Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль

 

Сущность изобретения: соединение цефема общей ф-лы 1, где R¹ - амино- или защищенная аминогруппа; Z-атом азота или группа CH, R² - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил, R⊕ -группа ф-лы 2, где R³ и R⁴ каждый представляет собой низший алкил или взятые вместе, образуют C₃-C₆ -алкилен; А-низший алкилен, R⁵ -гидроксильная группа или группа ф-лы 3, где R⁶ -низший алкил; Y-группа CH или атом азота; или его фармацевтически приемлемая соль. 5 з.п. ф-лы, 1 табл. Структура ф-л 1, 2:

Изобретение относится к новым цефемовым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно оно касается новых цефемовых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, имеющих антимикробную активность.

Таким образом, целью изобретения является создание цефемовых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладали бы высокой активностью против многих патогенных микроорганизмов.

Цефемовые соединения в соответствии с изобретением являются новыми соединениями и могут быть представлены следующей общей формулой R где R¹-амино- или защищенная аминогруппа, Z-N или СН, R² - неорганическая группа и R - группа формулы A R⁵ где R³ и R⁴ каждый - низший алкил или R³ и R⁴ связаны вместе и образуют С₃-С₆ алкилен, А - низший алкилен и R⁵ - гидроксильная и защищенная гидроксильная группа или группа формулы N CO R⁸ где R⁶ - низший алкил,
R⁷ и R⁸ каждый - гидроксильная или защищенная гидроксильная группа и
Y-N или CH.

Цефемовое соединение (1) в соответствии с изобретением может быть получено способами, показанными ниже.

Способ 1


R
Способ 2


Способ 3


Способ 4

или его реакционноспособное производное по аминогруппе или его соль


Способ 5

или его реакционноспособное производное по иминогруппе или его соль


Способ 6

NCOOH где R, R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, Z и Y - каждая в соответствии с данным выше определением,
Х - кислотный остаток,
R^а - соединение формулы
NAR⁵ где R³, R⁴, R⁵ и А - каждая в соответствии с данным выше определением или соединение формулы
RNNCOR⁸ где R⁶, R⁷, R⁸ и Y - каждая в соответствии с данным выше определением,
R¹_а - защитная аминогруппа,
R²_а - защищенный карбокси/низший/алкил,
R²_b - карбокси/низший/алкил и
R⁸_а - защищенная гидроксильная группа.

Некоторые из исходных соединений являются новыми соединениями и могут быть получены способами, показанными ниже.

Способ A
W- N
Способ B

Способ C
RNA
Способ D
CH R
Способ E

CH₂-R
Способ F

____→ RNR⁸
Способ G
RNNCOR⁸_a
RN
Способ H

RNNR¹⁰ (XIII)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁸_a, A, X, Y, Z, R и R^а - каждый имеет значения определенные выше,
W - кислотный остаток,
R⁵_a - защищенная гидроксильная группа,
R⁹ - амино- или защищенная аминогруппа,
R⁹_а - защищенная аминогруппа, и
R¹⁰ - имино-защитная группа.

В отношении соединений /I/, /Ia/-/Ig/, /II/, /V/, /VI/ и /XIV/ следует понимать, что эти соединения включают син-изомер, анти-изомер и их смесь.

Например, что касается соединений /I/ в соответствии с настоящим изобретением, то под син-изомером подразумевается один геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой:
R где R¹, R² и Z каждый имеет значения, определенные выше, а под анти-изомером - другой геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную формулой
R где R¹, R² и Z каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, и все такие геометрические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

В данном описании и в формуле изобретения частичная структура этих геометрических изомеров и их смеси представлена для удобства следующей формулой:
R где R¹, R² и Z каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением.

Далее, в отношении соединений /I/, /Ia/-/Ig/, /III/, /IIIe/, /IIIf/, /IIIg/, /IV/, /IVa/, /IVb/ и /VII/ должно быть понятно, что эти соединения включают таутомерные изомеры. Например, что касается целевого соединения /I/, то в случае, когда символ "R" в соединении /I/ означает группу, представленную следующей формулой:
N CO R⁸ или N CO где R⁶ и R⁸ - каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, упомянутая группа может тоже существовать в таутомерной форме, и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:

Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие в себя группу таких таутомеров, представлены для удобства одним выражением группы формулы (А).

Кроме того, в отношении соединений /I/, /Ia/-/Id/, /III/, /IIIa/, /IIIb/, /IIIc/, /IIId/, /IV/, /IVa/, /IVb/, /IX/ и /X/ следует понимать, что эти соединения включают таутомеры. Например, что касается целевого соединения /I/, то в случае, когда символ "R" в соединении /I/ означает группу, представленную следующей формулой:
где R³, R⁴, R⁵ и А - каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, упомянутая группа может также существовать в таутомерной форме, и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:

Оба упомянутых таутомера включены в объем изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие группу таких таутомеров, представлены для удобства одним выражением группы формулы /A/.

В предыдущей и в последующей частях описания даны подходящие примеры и иллюстрация различных определений, включенных в объем изобретения, подробное объяснение которых дано ниже.

Термин "низший" означает 1-6 атомов углерода, если не указано иное.

Подходящая "защищенная аминогруппа" может включать ациламино- или аминогруппу, замещенную традиционной защитной группой, такой как ар/низший/алкил, который может иметь подходящий/ие/заместитель/и/, например бензил, тритил и т.д. или т.п.

Подходящий "ацильный фрагмент" ациламиновой группы может включать карбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматический или гетероциклический цикл. А подходящими примерами упомянутого ацила могут быть низший алканоил /например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил, пивалоил и т. д. /; низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третичный бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. д. /; низший алкансульфонил /например, метилсульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, тозил и т.д./; ароил /например, бензоил, толуолил, ксилоил, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т.д./; ар/низший алканоил /например, фенилацетил, фенилпропионил и т.д./; ар/низший/алкоксикарбонил /например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил и т.д./ и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подходящий/ие/ заместитель/и/, такой как галоген /например, хлор, бром, иод или фтор/ или тому подобное.

Подходящая "органическая группа" может включать низший алкил /например, метил, этил, пропил, иопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-бутил, гексил и т.д./; моно/или ди- или три-/гало/низший/алкил /например, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторэтил, трифторэтил и т. д. /, низший алкенил /например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метил-аллил, 1 или 2, или 3-бутенил, 1 или 2, или 3, или 4-пентенил, 1 или 2, или 3, или 4, или 5 - гексенил и т.д./, низший алкинил /например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1 или 2, или 3-бутинил, 1 или 2, или 3, или 4-пентинил, 1 или 2, или 3, или 4, или 5-гексинил и т.д./, арил /например, фенил, нафтил и т. д. /, ар/низший/алкил, такой как фенил/низший/алкил /например, бензил, фенэтил, фенилпропил и т.д./, карбокси/низший/алкил, в котором фрагментом "низший алкил" может быть один из перечисленных выше в качестве примера низших алкилов, защищенный карбокси/низший/алкил, в котором фрагментом "низший алкил" может быть один из перечисленных выше в качестве примера низших алкилов, а защищенным карбоксильным фрагментом может быть один из перечисленных ниже в качестве примера.

Подходящим "защищенным карбоксильным фрагментом" в защищенном карбокси/низшем/алкиле может быть этерифецированный карбоксил и тому подобное. А подходящими примерами упомянутого сложного эфира могут быть такие сложные эфиры, как низший алкиловый /например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, пентиловый, трет-пентиловый, гексиловый, 1-циклопропилэтиловый и т.д./; низший алкиленовый /например, виниловый, аллиловый и т. д./; низший алкиниловый /например, этиниловый, пропиниловый и т.д./; низший алкоксиалкиловый /например, метоксиметиловый, этоксиметиловый, изопропоксиметиловый, 1-метоксиэтиловый, 1-этоксиэтиловый и т.д./; низший алкилтиоалкиловый /например, метилтиометиловый, этилтиометиловый, этилтиоэтиловый, изопропилтиометиловый и т.д./; моно- или ди-, или три- /гало/низший/алкиловый /например, 2-иодэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый и т. д. /; низший алканоилокси /низший/алкиловый /например, ацетоксиметиловый, пропионилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый, валерилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, гексаноилоксиметиловый, 2-ацетоксиэтиловый, 2-пропионилоксиэтиловый и т. д./; низший алкансульфонил /низший/алкиловый /например, мезилметиловый, 2-мезилэтиловый и т.д./; ар/низший/алкиловый, например, фенил/низший/алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей /например, бензиловый, 4-метоксибензиловый, 4-нитробензиловый, фенэтиловый, тритиловый, бенэгидриловый, бис/метоксифенил/ метиловый, 3,4-диметоксибензиловый, 4-гидрокси-3,5-дитрет-бутилбензиловый и т.д./; ариловый, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой как замещенный или незамещенный фениловый сложный эфир /например, фениловый, толиловый, трет-бутилфениловый, ксилиловый, мезитиловый, кумениловый, 4-хлорфениловый, 4-метоксифениловый и др./; три/низший/алкилсилиловый; низший алкилтиоэфир /например, метилтиоэфир, этилтиоэфир и др./ и тому подобное.

