Производные бензоксазолона, обладающие противовоспалительной активностью

 

Использование: в медицине, в частности в качестве веществ с противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: производные бензоксазолона ф-лы 1, где Alk - C_n двухвалентный алкильный радикал; n - целое число от 0 до 5; R¹-C₁-C₃ -алкил, C₁-C₃ -алкокси, галоген; R выбирают из группы, включающей: а) группу ф-лы 2, где R² и R³ - H или C₁-C₄ -алкил; X - метилен, N, O, S или SO; пунктирная линия - возможность дополнительной связи; в) группу ф-лы 3 или 4, где А и B - кислород или сера; с) группу ф-лы 5, 6, 7, 8 или 9; д) группу ф-лы 10, 11, 12, 13 или 14, где R⁴ и R⁵ - H или C₁-C₄ -алкил; ломаная линия-возможность наличия эндо- или экзо-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-1-ила; е) группу ф-лы 15: CH₃-(CH₂)_m-Y , где m=1, 2 или 3; Y - 0, S или SO. 4 табл.

Изобретение относится к бензоксазолинонам, более конкретно к определенным бензоксазолинонам, замещенным не только в положении 6 аминовой боковой цепью, но также в положениях 4,5 или 7 бензольным кольцом. Такие соединения оказывают ингибирующее действие на ферменты липоксигеназу и/или циклоксигеназу и могут использоваться в качестве ингибиторов указанных ферментов, как таковых. Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для лечения различных аллергических и воспалительных заболеваний у млекопитающих.

В европейской патентной заявке N 249407 раскрываются бензоксазолоновые соединения с алкиламиновой группой в положении 6, которые являются ингибиторами липоксигеназы и/или циклоксигеназы.

Настоящее изобретение раскрывает новые бензоксазолиновые соединения формулы I O где Alk - неразветвленная или разветвленная двухвалентная алкильная группа С_n, где n равно 0,1,2,3,4 или 5; R¹-(C₁-C₃)-алкил; (С₁-С₃)-алкокси или галоген; R выбирают из группы, включающей: (а) где R² и R³ каждый независимо друг от друга водород или (С₁-С₄)-алкил; Х - метилен, азот, кислород, сера или сульфоксид, и пунктирная линия указывает на наличие необязательной связи, (в) или где А и В каждый независимо друг от друга представляют собой кислород или серу; (с) , , или (d) , , , или где R⁴ и R⁵ каждый независимо друг от друга представляют собой водород или (C₁-C₄)-алкил, и ломанная линия указывает, что группа, содержащая такую ломаную линию, может представлять собой эндо- или экзо-7-оксибицикло[2.2.1]гептан-1-ил; и
(е) CH₃-(CH₂)_m-Y- , где m равно 1,2 или 3;
Y - кислород, сера или сульфоксид.

Используемый в тексте термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Предпочтительная группа соединений включает те из них, у которых n равно 0 или 1; R¹-галоген; R-радикал, выбираемый из группы (а). Особо предпочтительны те из них, в которых R¹-5 - фтор и Х - кислород.

Второй предпочтительной группой соединений является та, в которую входят соединения с n, равным 1; R¹-галоген и R-член, выбираемый из группы (с). Особо предпочтительны такие соединения, в которых R¹-5-фтор.

Третья предпочтительная группа соединений включает соединения с n, равным 1; R¹-(C₁-C₃)-алкил, R-радикал, выбираемый из группы (а). Особо предпочтительны соединения, в которых R¹-5-этил и Х - кислород.

Четвертой предпочтительной группой соединений является группа, в состав которой входят соединения с n = 1 и R-радикалом, выбираемым из группы (d). Особо предпочтительны те из них, в которых R¹-5-фтор.

Пятой предпочтительной группой соединений является группа, образуемая соединениями с R¹-галоген и R-радикал из группы (е). Особо предпочтительны соединения, в которых R¹-5-фтор, m равно 1 и Y - кислород.

Шестой предпочтительной группой соединений является такая, которая включает соединения с R¹-(С₁-С₃)-алкокси и R-радикал, выбираемый из группы (а). Особо предпочтительны соединения, в которых R¹-метокси, n равно 1 и Х - кислород.

Соединения формулы I могут содержать асимметрический центр и, следовательно, могут существовать в виде пары энантиомеров. Настоящее изобретение включает каждый чистый энантиомер, их рацематы, смеси энантиомеров, частично или полностью оптически расщепленные.

Новые соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции:

В приведенных формулах Alk, R и R¹ соответствуют данным выше определениям и n равно 0,1,2,3 или 4. На первой стадии примерно эквимолярные количества реагентов, таких как амин (II) и альдегид (III), смешивают в подходящем органическом растворителе. Хотя реакцию предпочтительно вести при температуре окружающей среды, возможно применение и более высоких температур, например температуры кипения с обратным холодильником, и это не будет приводить к каким-либо значительным нежелательным осложнениям. К числу подходящих органических растворителей относятся (C₁-C₄)-алканолы (например, метанол или этанол), бензол, толуол и тетрагидрофуран. Возможно, что применение дегидратирующего вещества будет давать определенные преимущества. В качестве дегидратирующего вещества предпочтительны молекулярные сита. Для ускорения реакции произвольно добавляют малые количества низших алкановых кислот, например уксусной кислоты. Реакция существенно завершается в течение 24 ч. Продукт реакции (IV) может выделяться и подвергаться очистке стандартными способами, например перекристаллизации или хроматографии, когда получаемый имин сопрягается с ненасыщенной группой. Однако более предпочтительно продукт не выделять, а подвергать его (т.е. на месте) реакции во второй стадии.

