 г N-(3-трифторметилфенил)-N^', N^'-диметилмочевины, что соот- ветствует 75% от теории, с т.пл. 160-161^оС и чистотой 99,2%.

П р и м е р 4а. N-(3-Трифторметилфенил)-N^',N^'-диметилмочевина.

При применении указанного в примере 4 количества 3-трифторметиланилина и N, N-диметилмочевины, однако при использовании маточного раствора из примера 4 вместо чистого 1,2,4-трихлорбензола в качестве разбавителя и при применении 11,4 г (0,25 моль) диметиламина описанным в примере 2 способом получают 4,8 г N-(3-трифторметилфенил(-N^',N^'-диметилмочевины, что соответствует 83% от теории, с т.пл. 160-161^оС и чистотой 99,7%.

П р и м е р 5. N-(3-Хлор-4-метилфенил)-N',N'-диметилмочевина.

При применении 3,54 г (0,025 моль) 3-хлор-4-метиланилина, 3,35 г (0,038 моль) N, N-диметилмочевины и 14,5 г (0,31 моль) диметиламина описанным в примере 2 способом получают 3,85 г N-(3-хлор-4-метилфенил)-N^', N^'-диметилмочевины, что соответствует 72% от теории, с т.пл. 142-147^оС и чистотой 99,3%.

П р и м е р 6. N-(3,4-Дихлорфенил)-N',N'-диметилмочевина.

При применении 4,05 г (0,025 моль) 3,4-дихлоранилина, 3,35 г (0,038 моль) N, N-диметилмочевины и 11,0 г (0,24 моль) диметиламина описанным в примере 2 способом получают 4,7 г N-(3,4-дихлорфенил)-N^', N^'-диметилмочевины, что соответствует 81% от теории, с т.пл. 153-156^оС и чистотой 99,4%.

П р и м е р 7. N-Фенил-N^',N^'-диметилмочевина.

2,33 г (0,025 моль) анилина смешивают при перемешивании с 3,35 г (0,038 моль) N, N-диметилмочевины в 28 мл 1,2,4-трихлорбензола. Реакционную смесь медленно нагревают до 205^оС, причем начиная с 60^оС вводят диметиламин. Спустя 5,5 ч всего вводится 11,8 г (0,28 моль) диметиламина, и реакция заканчивается. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, причем выпадает осадок. Осадок отфильтровывают, промывают 1,2,4-трихлорбензолом, высушивают и затем кипятят в воде. Водную смесь охлаждают, осадок отсасывают и высушивают. При этом получают 3,3 г N-фенил-N^',N^'-диметилмочевины, что соответствует 81% от теории, с т.пл. 130-133^оС.

П р и м е р 8. N-(4-Метоксифенил)-N',N'-диметилмочевина.

При применении 3,08 г (0,025 моль) 4-метоксианилина, 3,35 г (0,038 моль) N,N-диметилмочевины и 15,0 г (0,34 моль) диметиламина описанным в примере 7 способом получают 3,1 г N-(4-метоксифенил)-N^',N^'-диметилмочевины, что соответствует 64% от теории, с т.пл. 126-130^оС.

П р и м е р 9. N-(Бензтиазолил-2)-N',N'-диметилмочевина.

При применении 3,76 г (0,025 моль) 2-аминобензтиазола, 3,35 г (0,038 моль) N, N-диметилмочевины и 15,7 г (0,36 моль) диметиламина, причем время введения составляет 4 ч, описанным в примере 7 способом получают 4,2 г N-(бензтиазолил-2)- N^',N^'-диметилмочевины, что соответствует 76% от теории, с т.пл. 214-216^оС.

П р и м е р 10. N-(6-Этилоксибензтиазолил-2)-N',N'-диметилмочевина.

При применении 4,86 г (0,025 моль) 2-амино-6-этокси-бензтиазола, 3,35 г (0,038 моль) N,N-диметилмочевины и 13,3 г (0,30 моль) диметиламина описанным в примере 7 способом получают 3,7 г N-(6-этилоксибензтиазолил-2)-N^', N^'-диметилмочевины, что соответствует 56% от теории, с т.пл. 183-186^оС.

П р и м е р 11. N-(4-Этоксифенил)-N',N'-диэтилмочевина.

3,43 г (0,025 моль) 4-этоксианилина и 4,41 г (0,038 моль) N,N-диэтилмочевины в 25 мл 1,2,4-трихлорбензола при перемешивании нагревают до 205^оС. Начиная с 60^оС, в реакционный раствор добавляют смесь 5,5 г (0,075 моль) диэтиламина и 3 мл 1,2,4-трихлорбензола в течение 5,5 ч. Растворитель выпаривают и кристаллизующийся остаток кипятят в воде, смесь охлаждают, отфильтровывают и высушивают. При этом получают 4,2 г N-(4-этоксифенил)-N^', N^'-диэтил- мочевины, что соответствует 76% от теории с т.пл. 95-98^оС.