Подходящим "низшим алкилом" может быть один из перечисленных в качестве примера.

Подходящий "С₃-С₆ алкилен" может представлять собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

Подходящий "низший алкилен" может представлять собой метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.д.

Подходящая "защитная группа" в "защищенной гидроксигруппе" может представлять собой ацил, как упомянуто выше, тетрагидропиранил и т.п.

Подходящий "кислотный остаток" может представлять собой галоген /например, хлор, бром, иод и т. д./, ацилокси, такой как сульфонилокси /например, бензолсульфонилокси, тозилокси, мезилокси и т.д./, низший алканоилокси /например, ацетилокси, пропионилокси и т.д./ или тому подобное.

Подходящая "имино-защитная группа" может представлять собой низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д./ и т.п.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого соединения /1/ в соответствии с настоящим изобретением являются обычными нетоксичными солями и включают в себя соль металла, такую, как соль щелочного металла /например, соль натрия, соль калия и др./ и соль щелочноземельного металла /например, соль кальция, соль магния и т.д./, соль аммония, соль органического основания /например, соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, дициклогексиламино, N, N¹ - дибензилэтилендиамина и т.д./, соль органической кислоты /например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д./, соль неорганической кислоты /например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д. /, соль аминокислоты /например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др./ и т.д.

Предпочтительными представителями соединения /1/ являются следующие:
R¹ - амино- или ациламиногруппа /более предпочтительной низшая алканоиламиногруппа/,
Z-N или СН,
R² - низший алкил, низший алкенил, карбокси/низший/алкил или защищенный карбокси/низший/алкил /более предпочтительно этерифицированный карбокси/низ-ший/алкил, а наиболее предпочтительно низший алкоксикарбонил/низший/алкил/,
R³ и R⁴ каждая - низший алкил, или
R³ и R⁴ связаны вместе и образуют С₃-С₆ алкилен,
А - низший алкилен /более предпочтительно С₁-С₃ алкилен/,
R⁵ - гидроксил,
R⁶ - низший алкил,
R⁷ - гидроксильная группа или ацилоксигруппа /более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа/,
R⁸ - гидроксильная группа или ацилоксигруппа /более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа/, и
Y-N или СН.

Ниже дано подробное описание способов получение целевых и исходных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Способ 1.

Соединение /1/ или его соль могут быть получены путем осуществления химического взаимодействия соединения /II/ или его соли с соединением /III/ или его солью.

Подходящими солями соединений /II/ и /III/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Данная реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метиленхлорид, этиленхлорид, формамид, N, N¹ - диметилформамид, метанол, этанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют с охлаждением при температуре окружающей среды или с нагревом.

Способ 2.

Соединение /Ib/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции отщепления амино-защитной группы от соединения /1а/ или его соли.

Подходящими солями соединений /1а/ и /1b/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /1/.

Эту реакцию осуществляют в соответствии с традиционными методами, такими как гидролиз, восстановление или тому подобное.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, представляющей собой кислоту Льюиса. Подходящие основания могут включать неорганические и органические основания, такие как щелочной металл /например, натрий, калий и т.д./, щелочно-земельный металл /например, магний, кальция и т.д./, их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триалкиламин /например, триметиламин, триэтиламин и т.д./, пиколин, 1,5-диазабицикло /4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан, 1,8-диазабицикло/5,4,0/ ундец-7-ен или т.п.

Подходящей кислотой могут быть органическая кислота /например, муравьиная, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д./ и неорганическая кислота /например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлористый водород, бромистый водород и т.д./. Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидуксусная кислота /например, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д./ или тому подобное, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих веществ /например, анизола, фенола и т.д./.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т. д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или какой-нибудь другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Методы восстановления, применяемые для реакции отщепления, могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстановителями, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, являются сочетания металла /например, олова, цинка, железа и др./ или соединения металла /например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д./ и органической или неорганической кислоты /например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толуолсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и т.д./.

Подходящими катализаторами для использования при каталитическом восстановлении являются традиционные катализаторы, такие как платиновые катализаторы /например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д./, палладиевые катализаторы /например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д./, никелевые катализаторы /например, восстановленный никель, никелевый скелетный катализатор Ренея и т.д./, кобальтовые катализаторы /например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Ренея и т.д./, железные катализаторы /например, восстановленное железо, железный катализатор Ренея и т.д./, медные катализаторы /например, восстановленная медь, катализатор Ренея, катализатор Ульямана и т.д. и т.п./.

Восстановление обычно осуществляют в традиционном растворителе, не оказывающем вредного влияния на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, этанол, пропанол, N, N - диметилформамид или их смесь. Кроме того, если упомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, жидкие, то они тоже могут быть использованы в качестве растворителя, а подходящим растворителем для использования в каталитическом восстановлении может быть упомянутый растворитель или другой традиционный растворитель, такой как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, спирт /например, метанол, этанол и т.д./ и т. д. или их смесь.

Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Cпособ 3.

Соединение /Id/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /Ic/ или его соль реакции отщепления карбокси-защитной группы.

Подходящими солями соединений /Ic/ и /Id/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ 4.

Соединение /I/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /IVb/ или его реакционноспособным производным по аминогруппе или их солью и соединением /V/ или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по аминогруппе соединения /IVb/ могут быть типа основания Шиффа иминовый или его таутомерный енаминовый изомер, образованный при взаимодействии соединения /IVb/ с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или т.п.; силильное производное, образованное при взаимодействии соединения /IVb/ с силильным соединением, таким как бис/триметилсилил/ацетамид, моно/триметилсилил/ацетамид (например, N-/триметилсилил/ацетамид), бис/триметил- силил/мочевина или т.п.; производное, образованное при взаимодействии соединения /IVb/ с трихлоридом фосфора или фосгеном, и т.п.

Подходящими солями соединения /IVb/ и его реакционноспособного производного могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения /V/ может представлять собой галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты в смеси с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота /например, диалкилфосфорная, фенилфосфорная, дифенилфосфорная, дибензилфосфорная, галоидзамещенная фосфорная и т.д./, диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота /например, метансульфокислота и т. д./, алифатическая карбоновая кислота /например, уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, триметилуксусная, пентановая, изопентановая, 2-этилмасляная, трихлоруксусная и т.д./ или ароматическая карбоновая кислота /например, бензойная и т.д./; симметричный ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир /например, цианометиловый, метоксиметиловый, диметилиминометиловый [(CH₃)₂] ⁺N= CH-/, виниловый, пропаргиловый, пара-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлор- фениловый, мезилфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, пара-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый, 8-хинолилтиоэфир и т.д./, или сложный эфир с N-гидроксисоединением /например, N,N-диметил- гидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси- 1Н- бензо- триазолом и т.д./ и тому подобное. Реакционноспособное производное может быть произвольно выбрано из вышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединения /V/.

В качестве подходящих солей соединения /V/ и его реакционноспособного производного могут быть упомянуты соединения, перечисленные в качестве примера для соединения /I/.

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

При использовании соединения /V/ в виде свободной кислоты или в виде его соли указанную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего вещества, такого как N, N^l-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N -морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N^l -/4-диэтиламиноцикло- гексил/карбодиимид; N,N^l -диэтилкарбодиимид; N, N^l-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N^l -/3-диметиламинопропил/ карбо- диимид; N,N^l -карбонилбис-/2-метилимидазол/; пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетeн- N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлороксид фосфора /фосфорилхлорид/; трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат /например, этилхлорформиат, изопpопилхлорформиат и т.д./; трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-/мета-сульфофенил/изоксазолия; 1-/пара-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлор-1Н -бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействия N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.д.; и тому подобное.

Реакция может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три/низший/алкиламин, пиридин, N-/низший/-алкилморфолин, N,N-ди/низший/алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ 5.

Соединение /Ie/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VI/ или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением /VII/ или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по иминогруппе соединения /VI/ могут быть силильное производное, образованное при взаимодействии соединения /VI/ с силильным соединением /например, N,O-бис/триметилсилил/ацетамидом, N -триметилсилилацетатамидом и т.д.), и тому подобное.

Подходящими солями соединений /VI/ и /VII/ могут быть соли, перечисленные в качестве примера для соединения /I/.

Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения /VII/ может представлять собой галоидангидрид, ангидрид, кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п.

Эта реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 4 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть таким же, как в способе 4.

Способ 6.

Соединение /Ig/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /If/ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы.

Подходящими солями соединений /If/ и /Ig/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ А.