На второй стадии реакции осуществляют восстановление C=N двойной связи под действием приемлемого источника водорода. Хотя восстановление может осуществляться с помощью широкого спектра восстановителей, которые известны как восстановители углерод-азотной двойной связи, в соответствии с предпочтительным способом применяют гидрид металла или осуществляют реакцию каталитического гидрирования. К числу приемлемых для этой реакции гидринов относятся борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и цианоборогидрид лития. Обычно восстановление осуществляют при температуре окружающей среды в присутствии избытка гидрида в (C₁-C₄)-алканоле, таком как метанол или этанол. Каталитическое гидрирование осуществляют в присутствии каталитического количества катализатора - благородного металла, такого как палладий на угле или PtО₂ в атмосфере водорода. После завершения восстановления целевой продукт формулы (I) выделяют стандартными способами. Очистку осуществляют стандартными методами, например перекристаллизацией или хроматографированием.

Соединения формулы (I), в которых n равно 0 и R-радикал, выбираемый из группы (a), также получают существенно аналогичным способом с той лишь разницей, что вместо альдегида (III) в реакции применяют кетон. В качестве такового предпочтителен один из перечисленных ниже кетонов:
RR₃ RR₃ RR₃ где Х - метилен, азот, кислород или сера и R² и R³ определены выше. Например, в реакции сочетания соединения (II) с кетоном (V) получают имин формулы (VIII)

Последнее соединение легко восстанавливается до целевого соединения. Условия реакции для осуществления указанной двухступенчатой конверсии незначительно отличаются от тех, которые применяют при синтезе соединений (I), у которых n не равно 0.

Соединения формулы (I), в которых R - член группы (а), а Х - сульфоксид; или R - член группы (е) и Y - сульфоксид, получают окислением соответствующих соединений, в которых Х и Y - сера. Неокисленные соединения получают описанным выше способом. Приемлемые условия окисления включают, но не ограничиваются ими, реакцию таких соединений с метапериодатом натрия на окиси алюминия, проводимую в приемлемом растворителе, таком как (C₁-C₃)-алканол или/и тетрагидрофуран.

Олефиновые продукты формулы (I) те, которые имеют произвольную двойную связь, между 2- и 4-положениями радикала R, являются активными ингибиторами ферментов липоксигеназы и циклоксигеназы и также служат промежуточными продуктами для получения соответствующих восстановленных соединений формулы
(Alk)- (IX)
Особо предпочтительный способ такого восстановления включает гидрирование соединений формулы (I), которые восстанавливаются водородом в присутствии катализатора - благородного металла в соответствующем растворителе. Приемлемыми растворителями при таком гидрировании являются, например, серный эфир, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат и (C₁-C₃)-алканол, такой как метанол или этанол. Катализаторами на основе благородных металлов являются, например, никель, палладий, платина и родий. Особо предпочтительными катализаторами являются оксид платины и палладий на угле. Платиновый катализатор иногда более предпочтителен, так как он труднее отравляется серой. Для такого гидрирования не требуется высокого давления водорода (1-4 атм), и оно протекает при температуре окружающей среды. После завершения гидрирования (в течение примерно 2-24 ч) катализатор отфильтровывают, и затем выделяют продукт формулы (IX) и при необходимости очищают стандартным способом.

6-Аминобензоксазолиноны-2(II) получают различными известными в технике способами (иллюстрируются в примерах ниже). Требующиеся для синтеза альдегиды и кетоны выпускаются промышленностью, либо они могут быть получены известными способами.

Соединения по настоящему изобретению подавляют активность ферментов липоксигеназы и/или циклоксигеназы. Это подавление демонстрируется в экспериментах на крысах на резидентных клетках брюшной полости, в ходе которых определяется эффект указанных соединений на метаболизы арахидоновой кислоты.

В этом эксперименте некоторые предпочтительные соединения показали низкие IC₅₀ величины, в диапазоне 0,5-30 мкМ, в отношении подавления как липоксигеназы, так и циклоксигеназы.

Ниже прилагаются табл. 1 и 2. Табл.1 перечисляет данные in vitro RPC IC₅₀ для 5 = LO/СО и данные о летальности PAF для некоторых соединений ЕР 249 407.

Табл. 2 перечисляет эти данные для соединений данного изобретения. Тест in vitro RPC был проведен согласно опубликованной методике Cheng I. et al. Eur. I. Pharmacol. 107,215 (1985). Тест о летальности PAF был проведен согласно опубликованной методике Joung I. M. et. al. Prostaglandins 30,545 (1985).

Далее, на основе доступной информации, соединения настоящего изобретения не имеют высокой токсичности.

Способность соединений по настоящему изобретению подавлять ферменты липоксигеназу и/или циклоксигеназу позволяет применять их для регулирования симптомов, вызываемых эндогенными метаболитами, являющихся результатом распада арахидоновой кислоты у млекопитающих. Соединения, следовательно, являются ценными для предотвращения и лечения таких заболеваний, причиной которых является накопление метаболитов арахидоновой кислоты, например аллергическая бронхиальная астма, ревматоидный артрит, остеоартрит, тромбоз и кожные заболевания.

Активность предлагаемых соединений также может быть проиллюстрирована в стандартных опытах на крысах в случае каррагенином индуцированной эдемы лап (С.А.Винтар с сотр. Proc. Soc. Exp.Biol, III, р. 544, 1962).

Так, соединения формулы (I) особенно полезны при лечении или облегчении аллергических или воспалительных заболеваний у людей, а также при подавлении ферментов циклогексигеназа и липоксигеназа.

При лечении различных описанных выше заболеваний соединения формулы (I) могут вводиться пациентам либо одни, либо в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, или разбавителями в фармацевтической композиции, что предпочтительнее, в соответствии с обычной практикой. Соединение может вводиться разными путями, в том числе перорально, парентерально и путем ингаляции. При пероральном введении суточная доза пациентам колеблется в пределах примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы больного, предпочтительно примерно 0,1-1,0 мг/кг, и используется как разовая или делится на несколько дозировок. При парентеральном введении суточная эффективная доза колеблется в пределах 0,1-1,0 мг/кг массы пациента. В некоторых случаях может оказаться необходимым применять дозировки, выходящие за указанные выше пределы, так как дозировки необходимо менять в зависимости от возраста, массы и реакции конкретных пациентов, равно как и сложности симптомов и активности конкретного используемого соединения.