П р и м е р 12. N-(4-Хлорфенил)-N^'-метилмочевина.

3.19 г 95% -ного 4-хлоранилина (0,025 моль) смешивают с 2,82 г (0,038 моль) N-метилмочевины в 28 мл 1,2,4-трихлорбензола. Смесь при перемешивании медленно нагревают до 205^оС, причем начиная с 60^оС в смесь вводят метиламин. Спустя 5,5 ч в целом вводится 15,2 г (0,35 моль) метиламина и реакция заканчивается. Растворитель выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают через колонку с силикагелем (Merk 9385, элюирующее средство : тетрагидрофуран : циклогексан = 2:1). При этом получают 3,2 г N-(4-хлорфенил)-N^'-метилмочевины, что соответствует 69% от теории, с т.пл. 204-206^оС. После перекристаллизации из этанола с водой = 7:3 получают т.пл. 206-208^оС.

П р и м е р 13. N-(4-Хлорфенил)-N^'-бутил-N'-метилмочевина.

3,19 г (0,025 моль) 4-хлоранилина смешивают с 4,95 г (0,038 моль) N-бутил-N-метилмочевины в 25 мл 1,2,4-трихлорбензола и при перемешивании медленно нагревают до 205^оС. Начиная со 100^оС, в реакционную смесь в течение 4 ч вносят раствор 6,6 г (0,075 моль) N-бутил-N-метиламина в 3 мл 1,2,4-трихлорбензола. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 4 ч и затем охлаждают до 20^оС, причем выпадает осадок. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1,2,4-трихлорбензолом и петролейным эфиром и высушивают в вакууме при 80^оС. Полученный неочищенный продукт кипятят с 60 мл воды, охлаждают до 20^оС, осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 70^оС в вакууме. При этом получают 2,9 г N-(4-хлорфенил)-N^'-бутил-N^'-метилмочевины, что соответствует 48% от теории, с т.пл. 115-117^оС.

N-Бутил-N-метилмочевина.

18 г (0,3 моль) мочевины суспендируют в 50 мл ксилола. Суспензию нагревают до 130-135^оС и при перемешивании смешивают с раствором 26,15 г (0,3 моль) N-бутил-N-метиламина в 25 мл ксилола. Затем выпаривают до половины объема и охлаждают, причем выпадает осадок. Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ксилола и высушивают в вакууме при 70^оС. При этом получают 27,3 г N-бутил-N-метилмочевины, что соответствует 70% от теории, с т.пл. 84-88^оС.

П р и м е р 14. N-[4-(4-Хлорфенокси)-фенил]-N^',N^'-диметилмочевина.

5,49 г (0,025 моль) 4-амино-4^'-хлор-дифенилового эфира при перемешивании смешивают с 3,35 г (0,038 моль) N,N-диме- тилмочевины в 28 мл 1,2,4-трихлорбензола. Реакционную смесь нагревают до 205^оС, причем начиная с 60^оС, вводят диметиламин. Спустя 5,5 ч в целом вводят 15,1 г (0,33 моль) диметиламина и реакция заканчивается. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, причем выпадает осадок. Осадок отфильтровывают, промывают 1,2,4-трихлорбензолом, высушивают и затем кипятят в воде. Водную смесь охлаждают, осадок отсасывают и высушивают. При этом получают 5,75 г N-4- (4-хлорфенокси)-фенил-N^', N^'-диметилмоче- вины, что соответствует 79% от теории, с т.пл. 150-152^оС.

Температуры плавления определяются с помощью микроаппарата для определения точки плавления по Кофлеру.

Чистота полученных согласно примерам 1-6 продуктов определяется путем жидкостной хроматографии высокого давления.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНО ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН общей формулы I RNH-N где R - фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-, арилоксигруппой, трифторметилом, незамещенный или однократно замещенный низшей алкоксигруппой бензитазолил, или бензоксазолил; R₁, R₂ - водород или низший алкил, причем R₁ и R₂ не могут одновременно означать водород, взаимодействием соответствующей мочевины общей формулы II H₂N--N
где R₁ и R₂ имеет указанные значения,
с ароматическим амином общей формулы III
RNH₂,
где R - имеет указанное значение,
с использованием амина общей формулы IV
HN
где R₁ и R₂ имеет указанные значения,
при повышенной температуре в среде разбавителя, отличающийся тем, что, с целью повышения частоты и увеличения выхода, взаимодействие ведут при 130 - 250^oС в присутствии амина общей формулы III при молярном соотношении мочевины II и аминов III и IV 1 : 0,5 - 0,7 : 2 - 15 соответственно.