Соединение /IIIa/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VIII/ или его солью и соединением /IX/ или его солью.

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящими основаниями могут быть те, что перечислены в качестве примера в способе 2.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ В.

Соединение /IIIb/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VIII/ или его солью и соединением /X/ или его солью.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии или отсутствии растворителя, такого как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ С.

Соединение /IIId/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IIIc/ или его соль реакции отщепления гидроксизащищенной группы.

Реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ D.

Соединение /IV/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /XI/ или его солью и соединением /III/ или его солью.

Реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 1.

Способ Е.

Соединение /IVb/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IVa/ или его соль реакции отщепления амино-защитной группы.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ F.

Соединение /IIIe/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /XII/ или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением /VII/ или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по иминогруппе соединения /XII/ могут быть те же самые, что перечислены в качестве примера для соединения /VI/ в способе 5.

Данная реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 4 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 4.

Способ G.

Соединение /IIIg/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IIIf/ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы.

Эта реакция отщепления может быть осуществлена по способу, аналогичному описанному в вышеупомянутом способе 2, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д. / могут быть такими же, как в способе 2.

Способ Н - /1/.

Соединение /XIV/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /II/ или его солью и соединением /XIII/.

Данная реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 1.

Способ H - /2/.

Соединение /VI/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /XIV/ или его соль реакции отщепления имино-защитной группы.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Соединение /I/ в соответствии с настоящим изобретением и его фармацевтически приемлемые соли являются новыми и проявляют высокую антимикробную активность, подавляя рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства.

Чтобы показать полезность соединения /I/ в соответствии с настоящим изобретением ниже в табл. 1 представлены данные испытаний на МИК (минимальная ингибирующая /подавляющая/ концентрация) типичного соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Метод испытания.

Антибактериальная активность in vitro была определена методом двухкратного разведения в чашке с агаровой средой так, как описано ниже.

Однако полная петля ночной культуры каждого испытываемого штамма в триптиказо-соевом бульоне /10⁸ жизнеспособных клеток на мл/ была посеяна штрихом на агаре с вытяжкой из сердца /H1-агар/, содержащем постепенно изменяющиеся концентрации испытываемого типичного соединения, и минимальная ингибирующая концентрация /МИК/ была выражена через мг/мл после инкубации при 37^оС в течение 20 ч.

Испытываемое соединение:
(а) 7р-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4 -оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил} -аммонио/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/. (Соединение из патента США N 4425340, из примера 67).

(b) 7β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил -4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1 -пиперазинио/метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/. (Соединение из патента США N 4 258 041 из примера 8).

Соединение изобретения.

(1) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] 3-[N, N-диметил-N-{(5-гидрокси 4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил) метил-аммоний]-метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(2) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол 3-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди-метил-N-{(5 -гидрокси-4-оксо, -1,4-дигидропиридин-2-ил метил} аммоний] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(3) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]3-[N,N-диметил-N-{2-(5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридил -2-ил)этил}аммоний]-метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер)
(4) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди- метил-N-{ 2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2-ил)этил} аммоний]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(5) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3- [N, N-диметил-N-{ (5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2-ил)метил} аммоний] -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(6) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1 -метилэтаксиимино)ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4- гидропиридин-2-ил)метил} аммоний]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(7) сернокислая соль 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-ме- тилэтоксиимино) ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{(5-гидроокси-4-окси-1,4 -дигидропи-ридин-2-ил) метил} аммоний] метил-3-цефeм-4-карбоксилата (син-изомер)
(8) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-[2-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пи -ридилкарбонил)-1-пиперазино] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(9) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -аллилоксииминоацетамидо]-3- [1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1 -пиперазинио]метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(10) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -этоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4- (4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пи-перазинио]метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(11) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пиперазинио/метил - 3-цефем-4-диоксибензоил)-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(12) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-(4,5-диги- дрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)
(13) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -метоксииминоацет-амидо]-3-[1- метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил-1- пиперазиний]метил-3-цефем- 4-карбоксилат (син-изомер).

(14) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] 3-[1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пипе- разиний]метил-3-цефем- 4-карбоксилат (син- изомер).

(15) 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбо-нил)-1 -пиперазиний] метил-3-цефем-4-кар-боксилат (син-изомер).

(16) 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-метил -4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазиний] -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

(17) 7β-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[2-метил- 4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пиперазиний] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

Для терапевтического применения целевое соединение /I/ и его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с изобретением используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит упомянутое соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, пригодный для перорального и парентерального введения и наружного применения.

Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, такой как таблетка, гранула, порошок, капсулы, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад и тому подобное.

При необходимости в упомянутые препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, гипс, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло-какао, этиленгликоль и т.п.

Хотя дозировка соединения /I/ может изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, вида болезни, вида применяемого соединения /I/ и т. д. , но в общем пациенту может быть введено в день от 1 мг до примерно 4000 мг и даже больше. При лечении болезней, вызванных патогенными микроорганизмами, может быть использована средняя разовая доза около 50, 100, 250, 500, 1000 мг целевого соединения /I/ в соответствии с настоящим изобретением.

С целью более подробной иллюстрации изобретения ниже даны приготовления и примеры.

Приготовление 1.

К смеси 2-хлорметил-5-бензилокси-4-пиридона /1,0 г/, тетрагидрофурана /10 мл/ и воды /10 мл/ добавили диметиламингидрохлорид /1,31 г/ и гидроксид натрия /0,64 г/. После перемешивания в течение 1,5 часов смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растворили в этаноле и отфильтровали нерастворимый материал. Фильтрат упарили в вакууме, в результате получив 5-бензилокси-2-/N, N-диметиламино/ метил-4-пиридон /1,0 г/ в виде порошка.

ИК-спектр /нуйол/: 1620 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 2,20 /6H, c/, 3,36 /2H, c/, 5,06 /2H, c/, 6,28 /1H, c/, 7,1 /5H, м/, 7,13 /1H, c/.

Приготовление 2.

Раствор 5-бензилокси-2-хлорметил-4-пиридона /10,0 г/ и трифенилфосфина /10,5 г/ в N,N-диметилформамиде /50 мл/ перемешали в течение 5 часов при 90-100^оС. Получившуюся в результате смесь влили в этилацетат /800 мл/. Осадок уловили путем фильтрации, промыли этилацетатом и растворили в дихлорметане /500 мл/. В раствор добавили воды /300 мл/ и 38% водный раствор формальдегида /100 мл/. Смесь отрегулировали посредством карбоната калия до рН 10-10,5. После перемешивания в течение 3 ч при 35-40^оС органический слой отделили, промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Продукт выделили путем колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента и в результате получили 5-бензилокси-2-винил-4-пиридон /6,02 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1640, 1615 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 5,10 /2H, c/, 5,46 /1H, д, I=10 Гц/, 5,95 /1H, д, I= 18 Гц/, 6,57 /1H, c/, 6,63 /1H, дд, I=10 Гц, 18 Гц/, 7,43 /5H, м/, 7,66 /1H, c/.

Приготовление 3.

Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридона /2,90 г/ и пирролидина /5,33 мл/ нагревали и возвращали конденсат обратно в течение часа. Смесь охладили и разбавили тетрагидрофураном /20 мл/ и диизопропиловым эфиром /80 мл/. После перемешивания в течение часа при температуре окружающей среды полученный в результате осадок отфильтровали, промыли сложным диизопропиловым эфиром и осушили воздухом при температуре окружающей среды, в результате чего получили 5-бензилокси-2-[2-/1-пирролидинил/этил]-4-пири- дон /3,79 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1633, 1618 cм^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 1,70 /4H, м/, 2,3-2,7 /8H, м/, 5,03 /2H, c/, 6,15 /1H, c/, 7,40 /5H, м/, 7,41 /1H, c/.

Приготовление 4.

Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридона /3,12 г/, 50%-ного водного раствора диметиламина /15 мл/ и этанола /35 мл/ нагревали при 100^оС в герметично закупоренной пробирке в течение 8 ч. Полученную смесь охладили и сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растерли в порошок со смесью этилацетата и диизопропилового эфира, получив в результате 5-бензилокси-2-[2-/N,N-диметиламино/этил]-4-пиридон /3,45 г/ в виде порошка.

ИК-спектр /нуйол/: 1620 /пл./, 1613 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 2,16 /6H, м/, 2,55 /2H, м/, 5,01 /2H, c/, 6,13 /1H, c/, 7,38 /5H, м/, 7,40 /1H, c/.

Приготовление 5.

/1/ 5-Бензилокси-2-/N,N-диметиламино/метил-4-пиридон /1,0 г/ в метаноле /15 мл/ подвергли каталитическому восстановлению 10% палладием на активированном угле /200 мг/ при атмосферном давлении. После удаления катализатора раствор сконцентрировали при пониженном давлении и в результате получили 2-/N,N-диметиламино/метил-5-гидрокси-4-пиридон /0,96 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1620 cм^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 2,27 /6H, c/, 3,43 /2H, c/, 6,30 /1H, c/; 7,40 /1H, c/.