При пероральном введении соединения формулы (I) могут входить в состав таких форм, как таблетки, порошки, сиропы, капсулы, пилюли. В случае использования при пероральном приеме таблеток, в качестве носителя обычно применяют лактозу и зерновой крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазочное вещество, такое как стеарат магния. При применении капсулированных форм разбавителями служат лактоза и сухой крахмал. Когда при пероральном применении используются водные суспензии, активный компонент объединяют с эмульгатором и суспензирующим веществом. При необходимости, возможно добавление определенных сладких и/или ароматизирующих веществ. При внутримышечном, внутрибрюшинном, подкожном и внутривенном введении обычно применяют стерильные растворы активного компонента, и требуется соответствующее регулирование рН растворов и введение в них буферных компонентов. При внутривенном применении суммарная концентрация раствора должна регулироваться таким образом, чтобы он был изотоническим.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами. Однако следует иметь ввиду, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров. Спектр протонного ЯМР измеряли при 270 МГц, если особо не оговорено, в растворах полностью дейтери- рованного диметилсульфоксида (ДМСО-d₆). Положение пиков выражали в частях на миллион, отсчитывая от тетраметилсилана. Форма выражалась следующим образом: с - синглет, д - дуплет, т - триплет, м - мультиплет, ш - широкий.

П р и м е р 1. 5-Фтор-6-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метиламино) бензоксазолин-2-он.

К раствору 0,97 г (5,7 ммоль) 6-амино-5-фтор-бензоксазолин-2-она и 0,71 г (6,3 ммоль) 3-формил-5,6-дигидро-2Н-пирана в 40 мл этанола добавляли 1 г молекулярных сит 4А. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до получения твердого продукта, который промывали этанолом. Продукт растворяли в метаноле (200 мл) и затем по частям добавляли при комнатной температуре борогидрид натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких часов. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду. Органический материал экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из метанола, получая 420 мг целевого продукта (28%) с т.кип. 175-176^оС.

ИК-спектр (KBr): 1790, 1520, 1100, 960 см^-1.

ЯМР-спектр: 2,03 (ш. , 2Н), 3,61 (м, 4Н), 3,97 (ш, 2Н), 5,53 (ш, 1Н), 5,74 (ш, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 11,23 (с, 1Н).

П р и м е р ы 2-7. Аналогичным образом, применяли соответствующие альдегиды (III) в процедуре, описанной в примере 1, получали соответствующие соединения формулы (I), указанные в табл.3.

П р и м е р 8. 5-Фтор-6-[(тетрагидро-4Н-пиран-3-ил)пропиламино] бензоксазолин-2-он
При комнатной температуре к раствору 2,1 г (12,5 ммоль) 6-амино-5-фтор-бензоксазолин-2-она в 80 мл метанола добавляли 1,95 г (13,7 ммоль) 3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил) пропионового альдегида и 1 мл уксусной кислоты, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 0,867 г (13,7 ммоль) цианоборогидрида натрия и продолжали перемешивание реакционной смеси в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали водным раствором хлористого аммония. Органическое вещество экстрагировали этилацетатом - тетрагидрофураном. Экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая сырой продукт. Последний перекристаллизовывали из метанола и получали 1,40 г целевого соединения с т.пл. 144-145^оС.

ИК-спектр (KBr): 1770, 1090 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,00-1.30 (м, 3Н), 1,38-1,63 (м, 5Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,91-3,03 (м, 3Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 3,73 (ш.д., 2Н), 5,13 (ш, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 11,21 (ш, 1Н).

П р и м е р ы 9-33. Аналогичным способом, используя соответствующие альдегиды (III) или кетоны (V)-(VII) в соответствии с процедурой примера 8, получают соответствующие соединения формулы (I), данные в табл.4.

O где Alk представляет собой (CH₂)n.

П р и м е р 34. 5-Фтор-6-[(тетрагидро-4Н-пиран-3-ил) метиламино]-2-бензоксазолон
К раствору 1,0 г (3,88 ммоль) 6[(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил) метиламино] -5-фтор-2-бензоксазолона в 100 мл метанола добавляли 50 мг оксида платины, смесь гидрировали при давлении 1 атм и при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и полученный твердый остаток промывали этанолом. Перекристаллизацией из этанола получали 0,48 г целевого продукта (47%) с т.пл. 177-178^оС.

ИК-спектр (KBr): 1760, 1510, 1090, 950 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,35-1,65 (м, 2Н), 1,75-1,80 (м, 2Н), 2,90-2,95 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,70-3,85 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 11,30 (ш, 1Н).

П р и м е р 35. 5-Фтор-6-[(тетрагидропиран-2-ил)]-метиламино- бензоксазолин-2-он.

Способом, аналогичным описанному в примере 34, из 5-фтор-6-[(3,4- дигидро-2Н-пиран-2-ил)метиламино] бензоксазолин-2-она получали целевое соединение с т.пл. 185-186^оС.

ИК-спектр (CH₂Cl₂): 3500, 1790, 1780 см^-1.

ЯМР-спектр (CДCl₃): 1,36-1,67 (м), 1,89 (м, 1Н), 3,04 (дд, 1Н, I = 8, 12 Гц), 3,16 (дд, 1Н, I = 3,5, 12 Гц), 3,42-3,61 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н, I = 7,1 Гц), 6,78 (д, 1Н, I = 10,3 Гц), 8,52 (ш. с., 1Н).

П р и м е р 36. 5-Фтор-6-[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)метиламино]-бензоксазолин-2-он.

Следуя процедуре примера 34 и используя в качестве исходного реагента 5-фтор-6-[3,4-дигидро-2-нафтил)метиламино] -бензоксазолин-2-он, а вместо оксида платины-5% -ный палладий на угле, получали целевой продукт с т.пл. 177-178^оС.