Аналогичным приготовлению 5/1/ образом были получены следующие соединения:
/2/ 5-Гидрокси-2-[2-/N,N-диметиламино/этил]-4-пиридон
ИК-спектр /нуйол/: 1640 /пл./, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O,δ/: 2,50 /6H, c/, 2,92 /2H, м/, 6,48 /1H, c/, 7,47 /1H, c/.

/3/ 5-Гидрокси-2-[2-/1-пирролидинил/этил]-4-пиридон
ИК-спектр /нуйол/: 1623 /пл./, 1608 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O, δ/: 1,8-2,1 /4H, м/, 2,7-3,3 /8H, м/, 6,43 /1H, c/, 7,36 /1H, c/.

П р и м е р 1. /1/ К смеси бензгидрил 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-метоксииминоацетамидо] -3-хлорметил -3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /1,47 г/, дихлорметана /5 мл/и анизола /1,4 мл/ добавили трифторуксусную кислоту /5 мл/ при охлаждении на льду с перемешиванием. После перемешивания в течение 30 мин при той же самой температуре смесь влили в диизопропиловый эфир /100 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении, получив в результате 7-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/-2-метоксииминоасетамидо] -3-хлорметил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетат /син-изомер/. Это соединение растворили в N,N-диметилформамиде /15 мл/. К раствору добавили 2-/N,N-диметиламино/метил-5-гидрокси-4-пиридон /1,24 г/. После перемешивания в течение 5 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь влили в этилацетат /100 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом. Осадок суспендировали в воде /100 мл/ и суспензию отрегулировали до рН 2,0 разбавленной хлористоводородной кислотой. После удаления нерастворимого материала путем фильтрации водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе "Диаион НР-20" /торговый знак, изготовитель ф. "Мицубиси кемикал индастриз"/. Колонку промывали водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили и выпарили этанол в вакууме. Полученный водный слой лиофилизировали и в результате получили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/-2 -метоксииминоасетамидо] -3- [N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил/метил}- аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,28 г/ в виде порошка.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1765, 1650, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 3,0 /3H шир. с/, 3,07 /3H, шир. с/, 3,40; 3,71 /2H, АВк, I=17 Гц/, 3,85-4,9 /4H, м/, 4,05 /3H, c/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,85 /1H, д, I=5 Гц/, 6,73 /1H, c/, 7,70 /1H, c/.

Аналогично тому, как в примере 1/I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[-/2-формамидотиазол/4-ил/-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетатамидо] -3-[N, N-диметил-N -{ /5- гидрокси-4- оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}ам-монио]метил-3 -цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1780, 1730, 1675, 1613 cм^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-DCl, δ/: 1,30 /96, c/, 3,3 /6H, м/, 3,6-4,3 /2H, м/, 4,6-5,2 /6H, м/, 5,60 /1H, д, I=5 Гц/, 5,90 /1H, д, I=5 Гц/, 7,33 /1H, c/, 7,70 /1H, c/, 8,30 /1H, c/, 8,41 /1H, c/
/3/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо-3-[N,N-диметил- N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3200 /шир/, 1772, 1670, 1608 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-DCl, δ/: 3,23 /3H, c/, 3,30 /3H, c/, 3,2-4,5 /6H, м/, 4,6-5,1 /2H, м/, 5,43 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, д, I=5 Гц/, 7,58 /1H, c/, 7,80 /1H, c/, 8,07 /1H, c/, 8,50 /1H, c/.

П р и м е р 2. (1) К раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси- 1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетата /син-изомер/ /1,0 г/ в N,N-диметилформамиде /10 мл/ добавили 2-/N, N-диметиламино/-метил-5-гидрокси-4-пиридон /1,09 г/. После перемешивания в течение 5 ч при температуре окружающей среды смесь влили в этилацетат /150 мл/. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили при пониженном давлении. Осадок суспендировали в воде /50 мл/ при рН 2,0 и перемешали в течение 30 мин. После удаления нерастворимого материала водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20. Колонку промыли водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили и выпарили этанол в вакууме. Полученный в результате водный слой лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиедиазол-3-ил -2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,30 г/ в виде порошка.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 cм^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,56 /6H, c/, 3,03 /3H, шир. с/, 3,10 /3H, шир. с/, 3,44; 3,96 /2H, АВк, I=5 Гц/, 4,1-5,0 /4H, м/, 5,37 /1H, д, I=5 Гц/, 5,88 /1H, д, I=5 Гц/, 6,76 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.

Аналогично тому, как в примере 2/I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3- [1-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ -этил-1-пирролидинио]метил- 3-цефен-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1765, 1663 /пл./, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 2,05 /4H, м/, 3,0-3,8 /10H, м/, 4,07 /3H, c/, 4,6-4,9 /2H, м/, 5,18 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,45 /1H, c/, 7,51 /1H, c/.

/3/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил}-1 -пирролидинио]-метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1770, 1670-1620 /шир/ cм^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ /: 1,53 /6H, c/, 2,06 /4H, м/, 3,0-3,8 /10H, м/, 4,4-4,9 /2H, м/, 5,10 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,43 /1H, c/, 7,85 /1H, c/.

/4/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1775, 1670, 1615 cм^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ /: 1,55 /6H, c/, 3,00 /3H, шир. с/, 3,15 /3H, шир. с/, 3,2-4,2 /4H, м/, 4,6-4,9 /2H, м/, 5,35 /1H, д,I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,45 /1H, c/, 7,54 /1H, c/.

/5/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N,N- диметил-N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидро- пиридин-2-ил/этил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1610^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,06 /3H, шир. с/, 3,13 /3H, шир. c/, 3,2-4,2 /6H, м/, 4,03 /3H, c/, 4,6-4,9 /2H, м/, 5,31 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,45 /1H, c/, 7,50 /1H, c/.

/6/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ 2-/5- гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/,
ИК-спектр /нуйол/: 3200; 1770, 1720, 1685 /пл./, 1668, 1605 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,45 /9H, c/, 1,55 /6H, c/, 2,10 /3H, c/, 3,16 /3H, c/, 3,0-4,6 /6H, м/, 4,5-4,9 /2H, м/, 5,37 /1H, д, I=5 Гц/,5,85 /1H, д, I=5 Гц/, 6,47 /1H, c/, 7,45 /1H, c/, 7,54 /1H, c/, 8,50 /1H, c/,
/7/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{/5 -гидрокcи-4-оксо-1,4- дигидропропиридин-2-ил/-метил} аммонио] метил-3 -цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1780, 1720, 1675, 1611 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-DCl,δ/: 1,35 /96, c/, 1,60 /6H, c/, 3,30 /3H, c/, 3,37 /3H, c/, 3,6-4,6 /4H, м/, 4,92 /2H, шир c/, 5,53 /1H, д, I=5 Гц/, 5,90 /1H, д, I=5 Гц/, 7,28 /1H, c/, 7,70 /1H, c/, 8,30 /1H, c/, 8,37 /1H, c/.

/8/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1750, 1730 /пл./, 1667, 1608 см^-1.

/9/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-[N,N-диметил-N- { 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/этил} -аммонио] метил-3-цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1660, 1705 см^-1.

/10/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/этил}аммонио]-метил-3-цефем-4-карбо- ксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1720, 1662, 1608 см^-1.

/11/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетaмидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидро- кси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефес-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3350 /шир/, 1775, 1720, 1672, 1608 см^-1.

/12/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[N, N-диметил- N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ -метил}аммонио] метил-3-цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1662 /пл./, 1600 см^-1.

/13/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1, 4-дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1665, 1610 см^-1.

/14/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-[/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см^-1.

/15/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир/, 2650, 1770, 1670, 1610 см^-1.

/16/ сернокислая соль 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-ме-тилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропи-ридин-2- ил/метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир/, 2650 /шир/, 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см^-1.

П р и м е р 3. /1/ К суспензии 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропи- ридин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /0,70 г/ в метаноле /35 мл/ добавили концентрированную гидрохлористую кислоту /0,53 мл/. После перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавили водой /50 мл/ и выпарили метанол при пониженном давлении. Полученный в результате водный раствор отрегулировали до рН 1,0 и подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /50 мл/. Колонку промыли водой и осуществили элюирование 40% водным раствором изопропанола. Фракции, содержащие целевой продукт в соответствии с настоящим изобретением, лиофилизировали и в результате получили 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце-тамидо] -3- [N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил} ам-монио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,53 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3330 /шир/, 1750, 1730 /пл./, 1667, 1608 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,50 /9H, c/, 2,97 /3H, шир. с/, 3,06 /3H, шир. c/, 3,2-4,2 /4H, м/, 4,36 /2H, шир. с/, 4,65 /2H, c/, 5,35 /1H, д, I=5 Гц/, 5,86 /1H, д, I=5 Гц/, 6,73 /1H, c/, 7,00 /1H, c/, 7,73 /1H, c/.

Аналогично тому, как в примере 3 /I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо[-3-[N,N-диметил-N- { 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/этил}аммонио]метил-3-цефем метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1660, 1705 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,10 /3H, c/, 3,15 /3H, c/, 3,0-4,2 /6H, м/, 4,5-4,9 /2H, м/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,30 /1H, д, I=5 Гц/, 6,50 /1H, c/, 6,95 /1H, c/, 7,51 /1H, c/.

/3/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1720, 1662, 1608 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,50 /15H, c/, 2,10 /3H, c/,2,17 /3H, c/, 3,0-4,2 /6H, м/, 4,6-5,0 /2H, м/, 5,36 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, д, I=5 Гц/, 6,50 /1H, c/, 6,93 /1H, c/, 7,56 /1H, c/.

/4/ 7β-[2-/2-аминотриазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3 -[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3350 /шир/, 1775, 1720, 1672, 1608 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,45 /96, c/, 1,55 /6H, c/, 2,96 /3H, c/, 3,05 /3H, c/, 3,25-4,2 /4H, м/, 4,36 /2H, шир. с/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,85 /1H, д, I=5 Гц/, 6,72 /1H, c/, 6,95 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.

/5/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3- [N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропи- ридин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1765, 1650, 1600 см^-1.

/6/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 см^-1.

/7/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамино]-3-[1-{ 2- /5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ этил}-1-пирролидино] метил-3-цефен -4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1765, 1663 /пл./, 1620 см^-1.

/8/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{2/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил} -1- пирролидино]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1770, 1670-1620 /шир см^-1.

/9/ 7β[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро-кси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/ этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1775, 1670, 1615 см^-1.

/10/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N- диметил-N- {2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/этил}аммонио]метил-3- цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1610 см^-1.

/11/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигид- ропиридин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1662 /пл/, 1600 см^-1.

/12/ 7β-[-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] - 3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/этил} -аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1665, 1601 cм^-1.

/13/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см^-1.

П р и м е р 4. /1/ К суспензии 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет-бутоксикарбон- илметоксииминоацетамидо]- 3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи-ридин -2-ил/метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /0,54 г/ в анизоле добавили по каплям трифторуксусную кислоту /8 мл/ при охлаждении на льду с перемешиванием. После перемешивания при температуре окружающей среды смеси влили в диизопропиловый эфир /100 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении. Осадок растворили в воде /30 мл/ с рН 7,0 и подкислили до рН 1,0 шестинормальной хлористоводородной кислотой. После удаления осажденных материалов водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /50 мл/. Колонку промыли водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола. Активные фракции собрали и лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-карбокси -метоксиимино- ацетамидо] -3-[N, N- диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин- 2-ил/метил}аммонио]метил -3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /0,28 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1662 /пл./, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,00 /3H, c/, 3,07 /3H, c/, 3,40, 3,94 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,1-5,1 /4H, м/, 4,45 /2H, шир. c/, 4,60 /2H, c/, 5,35 /1H, д, I=5 Гц/, 5,86 /1H, д, I=5 Гц/, 6,75 /1H, c/, 6,93 /1H, c/, 7,70 /1H, c/.

Аналогично тому, как в примере 4 /I/, были получены следующие соединения:
/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3- [N, N-диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо1,4 -дигидропиридин-2-ил/этил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1665, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,50 /6H, c/, 3,10 /3H, c/, 3,17 /3H, c/, 3,0-4,2 /6H, м/, 4,6-5,0 /2H, м/, 5,35 /1H, д, I=5 Гц/, 5,81 /1H, д, I=5 Гц/, 6,50 /1H, c/, 6,91 /1H, c/, 7,55 /1H, c/.

/3/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ацетамидо] -3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,50 /8H, c/, 2,98 /3H, c/, 3,70 /3H, c/, 3,25-4,25 /4H, м/, 4,42 /2H, шир. с/, 5,34 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, д, I= 5 Гц/, 6,74 /1H, c/, 6,90 /1H, c/, 7,72 /1H, c/.

/4/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино / ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спекр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл/, 1600 см^-1.

/5/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил}-1- пирролидинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1770, 1670-1620 /шир/ см^-1.

/6/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидрок- си-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир/, 1775, 1670, 1615 см^-1.

Приготовление 6.

К суспензии 5-бензилокси-2-гидроксиметил-4-пиридона /35 г/ в бензоле /500 мл/ добавили тионилхлорид /28,4 мл/ при температуре окружающей среды с перемешиванием. После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную в результате смесь охладили до окружающей температуры. Осадок отфильтровали, промыли бензолом и высушили при пониженном давлении, получив в результате 5-бензилокси-2-хлорметил-4-пиридон /41,5 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1608, 1585 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 5,00 /2H, c/, 5,30 /2H, c/, 7,4 /5H, м/, 7,56 /1H, c/, 8,43 /1H, c/.

Приготовление 7.

Суспензию бензгидрил 7β-амино-3-хлорметил-3-цефем-4 -карбоксилатгидрохло- рида /36,11 г/ в смеси этилацетата /900 мл/ и холодной воды /360 мл/ отрегулировали до рН 7 насыщенным водным раствором карбоната калия. Отделенный органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток измельчили с диизопропиловым эфиром и получили порошок /34,40 г/. Порошок добавили порциями при 5^оС к муравьиноуксусному ангидриду, приготовленному из муравьиной кислоты /15,27 г/ и уксусного ангидрида /33,89 г/. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,8 часа при той же температуре. Затем смесь влили в смесь этилацетата /1 л/ и холодной воды /400 мл/ и отрегулировали до рН 7 20% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении. Отделенный органический слой промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали до 100 мл. Оставшийся раствор влили в смесь диизопропилового эфира /1 л/ и гексана /1 л/ и полученный осадок отфильтровали, получив бензгидрил 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4- карбоксилат /29,07 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1720, 1675 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 3,55 и 3,79 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,53 /2H, c/, 5,23 /1H, д, I= 5 Гц/, 5,89 /1H, дд, I=8 и 5 Гц/, 6,96 /1H, c/, 7,2-7,6 /10H, м/, 8,15 /1H, c/, 9,10 /1H, д, I=8 Гц/.

Приготовление 8.

К раствору бензгидрил 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата /27,34 г/ в смеси дихлорметана /137 мл/ и анизола /27 мл/ добавили по каплям трифторуксусную кислоту /54 мл/ и смесь перемешали при 5^оС в течение 1,2 ч. Смесь добавили по каплям к охлажденной смеси диизопропилового эфира /2 л/ и гексана /2 л/ и полученные осадки отфильтровали, промыли смесью диизопропилового эфира и гексана и получили в результате 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоно- вую кислоту /14,03 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1665, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 3,49 и 3,74 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,55 /2H, c/, 5,15 /1H, д, I=5 Гц/, 5,78 /1H, дд, I=9 и 5 Гц/, 8,12 /1H, c/, 9,06 /1H, д, I=8 Гц/.

Приготовление 9.

2-/N, N-диметиламино/метил-5-гидро-кси-4-пиридон /15,85 г/ растворили в N, N-диметилформамиде /238 мл/ путем добавления 2-этилгексаноата натрия /10,44 г/. К полученному раствору добавили по каплям охлажденный раствор 7β-формамидо-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты /13,04 г/ при 5^оС и смесь перемешивали в течение 2 ч при той же самой температуре. Смесь добавили по каплям к смеси этилацетата /2,5 л/ и диизопропилового эфира /2,5 л/ и получившийся в результате осадок отфильтровали, промыли три раза смесью этилацетата и диизопропилового эфира /1:1/ и высушили в вакууме. Порошок всыпали в холодную воду /300 мл/ и смесь отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой. После того как были отфильтрованы нерастворимые материалы, фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /1300 мл/ при 50^оС и осуществили элюирование 10%-ным водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-формамидо-3-[N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4 -оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}-аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /8,31 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O,δ/: 3,05 и 3,14 /6H, c x 2/, 3,47 и 3,99 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,45-4,55 /2H, м/, 4,40 и 4,90 /2H, АВк, I=14 Гц/, 5,31 /1H, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I=5 Гц/, 6,84 /1H, c/, 7,81 /1H, c/, 8,24 /1H, c/.

Приготовление 10.