ИК-спектр (KBr): 1770, 1660, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,30-1,50 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,49 (дд, 1Н), 2,65-2,95 (м, 3Н), 3,06 (дд, 2Н), 5,36 (м, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 11,21 (с, 1Н).

П р и м е р 37. 5-Фтор-6-[(хроман-3-ил)метиламино]бензоксазолин-2-он.

Следуя процедуре примера 34, используя в качестве исходного реагента 5-фтор-6-[(4-хлор-2Н-хроман-3-ил)метиламино] -бензоксазолин-2-он и гидрируя в присутствии триэтиламина, получали целевое соединение с т.пл. 223-224^оС.

ИК-спектр (KBr): 1750, 1510, 1490 см^-1.

ЯМР-спектр: 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,53-2,60 (м, 1Н), 2,87 (дд, 1Н), 3,06 (д, 1Н), 3,09 (д, 1Н), 3,87 (дд., 1Н), 4,22-4,27 (м, 1Н), 6,71-6,75 (м, 1Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 7.01-7,08 (д, 2Н), 11,20 (ш, 1Н).

П р и м е р 38. 5-Метокси-6-[тетрагидропиран-3-ил)метиламино]- бензоксазолин-2-он
Следуя процедуре примера 34, из 5-метокси-6-[3,5-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил- амино] бензоксазолин-2-она получали целевое соединение с т.пл. 155^оС (с разложением).

ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1740, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,20-1,25 (м, 1Н), 1.42-1,60 (м, 2Н), 1,72-1,91 (м, 2Н), 2,87-2,94 (м, 2Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 3,69-3,81 (м, 6Н), 6,58 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 11,09 (ш.с., 1Н).

П р и м е р 39. 5-Этил-6-[тетрагидропиран-3-ил)метиламино]-бензоксазолин-2-он
Следуя процедуре примера 34, из 5-этил-6-[(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метиламино] бензоксазолин-2-она получали целевой продукт с т.пл. 148-150^оС.

ИК-спектр (нуйол): 3200, 2750, 1775, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,25-1,30 (м, 1Н), 1,86-2,00 (м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 2,91-2,95 (м, 2Н), 3,13-3,17 (м, 2Н), 3,72 (ш.с., 1Н), 3,84 (ш.с., 1Н), 5,01-5,08 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н).

П р и м е р 40. 5-Фтор-6-[(2,6-диметилтетрагидропиран-3-ил)метиламино] -бенз- оксазолин-2-он
Следуя процедуре примера 34, из 5-фтор-6-[(2,6-диметилдигидро-2Н-пиран-3- ил)метиламино] бензоксазолин-2-она получали целевой продукт с т.пл. 123-139^оС (метанол).

ИК-спектр (нуйол): 1757, 1788 см^-1
ЯМР-спектр (CДCl₃): 1,22 (д, 3Н, I = 6,1 Гц), 1,27 (д, 3Н, I = 6,6 Гц), 1,44 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1.90-2,06 (м, 1Н), 3,17-3,39 (м, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 4,03 (ш.с., 1Н), 6,61 (c, 1H, I = 7,1 Гц), 6,79 (д, 1Н, I = 10,3 Гц), 8,70 (ш.с., 1Н).

П р и м е р 41. 5-Фтор-6-[(тетрагидротиопиран-3-ил)метиламино] бензоксазолин-2-он
Следуя процедуре примера 34, из 5-фтор-6-[(дигидро-2Н-тиопиран-3-ил)метиламино]бензоксазолин-2-она получали целевое соединение.

П р и м е р 42. 5-Фтор-6-[(тетрагидротиопиран-1-оксидо-3-ил)метиламино)]-бензоксазолин-2-он
К раствору 1,2 г (4,25 ммоль) 5-фтор-6-[(тетрагидротиопиран-3-ил)метиламино]бензоксазолин-2-она в 200 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана добавляли 5,6 г метапериодата натрия на окиси алюминия. Смесь перемешивали 20 ч при комнатной температуре. Окись алюминия отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали на хроматографической колонке с силикагелем, осуществляя элюирование этилацетатом/тетрагидрофураном/метанолом (80: 20:5) и перекристаллизацию из метанола/борного эфира. В результате получали целевой продукт в количестве 0,28 г (22% выход).

ИК-спектр (KBr): 1765, 1520, 1020, 940 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,4-1,55 (м, 1Н, одного изомера, Е или Z в положении 1,3-тетрагидротиопиран-1-оксидного ядра), 1,65-2,15 (т, 3Н), 2,3-2,6 (м, 2Н+1Н одного изомера), 2,75-2,85 (м, 1Н одного изомера), 2,9-3,15 (м, 2Н, одного изомера), 5,4-5,55 (м, 1Н), 6,77-6,85 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н, I = 10,6 Гц), 11,2 (ш, 1Н).

П р и м е р 43. 5-Фтор-6-[3-(бутилсульфинилпропиламино]бензоксазолин-2-он
Следуя методике примера 42, из 5-фтор-6-[3-(бутилтио)пропиламино]бензоксазо- лин-2-она получали целевой продукт с т.пл. 116-117^оС (метанол).

ИК-спектр (CH₂Cl₂): 3480, 1780, 1660 см^-1.

ЯМР-спектр: 0,90 (т, 3Н, I = 7,3 Гц), 1,40 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,57-2,88 (м, 4Н), 3,18 (м, 2Н), 5,38 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, I = = 7,3 Гц), 6,90 (д, 1Н, I = 11,0 Гц), 11,23 (ш.с., 1Н).

Пример подготовительный А.