К охлажденной суспензии 7β-формамидо-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок -со-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /1,225 г/ в метаноле /12 мл/ добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту /0,83 г/ при 10^оС. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь влили в этилацетат /300 мл/ и осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде /10 мл/ и полученный раствор подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /10 мл/ при 5^оС и осуществили элюирование холодной водой. К элюату /24 мл/ добавили по каплям изопропиловый спирт /12 мл/ с охлаждением, и смеси позволили отстояться в течение ночи в холодильнике. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды /10:1/ и холодным изопропиловым спиртом и сушили в вакууме, получив в результате 7β-амино-3-[N, N-диметил-N-{ /5-гидрокси-4-оксо -1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси- латдигидрохлорид /440 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O + NaHCO₃,δ/: 3,04 и 3,14 /6H, c x 2/, 3,48 и 3,99 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,13 и 4,72 /2H, АВк, I=14 Гц/, 4,45-4,55 /2H, м/, 4,94 /1H, д, I=5 Гц/, 5,29 /1H, д, I=5 Гц/, 6,85 /1H, c/, 7,82 /1H, c/.

Приготовление 11.

К охлажденному раствору 7β-формамидо-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок -со-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата /4,084 г/ в муравьиной кислоте /8,1 мл/ добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту /2,5 мл/. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату /400 мл/ и всплывший слой декантировали. Оставшееся масло растворили в метаноле /50 мл/ и раствор влили в этилацетат /600 мл/. Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде /28 мл/ и подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /28 мл/ при 5^оС и осуществили элюирование водой. К элюату /30 мл/ добавили по каплям холодной изопропиловый спирт /19 мл/ при охлаждении, и смесь перемешали при 5^оС в течение часа. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды /10:1/ и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7β-амино-3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /728 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O + NaHCO₃,δ/: 3,04 и 3,14 /6H, c x 2/, 3,48 и 3,99 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,13 и 4,72 /2H, АВк, I=14 Гц/, 4,45-4,55 /2H, м/, 4,94 /1H, д, I=5 Гц/, 5,29 /1H, д, I=5 Гц/, 6,85 /1H, c/, 7,82 /1H, c/.

П р и м е р 5. 7β-Амино-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси -4-оксо-1,4-дигидропиридин- 2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /181 мг/ суспендировали в смеси воды /7,2 мл/ и тетрагидрофурана /3,6 мл/ и отрегулировали до рН 5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К полученному раствору добавили по частям раствор 2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1-ме -тилэтоксиимино/ уксусно-метансульфонового ангидрида /син-изомер/ /169 мг/ в тетрагидрофуране /0,5 мл/ при 15^оС, и смесь перемешали в течение часа при 15^оС и рН 4,0-6,0. После выпаривания в вакууме тетрагидрофурана к остатку добавили воду /30 мл/. Водный раствор доводили до рН 1,0 однонормальной хлористоводородной кислотой и профильтровали для удаления нерастворимых материалов. Фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /15 мл/ и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил/2-/1 -карбокси-1-метилэток- сиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/ метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /124 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃, δ/: 1,56 /6H, c/, 3,03 /3H, шир c/, 3,10 /3H, шир. с/, 3,10 /3H, шир c/, 3,44; 3,96 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,1-5,0 /4H, м/, 5,37 /1H, д, I=5 Гц/, 5,88 /1H, д, I=5 Гц/, 6,76 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.

П р и м е р 6. 7β-Амино-3-/N,N-диметил-N{/5-гидрокси-4-оксо -1,4-дигидропири- дин-2-ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /181 мг/ суспендировали в тетрагидрофуране /9,1 мл/. К суспензии добавили N-[триметилсилил/ацетамид /788 мг/, и смесь перемешивали при 35^оС в течение 30 мин и охладили до 5^оС. К полученному раствору добавили раствор 2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/- уксусно-метансульфонового ангидрида /син-изомер/ /169 мг/ в тетрагидрофуране /0,5 мл/. Смесь подогрели до 20^оС и перемешали в течение 1,2 ч. Смесь влили в этилацетат /200 мл/ и полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок суспендировали в воде /40 мл/ и довели до рН 1 однонормальной хлористоводородной кислотой. После удаления нерастворимых материалов путем фильтрации фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /15 мл/, и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/ -2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок- со-1,4-дигидропиридин-2-ил/ метил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /120 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир/, 1770, 1670 /пл./, 1600 см^-1.

Приготовление 12.

Смесь 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты дигидрата /15,5 г/ в уксусном ангидриде /77,5 мл/ нагревали при 90-95^оС в течение 30 мин. После охлаждения смеси растворитель выпарили в вакууме. К остатку добавили ацетон /20 мл/ и воду /10 мл/, и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Для удаления ацетона смесь подвергли упариванию в вакууме. Водный остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, упарили в вакууме и измельчили в порошок с диэтиловым эфиром, получив в результате 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбоновую кислоту /14,27 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1750, 1700, 1590 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆,δ/: 2,43 /6H, c/, 8,15 /1H, c/, 8,75 /1H, c/.

Приготовление 13.

К суспензии пентахлорида фосфора /4,6 г/ в метиленхлориде /40 мл/ добавили 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбоновую кислоту /4,5 г/ при -20^оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при (-18) ≈(-12)^оС. К реакционной смеси добавили диизопропиловый эфир /80 мл/ при температуре ниже 0^оС. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили над пентоксидом фосфора, получив 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбонилхлорид гидрохлорид /5,15 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 1790, 1750, 1615 см^-1.

Приготовление 14.

К раствору N-метилпиперазина /300 мг/ в метиленхлориде /10 мл/ добавили по каплям раствор 3,4-диацетоксибензоилхлорида /924 мг/ в метиленхлориде /4 мл/ при 0^оС, а затем к смеси добавили триэтиламин /364 мг/.

Смесь перемешали при 0^оС в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавили ледяную воду /10 мл/, и органический слой отделили, промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток очистили путем колоночного хроматографирования на силикагеле /20 г/ [элюент: хлороформ-метанол /25:1/] и получили в результате 1-метил-4-/3,4-диацетоксибензоил/пиперазин /470 мг/ в виде вязкого масла.

ИК-спектр /нуйол/: 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 2,16 /3H, c/, 2,26 /6H, c/, 2,1-2,4 /4H, м/, 3,1-3,6 /4H, м/, 7,31 /3H, c/.

Приготовление 15.

Суспензию 2-метоксикарбонил-4-гидрокси-5-бензилоксипиридина /18,15 г/ в N-метилпиперазине /21,04 г/ нагревали до 100^оС в течение 3,5 ч. Полученный вязкий раствор охладили до комнатной температуры, разбавили смесью хлороформа /270 мл/ и метанола /30 мл/ и подвергли колоночному хроматографированию на силикагеле /800 г/. Элюат упарили в вакууме, и остаток очистили путем колоночного хроматографирования на силикагеле /600 г/. Чистые фракции упарили в вакууме и остаток измельчили в порошок с диизопропиловым эфиром, получив в результате 1-метил-4-/4-гидрокси-5-бензилокси-2-пиридилкарбонил/ пиперазин /3,99 г/.

ИК-cпектр /нуйол/: 1645, 1610, 1540, 1505 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆,δ/: 2,18 /3H, c/, 2,30 /4H, м/, 3,51 /4H, м/, 5,16 /2H, c/, 6,88 /1H, c/, 7,3-7,6 /5H, м/, 8,02 /1H, c/.

Приготовление 16.

К раствору 1-метил-4-/3,4-диацетоксибензоил/пиперазина /295 мг/ в метаноле /3 мл/ добавили насыщенный раствор карбоната калия в метаноле /6 мл/, и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь влили в ледяную воду и отрегулировали до рН 9 однонормальной хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола /20: 1 по объему/, и органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата и получили в результате 1-метил-4-/3,4-дигидроксибензоил/пиперазин /71 мг/ в виде белого кристалла.

Т.пл. 222-225^оС.

ИК-спектр /нуйол/: 3160, 1590, 1530 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆,δ/: 2,20 /3H, c/, 2,2-2,4 /4H, м/, 3,3-3,6 /4H, м/, 6,6-6,8 /3H, м/, 8,7-9,4 /2H, шир/.

Приготовление 17.

К раствору 1-метил-4-/4-гидрокси-5-бензилокси-2-пиридилкарбонил/пиперази- на /4,71 г/ в метаноле /300 мл/ добавили 10% палладиевоугольный катализатор /2,35 г/ в потоке азота, и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 20 мин. После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат упарили досуха. Остаток перекристаллизовали из метанола, получив в результате 1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/пиперазин /1,32 г/.

Т.пл. 120-123^оС
ИК-спектр /нуйол/: 1630, 1545 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂Oδ/: 2,51 /3H, c/, 2,85 /4H, м/, 3,72 /4H, м/, 6,67 /1H, c/, 7,71 /1H, c/.

Приготовление 18.