6-Амино-5-фторбензоксазолин-2-он
А1. 4-Фтор-2-нитрофенол
К механически перемешиваемому раствору 400 мл концентрированной азотной кислоты при 0^оС по каплям добавляли раствор 204 г (1,8 ммоль), 4-фторфенола в 200 мл уксусной кислоты в течение 2 ч. Перемешивание продолжали в течение последующих 2 ч при 5^оС. Реакционную смесь вливали в лед и полученное твердое желтое вещество собирали и промывали водой. Вещество перекристаллизовывали из водного метанола (5 ч. метанола 1 ч. воды). В результате получали 198 г целевого продукта. ЯМР-спектроскопия показала наличие поглощения при 7,17 (двойной дуплет, 1Н, I = 9,5 Гц), 7,44-7,52 (мультиплет, 1Н) и 7,80 (двойной дуплет, 1Н, I = 8,3 Гц).

А2. 2-Амино-4-фторфенол
К раствору 48,3 г (0,30 моль) 4-фтор-2-нитрофенола в 300 мл этанола добавляли 0,24 г оксида платины в атмосфере азота. Смесь гидрировали в шейкере Парра в течение 8 ч при давлении 3,15 атм (45 фунтов/ /кв.дюймов). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая 40,5 г целевого продукта в виде коричневого порошка.

ЯМР-спектроскопия показала наличие поглощения при 4,79 (широкий синглет, 2Н), 6,11 (мультиплет, 1Н), 6,36 (двойной дуплет, 1Н, I = 11,3 Гц), 6,53 (двойной дуплет, 1Н, I = 5,9 Гц) и 8,89 (синглет, 1Н).

А3. 5-Фторбензоксазолин-2-он
К раствору 40,5 г (0,32 моль) 2-амино-4-фторфенола в 400 мл тетрагидрофурана при 0^оС по каплям добавляли 44,8 мл (0,32 моль) трихлорметилхлорформиата. Реакционной смеси давали возможность самопроизвольно принять комнатную температуру. Перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в лед, и органическое вещество экстрагировали этилацетатом (трижды по 500 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 44,3 г целевого продукта в виде коричневой твердой массы.

ЯМР-спектроскопия показала наличие поглощения при 6,86-6,90 (мультиплет, 1Н), 7,01 (двойной дуплет, 1Н, I = 8,3 Гц), 7,30 (двойной дуплет, 1Н, I = 9,5 Гц) и 11,82 (широкий синглет, 1Н).

А4.5-Фтор-6-нитробензоксазолин-2-он
При комнатной температуре к перемешиваемому раствору 300 мл концентрированной азотной кислоты добавляли порцией 73,2 г (0,48 моль) 5-фторбензоксазолин-2-она. Реакционную смесь нагревали до 50^оС и перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в лед. Полученный осадок промывали водой и сушили, получая 72,8 г целевого продукта в виде коричневого порошка; т.пл. продукта 207-209^оС.

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1810, 1780, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр: 7,35 (дуплет, 1Н, I = 11,0 Гц), 8,16 (дуплет, 1Н, I = 6,6 Гц), 12,6 (широкий синглет, 1Н).

А5. 6-Амино-5-фторбензоксалин-2-он
К раствору 20 г (0,1 моль) 5-фтор-6-нитробензоксазолин-2-она в 300 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляли 2 г палладия на угле (5%). Смесь гидрировали при непрерывном встряхивании в шейкере Парра в течение 10 ч при 3,15 атм (45 фунтов/кв.дюйм). Получаемый осадок растворяли добавлением тетрагидрофурана. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая 18,1 г целевого соединения в виде коричневого твердого вещества.

Т.пл. продукта 180-182^оС (с разложением).

ИК-спектр (нуйол): 3400, 3280, 1750, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр: 4,93 (широкий синглет, 2Н), 6,71 (дуплет, 1Н, I = 7,3 Гц), 6,84 (дуплет, 1Н, I = 10 Гц), 11,2 (широкий синглет, 1Н).

Подготовительный пример Б.

6-Амино-5-этилбензоксазолин-2-он
5-Этил-2-бензоксазолон синтезировали конденсацией 2-амино-4-этилфенола с мочевиной, следуя при этом методике, описанной У.Дж.Клоссом с сотр. S.Am. Chem. 71, 1265 (1949). Аналогично подготовительному примеру А из 5-этилбензоксазолин-2-она получали 6-амино-5-этилбензоксазол с т.пл. 146-147^оС.

ИК-спектр (нуйол): 3430, 3340, 3130, 1710, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр: 1,10 (т, 3Н, I = 7,3 Гц), 2,43 (кв, 2Н, I = 7,3 Гц), 4,73 (ш.с., 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,64 (с., 1Н), 10,99 (ш.с., 1Н).

Подготовительный пример В.

Использовали процедуру подготовительного примера А для синтеза 6-амино-4-метилбензоксазолин-2-она, 6-амино- 5-метилбензоксазолин-2-она, 6-амино-5-трифторметилбензоксазолин-2-она, 6-амино-5-метоксибензоксазолин-2-она, 6-амино-5-метилтиобензоксазолин-2-она, 6-амино-5-феноксибензоксазолин-2-она, 6-амино-5-фенилтиобензоксазолин-2-она, 6-амино-7-хлорбензоксазолин-2-она и 6-амино-7-фторбензоксазолин-2-она.

Подготовительный пример Г.

3-(Тетрагидропиран-2-ил) пропионовый альдегид
Г1. Этил-3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил) акрилат
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,43 г, 35,7 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре по каплям добавляли 8,35 г (37,2 ммоль) триэтилфосфонацетата в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. К ней добавляли по каплям раствор 3,34 г (29,8 ммоль) 3-формил-5,6-дигидро-2Н-пирана (Японская публикация 59-167584, BASF) в 20 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали 1 ч. Реакцию прекращали добавлением уксусной кислоты. Затем реакционную смесь концентрировали и добавляли водный раствор бикарбоната натрия. Органическое вещество экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали до получения масла. Сырое масло очищали на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя 25%-ным этилацетат-гексаном. Получали 3,1 г целевого соединения.