К раствору бензгидрил 7β-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилатгидро- хлорида /22,6 г/ и N-триметилсилилацетамида /25,0 г/ в тетрагидрофуране /250 мл/ добавили 2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-карбоксиметоксииминоуксусно- метансульфонового ангидрида /син-изомер/ /19,8 г/ при 0-5^оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при той же температуре. Реакционную смесь влили в смесь этилацетата /500 мл/ и воды /500 мл/. Органический слой отделили, промыли водой дважды и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и затем сконцентрировали в вакууме. К остатку добавили диэтиловый эфир, после чего полученный осадок отфильтровали, получив в результате бензгидрил 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоасета- мидо] -3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /17,2 г/.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ /: 3,57; 3,70 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,42 /2H, c/, 4,63 /2H, c/, 5,52 /1H, д, I=5 Гц/, 5,90 /1H, дд, I=5 Гц, I=8 Гц/, 6,92 /1H, c/, 7,17-7,53 /5H, м/, 8,07 -2H, шир c/, 9,52 /1H, д, I=8 Гц/.

Приготовление 19.

К раствору трифторуксусной кислоты /20 мл/ и анизола /10 мл/ в метиленхлориде /50 мл/ добавили бензгидрил 7β-[2-[5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиме- токсииминоацетамидо] - 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /7,0 г/ при 0≈-5^оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при той же самой температуре. Реакционную смесь влили в холодную смесь диизопропилового эфира /400 мл/ и н-гексана /200 мл/. Получившийся осадок отфильтровали, получив в результате 7β-[2/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоаце- тамидо]- 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту /син-изомер/ /5,5 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1700, 1670, 1610, 1510 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 3,53; 3,73 /2H, АВк, I=18 Гц/, 4,55, /2H, c/, 4,65 /2H, c/, 5,17 /1H, д, I=5 Гц/, 5,83 /1H, дд, I=5 Гц, I=8 Гц/, 8,10 /2H, шир. с/, 9,48 /1H, д, I=8 Гц/.

Приготовление 20.

(1) К раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоаце- тамидо] - 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты /син-изомер//4,0 г/ в N,N-диметилформамиде добавили по каплям 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин (6,7 г) при 20^оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 1,5 ч при 18-20^оС. Реакционную смесь влили в этилацетат (200 мл). Получившийся осадок отфильтровали, в результате получив 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/ -2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперази- нио метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/ /5,17 г/.

Аналогично тому, как в приготовлении 20 /1/, были получены следующие соединения.

/2/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4-трет-бутоксикарбонил-1 -пиперазинио/ме- тил-3-цефем- 4-карбоксилатгидрохлорид трифторацетат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр /ДМСО-α₆,δ/: 1,26 /3Н, т, I=7 Гц/, 2,9-3,1 /7Н, м/, 3,3,/3,9 /6H, м/, 4,10 /2H к, I=7 Гц/, 4,8-5,0 /2Н, м/, 5,18 /1Н, д, I=5 Гц/, 5,76 /1H, дд, I=8 и 5 Гц/, 8,16 /2Н, шир. с/, 9,49 /1Н, д, I=8 Гц/.

/3/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4 -трет -бутокси- карбонил-1-пиперазинио/метил-3-цефем-4 -карбоксилатгидрохлорид/син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1675, 1610, 1540 см^-1.

ЯМР-спектр /ДМСО-α₆,δ/: 1,43 /18Н, с/, 3,03 /3Н, шир. с/, 3,2-4,3 /10Н, м/, 4,58 /2Н, с/, 4,9-5,1 /2Н, м/, 5,17 /1Н, д, I=5 Гц/, 5,73 /1H, дд, I=8 и I=5 Гц/, 7,37 /1H, с/, 8,47. /1Н, с/, 9,51 /1Н, д, I=8 Гц/.

Приготовление 21.

/1/ К смеси муравьиной кислоты /10 мл/ и трифторуксусной кислоты /5 мл/ добавили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]- 3-/1-метил-4-трет-бутоксикарбонил-1-пипе- разинио/метил-3-цефем-4- карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/ /5,7 г/ при 20^оС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 1,5 ч при той же самой температуре. Реакционную смесь влили в этилацетат /200 мл/. Полученный осадок отфильтровали и добавили к воде. Смесь отрегулировали до рН 2,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и профильтровали. Фильтрат подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 10% -ный водный раствор изопропанола. Элюат упарили в вакууме для удаления изопропанола и затем лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-карбоксиметоксииминоацетамидо] - 3-[1-метил-1-пиперазино/метил-3-цефем-4-карбок- силат /син-изомер/ /1,50 г/.

ЯМР-спектр /D₂O,δ/: 3,20 /3Н, с/, 5,23 /1Н, д, I=5 Гц/, 5,80 /1H, д, I= 5 Гц/.

Аналогично тому, как в приготовлении 21 /1/, было получено следующее соединение:
/2/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-диадиазол-3-ил/-2 -этоксиминоацетамидо] -3-/1-метил-1-пиперазинио/метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1765, 1655, 1600, 1510 см^-1 .

ЯМР-спектр /D₂O, δ/: 1,33 /3Н, т, I=7 Гц/, 3,20 /3Н, шир. с/, 3,3-4,8 /6Н, м/, 4,34 /2Н, к, I=7 Гц/, 4,8-5,0 /2H, м/, 5,33 /1H, д, I=5 Гц/, 5,84 /1H, д, I=5 Гц/.

Приготовление 22.

/1/ К раствору 7β- [2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетат /син-изомер/ в N, N-диметилформамиде /150 мл/ добавили 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин (30 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь добавили по каплям к этилацетату /1,5 л/. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром. К раствору вышеупомянутого осадка в смеси метиленхлорида /60 мл/ и ангизола /20 мл/ добавили по каплям трифторуксусную кислоту /40 мл/ с охлаждением на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавили к диизопропиловому эфиру /1,5 л/ с перемешиванием. Полученный осадок отфильтровали и растворили в водном растворе бикарбоната натрия, а раствор отрегулировали до рН 4,0 хлористоводородной кислотой и подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /торговый знак; производство ф. "Мицубиси комикал индастриз"/, использовав в качестве элюента 5% водный раствор изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-метоксииминоацетамидо]-3- /1-метил-1-пиперазинил/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /12,00 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 см^-1.

Аналогично тому, как в приготовлении 22 /1/ было получено следующее соединение:
/2/ 7β-[2/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-/1-метил-1- пиперазино/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ЯМР-спектр /D₂O, δ/: 3,12 /3Н,с/, 3,16-4,30 /10Н/, 4,03 /3Н, с/, 5,36 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 (1Н, д, I = 5,Гц) , 7,46 (1Н, с), 8,43 (1Н, с).

Приготовление 23.

К суспензии 7β-2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметокси- иминоацетамидо-3- /1-метил-4-трет бутоксикарбонил-1-пиперазино/метил-3-цефем-4 -карбоксилатгидрохлорида /син-изомер/ /4,02 г/ в метаноле /12 мл/ была добавлена концентрированная хлористоводородная кислота /4,4 мл/ при 10^оС. Полученный раствор подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 4,5 ч. Смесь измельчили с этилацетатом /800 мл/ в порошок, который отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили в вакууме. Порошок /3,68 г/ суспендировали в смеси воды /100 мл/ и этилацетата /30 мл/, и суспензию отрегулировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После удаления нерастворимых остатков водный слой отделили, отрегулировали до рН 4 однонормальной хлористоводородной кислотой и хроматографировали на приборе Диайон НР-20 /250 мл/. Элюирование осуществили 10%-ным водным изопропиловым спиртом. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-/1- метил-1-пиперазинио/метил-3-цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/ /763 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 1780, 1720, 1670, 1630 см^-1.

ЯМP-спектр /D₂O+NaHCO₃,δ/: 3,10 /3Н, шир. с/, 3,15-3,6 /6Н, м/, 4,8-5,0 /2Н, м/, 4,53 /2Н, с/, 5,30 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,81 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,98 /1Н, с/.

П р и м е р 7. К раствору 7β-[2/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацета- мидо]-3-хлорметил-цефем-4- карбоновой кислоты /син-изомер/ /920 г/ в N, N-диметилформамидо /5 мл/ добавили 1-метил-4-/3,4-дигидроксибензоил/пиперазин /945 мг/ при 0^оС, и смесь перемешивали при 0^оС в течение 3,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату /200 мл/ при перемешивании, и превращенный в порошок продукт отфильтровали и, промыв этилацетатом, получили 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-ме- токсииминоацетамидо]-3-1-метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /1,53 г/.

ЯМР-спектр /ДМСО-α₆, δ/: 2,87 /3Н, с/, 2,9-3,05 /4Н, м/, 3,6-3,8 /4Н, м/, 3,87 /3Н, с/, 5,16 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,74 /1Н, дд, I = 8 Гц и 5 Гц/, 6,7-6,9 /3Н, м/, 7,35 /1Н, с/, 8,46 /1Н, с/, 9,1-9,5 /2Н, шир./, 9,59 /1Н, д, I = 8 Гц/, 12,50 /1Н, с/.