ЯМР-спектр показал наличие поглощения при 1,26-1,38 (м, 3Н), 2,34 (ш., 2Н), 3,8 (тр., 2Н, I = 5 Гц), 4,15-4,30 (м, 4Н), 5,63 (д. 1Н, I = 17 Гц), 6,28 (ш., 1Н) и 7,21 (д, 1Н, I = =17 Гц).

Г2. Этил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил) пропионат
В атмосфере водорода при комнатной температуре над катализатором 0,15 г палладия на угле (5%) гидрировали раствор 3,1 г этил-3-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил) акрилата в 50 мл метанола. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая сырое масло. Сырой продукт очищали на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя 50%-ной этил- ацетатгексановой смесью (1:1). Получали 3,0 г целевого продукта.

ЯМР-спектроскопия показала наличия поглощения при 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,26 (тр. 3Н, I = 7 Гц), 1,45-1,63 (м, 5Н), 1,82-1,91 (м, 1Н), 2,27-2,34 (м, 2Н), 3,06 (дд, 1Н, I = 9,5, 11 Гц), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,83-3,89 (м, 2Н) и 4,23 (кв, 2Н, I = 7 Гц).

Г3. 3-(Тетрагидро-2-Н-пиран-3-ил) пропиональдегид
В атмосфере азота при температуре -78^оС к раствору 3,0 г этил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пропионата по каплям добавляли 16 мл (1,5 М) толуольного раствора ДИВАЛа. Перемешивание осуществляли в течение 1 ч. Реакцию прекращали добавлением смеси метанол-вода. Полученный раствор охлаждался до комнатной температуры. Удаляли образующийся твердый осадок. Фильтрат сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая сырое масло. Сырой продукт очищали перегонкой и получали 2,0 г целевого продукта.

ЯМР-спектр показал наличие поглощения при 1,09-1,28 (м, 1Н), 1,42-1,65 (м, 5Н), 1,80-1,91 (м, 1Н), 2,42-2,49 (м, 2Н), 3,07 (дд, 1Н, I = 9, 11 Гц), 3,31-3,40 (м, 1Н), 3,84-3,89 (м, 2Н) и 9,78 (с, 1Н).

Подготовительный пример Д
3-Метилциклогексанкарбоксальдегид
Д1. 3-Метилциклогексанкарбоновая кислота
В атмосфере азота к раствору 13,6 г (0,1 моль) метафенилуксусной кислоты в уксусной кислоте добавляли 0,1 г оксида платины. Смесь гидрировали в мешалке Парри при 2,45 атм (35 фунтов/кв.дюйм). По завершении катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха, получая 12 г целевого соединения.

ЯМР-спектр показал наличие поглощения при 0,84 (дуплет, 3Н), 0,90 (дуплет, 3Н), 0,99-1,13 (мультиплет, 1Н), 2,21-1,46 (мультиплет, 3Н), 1,54-1,65 (мультиплет, 3Н), 1,70-1,98 (мультиплет, 2Н) и 1,23-2,41 (мультиплет, 1Н).

Д2. 1-Гидроксиметил-3-метилциклогексан
К боран-сернистому метиловому комплексу (1,7 мл, 0,028 моль) в 7 мл тетрагидрофурана при 0^оС по каплям добавляли 2 г 3-метилциклогексанкарбоновой кислоты (0,014 моль) в 7 мл тетрагидрофурана. Перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром и промывали 1 н. водным раствором едкого натра и затем рассолом. Концентрирование и перегонка позволили получить 1,34 г целевого продукта.

ЯМР-спектр показал наличие поглощения при 0,54-0,74 (мультиплет, 1Н), 0,90-0,93 (синглет, 3Н), 1,17-1,53 (мультиплет, 3Н), 1,65-1,77 (мультиплет, 3Н) и 3,39-3,52 (мультиплет, 2Н).

Д3. 3-Метилциклогексанкарбоксальдегид
В атмосфере азота к раствору 6,8 г (0,053 моль) 1-гидроксиметилциклогексана в 150 мл дихлорметана добавляли 22,9 г (0,106 моль) рсс (так в тексте - Прим. переводчика). Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывали на флоризиле и фильтрат концентрировали, получая 8 г целевого соединения.

ЯМР-спектр показал наличие поглощения при 0,90, 0,95 (дуплет, 3Н, I = 8 Гц), 0,86-2,32 (мультиплет, 10Н) и 9,68, 9,70 (дуплет, 1Н, I = 2 Гц).

Подготовительный пример Е.

Эндо-7-оксабицикло (2.2.1) гептан-2-карбоксальдегид
Следуя методике примера Г, 3 эндо-2-карбометокси-7-оксабицикло (2.2.1) гептан (М. П. Кунстман с сотр. J.Amer. Chem. Soc, 84, 4115 (1962) (2,13 г, 12,5 ммоля) восстанавливали до целевого соединения (1,51 г).

ЯМР-спектр выявил наличие поглощения при 1,46-1,95 (мультиплет, 6Н), 3,07 (мультиплет, 1Н), 4,68 (мультиплет, 1Н), 4,86 (двойной дуплет, 1Н, I = 5,6; 5,6 Гц) и 9,73 (дуплет, 1Н, I = 1,5 Гц). Аналогичным образом экзо-2-карбоксиметокси-7-оксабицикло (2,2,1) гептан восстанавливали до соответствующего экзо-7-оксабицикло (2,2,1)-гептан-2-карбоксальдегида.

Подготовительный пример Ж.

5-Фтор-6-[(4-хлор-2Н-хромен-3-ил)-метиламино]-бензоксазолин-2-он
Ж1. 4-Хлор-3-формил-2Н-хромен
Следуя методике (описанной Дж.А. Виджилио с сотр. Органический синтез и методы 14,9 (1982), получали целевое соединение.

Ж2. 5-Фтор-6-[(4-хлор-2Н-хромен-3-ил)метиламино]бензоксазолин-2-он
К раствору 2,02 г (12 ммоль) 6-амино-5-фторбензоксазолин-2-она в 100 мл этанола добавляли продукт из Ж 1 (2,53 г, 13 ммоль). Смесь перемешивали 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая твердый осадок. Твердый продукт промывали этанолом. Продукт растворяли в 150 мл метанола и порциями добавляли борогидрид натрия при комнатной температуре. Перемешивание продолжали в течение нескольких часов. Реакционную смесь концентрировали и добавляли водный хлористый аммоний. Органическое вещество экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток хроматогра- фировали на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном (1:3). Получали сырой продукт, после перекристаллизации которого из этанола получали 0,90 г целевого соединения (22% выход) с т.пл. 197^оС (при разложении).

Подготовительный пример 3.

6-Оксабицикло[3.2.1] окт-1'-илметанол
3.1. 6-Оксабицикло[3.2.1]окт-1'-илметанол
Смесь 10,0 г (70 ммоль) 3-циклогексен-1,1-диметанола ("Олдрич Кемикл, Компани") и 13,7 г (77 ммоль) NBS в 200 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре 13 ч. Затем реакционную смесь промывали дважды водой (по 100 мл) и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и получали бледно-желтое масло (17,0 г). К смеси этого масла и 20 мл толуола добавляли 0,2 г ALBN и затем 21,5 г (84 ммоль) н-трибутилоловогидрида при перемешивании. Смесь нагревали до 110^оС и перемешивали в течение 1,5 ч. Пропуская продукт (150 г, 50% этилацетат/гексан дважды) через колонку с силикагелем, получали целевое соединение (7,75 г, 77% выход).

ЯМР-спектр (CДCl₃) показал поглощение при 1,28-1,52 (м, 3Н), 1,66-1,84 (м, 6Н), 3,57 (дд, 2Н, I = 1,84 Гц, 5,50 Гц), 3,65 (дд, 1Н, I = 1,84 Гц, 7,69 Гц), 3,84 (д, 1Н, I = 7,69 Гц), 4,40 (тр. 1Н, I = 5,31 Гц).

3.2. 6-Оксабицикло[3.2.1]окт-1'-илкарбоксальдегид
В течение 1 ч при комнатной температуре перемешивали смесь 3,55 г (25 ммоль) 6-оксабицикло[3.2.1]окт-1'-илметанола, рос (8,08 г, 37,5 моль) и 100 мл дихлорметана. Полученную смесь разбавляли 100 мл серного эфира и фильтровали через силикагель. Силикагель семь раз промывали серным эфиром по 100 мл каждый раз. Фильтрат и промывки объединяли, растворитель выпаривали и получали целевое соединение (3,00 г, выход 86%).

ЯМР-спектр (в СДCl₃) показал поглощение при 1,29-1,40 (м, 1Н), 1,57-1,90 (м, 6Н), 2,19-2,26 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н, I = 8,4 Гц), 4,03 (дд, 1Н, I = 1,8 Гц, 8,4 Гц), 4,53 (дд, 1Н, I = 4,8 Гц, 5,9 Гц), 9,56 (с, 1Н).

Подготовительный пример И.

И1 (1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксальдегид, (4S)-3-[(1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил-карбонил]-4- изопропилоксазолидин-2-он и (4S)-3-[(1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]-4-изопропилоксазолидин-2-он
Охлаждаемый до -78^оС перемешиваемый раствор 7,75 г (60 ммоль) (4S)-4-изопропилоксазолидин-2-она в 200 мл тетрагидрофурана обрабатывали 44 мл н-бутиллития (1,49 М в гексане, 65 ммоль). К реакционной смеси затем добавляли рацемический экзо-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилхлорид, приготовленный из 8,95 г (63 ммоль) рацемической кислоты и хлорангидрида щавелевой кислоты. Реакционную смесь нагревали до 0^оС и перемешивали 1 ч. Избыток хлорангидрида кислоты гидролизовали, добавляли 50 мл 1М водного карбоната калия, и затем перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный продукт разбавляли 200 мл воды и четырежды экстрагировали дихлорметаном (по 200 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 200 мл воды и 200 мл рассола, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая 18,0 г бледно-желтого масла. Разделение диастереоизомерных имидов осуществляли на препаративном жидкофазном хроматографе/система 500 , используя два силикагельных Рrер-РАК-500 брикета (57 ммх30 см, эфир/н-гексан (1:5), скорость потока 250 мл/мин) при трехкратном пропуске. Время удерживания менее полярного и более полярного имидов соответственно равны 16 и 22 мин. Менее полярный имид (6,47 г), который содержал неизвестную примесь, очищали перекристаллизацией из эфира-гексана и получали 4,47 г (выход 29% ) чистого, менее полярного имида, (4S-3-[(1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-илкарбонил-4] -изопропилоксазолидин-2-он (более 99% de). Структура менее полярного имида определена рентгеноструктурным анализом, используя кристалл, получаемый при другой медленной перекристаллизации в эфире-гексане. Более полярный имид (4S)-3-[(1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-илкарбонил-4]-изо-пропилоксазолидин-2-он (6,36 г, 42% выход, 98,5% de) использовали без дополнительной очистки.

И2. Метиловый эфир (1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоновой кислоты
К охлажденному до 0^оС раствору 4,35 г (17 ммоль) (4S)-3-[(1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил]-4-изопропилок- сазолидин-2-она в 350 мл тетрагидрофурана медленно по каплям добавляли водный раствор гидропероксида лития (приготовленный из 15 мл 30%-ного пероксида водорода, 1,28 г (30 ммоль) гидроксида лития и 120 мл воды), при перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч при 0^оС реакцию останавливали добавлением по каплям 300 мл 2н. сульфита натрия. После перемешивания полученного шлама в течение 15 мин при 0^оС смесь подщелачивали насыщенным бисульфитом натрия и органический растворитель отгоняли в вакууме. Оставшуюся водную смесь промывали 200 мл дихлорметана. После подкисления концентрированной соляной кислотой, хиральную кислоту экстрагировали десятикратно 300 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая неочищенную кислоту в виде бледно-желтого масла. Неочищенную кислоту разбавляли 100 мл эфира и обрабатывали избытком диазометана в эфире. 15 минут избыток диазометана удаляли пробулькиванием азота через раствор. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографически (100 г силикагеля, эфир/гексан 1:1), получая 2,08 г (76% выход) целевого соединения в виде прозрачного летучего масла. Аналитический образец очищали перегонкой: т.кип. 106-109^оС/0,9 мм рт.ст.

ИК-спектр (нуйол): 3000, 2970, 2880, 1736, 1064, 1002, 938 см^-1.

ЯМР-спектр (СДCl₃): 1,42-1,55 (м,2Н), 1,67-1,80 (м, 3Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1Н, I = 4,9 Гц, 9,1 Гц), 3,70 (с, 3Н), 4,66 (дд, 1Н, I = 4,9 Гц, 5,1 Гц), 4,84 (д, 1Н, I = 4,9 Гц).

[α]_D²⁰ + 31,3^о (cl,00, метанол).

И3. (1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксальдегид
Следуя процедуре примера Г.3, в целевое соединение переводили метиловый эфир (1S, 2R, 4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (CДCl₃) показал поглощение при 1,46-1,95 (мультиплет, 6Н), 3,07 (мультиплет, 1Н), 4,68 (мультиплет, 1Н), 4,86 (двойной дуплет, 1Н, I = 5,6 Гц, 5,6 Гц), 9,73 (дуплет,1Н, I = 1,5 Гц).

Подготовительный пример К.

(1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксальдегид
К. 1. Метиловый эфир (1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты
Следуя методике примера И.2 и используя (4S)-3-[(1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-илкарбонил] -4-изопропил- оксазолин-2-он, получали целевое соединение с выходом 96%, т.кип. 94-98^оС при 0,5 мм рт.ст.

ИК-спектр (нуйол): 3000, 2970, 2880, 1736, 1064, 1002, 938 см^-1.

ЯМР-спектр (СДCl₃): 1,42-1,55 (м, 2Н), 1,67-1,80 (м, 3Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1Н, I = 4,9 Гц, 9,1 Гц), 3,70 (с, 3Н), 4,66 (дд, 1Н, I = 4,9 Гц, 5,1 Гц), 4,84 (д, 1Н, I = 4,9 Гц).

[α]_D²⁰ -29,8^оС (с 1.00, метанол).

К2. (1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксальдегид.

Следуя процедуре примера Г3, метиловый эфир (1R, 2S, 4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты превращали в целевое соединение.

ЯМР-спектр (СДCl₃) показал наличие поглощения при 1,46-1,95 (мультиплет, 6Н), 3,07 (мультиплет, 1Н), 4,68 (мультиплет, 1Н), 4,86 (двойной дуплет, 1Н, I = 5,6 Гц, 5,6 Гц), 9,73 (дуплет, 1Н, I = 1,5 Гц).

Подготовительный пример Л.

2-Оксабицикло[2.2.1]гепт-4-илметанол
При 0^оС и перемешивании к смеси 3,74 г (29 ммоль) 3-циклопентен-1,1-диметанола, приготовленного в соответствии с Дж.П.Депре с сотр. J.Org.Chem., 49:928 (1984) и Х.Паулзен с сотр. Chem.Ber., 144, 346 (1981), 100 мл дихлорметана и 100 мл тетрагидрофурана добавляли NBC (5,71 г, 32 ммоль). После завершения добавления NBC ледяную баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2,5 ч добавляли другую порцию NBC (5,71 г, 32 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между 200 мл CHCl₃ и 200 мл воды. Водную фазу экстрагировали 100 мл хлороформа. Объединенные органические фазы промывали 0,5н. сульфатом натрия и затем рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаточное масло пропускали через колонку с силикагелем (150 г) и элюировали 33%-ным этилацетатом/гексаном до примерно 50%-ного этилацетата/гексана. Объединяли фракции, содержащие в качестве основного компонента целевой продукт. Испарением растворителя получали 3,47 г бледно-желтого масла. Смесь масла, 5,44 г (18,7 ммоль) три-н-бутилоловогидрида, 0,05 г ALBN и 4 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 80 мин. Очисткой на силикагеле (150 г, смесью этилацетата-гексана от 50 до 67% ) получали целевое соединение в количестве 1,10 г.

ЯМР-спектр (СДCl₃) показали наличие поглощения при 1,41 (дуплет. 1Н, I = 9,5 Гц), 1,54-1,79 (мультиплет, 5Н), 3,67 (двойной дуплет, 1Н, I = 2.8 Гц, 6,8 Гц), 3,83 (синглет , 2Н), 4,36 (синглет, 1Н).

Формула изобретения

Производные бензоксазолона общей формулы
O
где Alk - C_n-неразветвленный или разветвленный двухвалентный алкильный радикал, n=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R₁ - C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген;
R выбирают из группы, включающей
(a) X
где R₂ и R₃ - каждый независимо друг от друга водород или C₁-C₄-алкил;
Х - метилен, азот, кислород, сера или сульфоксид;
пунктирная линия указывает на наличие необязательной связи,
(b) или
где А и В - каждый независимо кислород или сера,
(c) ,,
(d) ,
где R₄ и R₅ - каждый независимо водород или C₁-C₄-алкил;
ломаная линия указывает, что группа, содержащая такую ломаную линию, может быть эндо- или экзо-7-оксабицикло - [2.2.1] гептан-1-ил,
(e) CH₃ - (CH₂)_m-Y-,
где m=1,2 или 3;
Y - кислород, сера или сульфоксид,
обладающие противовоспалительной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15