П р и м е р 8. К суспензии 1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-пи-перазина /800 мг/ в диметилсульфоксиде /8 мл/ добавили 2-этилгексаноат натрия /840 мг/. Раствор добавили по каплям к раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/-3-ил/- 2-аллилоксииминоацетамидо] -3- хлорметил-3-цефем-4-карбоксилаттрифторацетата /син-изомер/ /965 мг/ в диметилсульфоксиде /7 мл/ при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов смесь влили в этилацетат /200 мл/ и полученный осадок отфильтровали. Осадок растворили в воде и затем отрегулировали до рН 3,0 водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 15%-ный водный изопропиловый спирт, и конечную фракцию лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -аллилоксиимино-ацетамидо]-3-1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2- пиридилкарбонил/-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /380 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1610, 1530, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,16 /3Н, с/, 3,26-4,40 /10Н/, 4,78 /2Н, д, I = 5 Гц/, 5,26 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,13-5,33 /2Н, м/, 5,85 /1Н, дд, I = 5 Гц, 8 Гц/, 5,86-6,30 /1Н, м/, 6,70 /1Н, с/, 7,70 /1Н, с/.

П р и м е р 9. Аналогично тому, как в примерах 7 и 8, были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/2-формамидотиазол/4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце- тамидо]-3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибензо- ил/-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/.

ЯМП-спектр /DMCO-α₆, δ/: 1,40 /9Н, с/, 3,10 /3Н, шир. с/, 3,20-3,80 /10Н/, 4,55 /2Н, с/, 4,90-5,15 /2Н, м/, 5,18 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,68 /1Н, дд, I = 5 Гц, 8 Гц/, 6,50-6,93 /3Н, м/, 6,73 /1Н, с/, 8,48 /1Н, с/.

/2/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоацетамидо] - 3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1 -пиперазинио] метил- 3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3280, 1770, 1615, 1540 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ /: 1,25 /3Н, т, I = 7 Гц/, 3,06 /3Н, шир. с/, 3,3-3,8 /6Н, м/, 4,15 /2Н, к, I = 7 Гц/, 4,2 и 5,0 /2Н, м/, 5,08 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,66 /1Н, дд, I = 8 и 5 Гц/, 7,05 /1Н, с/, 7,83 /1Н, с/, 8,04 /2Н, шир. с/, 9,41 /1Н, д, I = 8 Гц/.

П р и м е р 10. К суспензии 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-метоксииминоа- цетамидо]-3-[1-метил- 4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пиперазинио]-метил/3-цефем-4 -карбоксилата /син-изомер/ /1,52 г/ в метаноле /9 мл/ добавили концентрированную хлористоводородную кислоту /1,92 мл/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор влили в ледяную воду /40 мл/, и смесь отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь сконцентрировали в вакууме для удаления метанола. Концентрат отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /40 мл/, причем осуществили элюирование 40% водным раствором изопропилового спирта. Элюат сконцентрировали в вакууме и лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4 ил/-2-метокси-иминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио]метил-3-це- фем-4-карбоксилат /син-изомер/ /548 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1660, 1610, 1525 см^-1.

ЯМР-спектр /DNCO-α₆,δ/: 3,07 /3Н, с/, 3,3-3,6 /4Н, м/, 3,7-4,0 /6Н, м/, 4,1 и 5,05 /2Н, м/, 5,11 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,65 /1Н, дд, I =8 и 5 Гц/, 6,71 /1Н, с/, 6,7-6,9 /3Н, м/, 9,49 /1Н, д, I = 8 Гц/.

П р и м е р 11. Аналогично тому, как в примере 10, были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пипера- зинио] -метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1530 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,20 /3Н, с/, 3,30-4,20 /10Н/, 4,01 /3Н, с/, 5,36 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 6,97 /1Н, с/, 7,63 /1Н, с/.

/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо] -3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибензо-ил/-1 -пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорид /син-изомер/.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 1,41 /9Н, с/, 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,63 /2Н, с/, 5,33 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, дд, I = 8 Гц, 5 Гц/, 6,63-6,95 /3Н, м/, 6,95 /1Н, с/, 9,80 /1Н, д, I = 8 Гц/.

П р и м е р 12. К раствору 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты /3,1 г/ и 1-гидроксибензотриазола /4,0 г/ в диметилсульфоксиде /30 мл/ добавили N, N^l -дициклогексилкарбодиимид /6,2 г/. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь добавили к раствору 7β-[2-/5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил/- 2-метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-1-пиперазино]метил-3 -цефем-4-карбоксилата /син-изомер/ /10,0 г/ и N-триметилсилилацетамид /3,0 г/ в диметилсульфоксиде /50 мл/ и продолжили перемешивание в течение 30 мин. Смесь добавили по каплям к диизопропиловому эфиру /1,5 л/ и, отфильтровав полученный осадок, растворили его в водном растворе бикарбоната натрия. После того как был отфильтрован нерастворимый материал, фильтрат отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой и подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 5% водный изопропиловый спирт. Элюат лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино- 1,2,4-тиадиазол- 3-ил/-2- метоксииминоацетамидо] -3-/1-метил-4-/4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пиперазинио]-метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер//0,5 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆,δ/: 3,08 /3Н, с/, 3,92 /3Н, с/, 5,12 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,70 /1Н, дд, I = 5, 8 Гц/, 7,10 /1Н, с/, 7,89 /1Н, с/, 8,10 /2Н, шир. с/, 9,47 /1Н, д, I = 8 Гц/.

П р и м е р 13. Раствор 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2- карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-/1-метил-1-пиперази -нио/метил-3-цефем-4- карбоксилата /син-изомер/ /540 мг/ в ацетоне /5 мл/ и воде /5 мл/ отрегулировали до рН 7,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К смеси добавили 3,4-диацетоксибензоил-хлорид /308 мг/ при рН 6,5-7,0. Смесь перемешали в течение часа и упарили в вакууме для удаления ацетона. Остаток отрегулировали до рН 8,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем перемешали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отрегулировали до рН 3,5 трехнормальной хлористоводородной кислотой и затем профильтровали. Фильтрат подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 5%-ный водный изопропиловый спирт. Элюат упарили в вакууме для удаления изопропилового спирта и затем лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил/-2-карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1 -метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/ /265 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1600, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O, δ/: 3,15 /3Н, шир. с/, 5,32 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,90 /3Н, шир. с/.

П р и м е р 14. К раствору 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил/-2-этоксииминоацетамидо]-3-/1-метил-1 -пиперазинио/ме-тил-3-цефем-4- карбоксилата /син-изомер/ /255 мг/ в смеси воды /5 мл/ и ацетона /5 мл/добавили 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбонилхлоридгидрохлорид /309 мг/ с регулированием рН раствора до 8,0-8,5 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 30 мин удалили ацетон путем выпаривания в вакууме и остаток отрегулировали до рН 8 и перемешали в течение 2 ч. Смесь отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой и подвергли хроматографированию на приборе Диаион НР-20 /50 мл/, причем элюирование осуществили 10% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоаце- тамидо]-3-[1-метил- 4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пиперазинио] метил -3- цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/ /155 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 3200, 1765, 1610, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 1,24 /3Н, т, I = 7 Гц/, 3,05 /3Н, шир. с/, 3,3-3,9 /10Н, м/, 4,13 /2Н, к, I = 7 Гц/, 4,1 и 4,96 /2Н, м/, 5,09 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,67 /1Н, дд, I = 8 и 5 Гц/, 7,04 /1Н, с/, 7,84 /1Н, с/, 8,03 /2Н, шир. с/, 9,43 /1Н, д, I = 8 Гц/.

П р и м е р 15. Аналогично тому, как в примерах 13 и 14, были получены следующие cоединения:
/1/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-/1- метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1-пи- перизинио]- метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,22 /3Н, с/, 3,30-4,30 /10Н/, 4,05 /3Н, с/, 5,38 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,46 /1Н, с/, 7,73 /1Н, с/, 8,53 /1Н, с/.

/2/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] - 3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкар- бонил/-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1780, 1660, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O - NaHCO₃,δ/: 3,33 /3Н, с/, 5,35 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,73 /1Н, с/.

/3/ 7 β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил- /-1-пиперазинио-метил-3-цефем-4-карбо-ксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O-NaНCO₃, δ/: 3,16 /3Н, с/, 3,52 /2Н, шир. с/, 3,20-4,30 /8Н/, 4,50-5,00 / 2Н + 2Н, м/, 5,32 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,70 /1Н, с/, 6,98 /1Н, с/, 7,70 /1Н, с/.

П р и м е р 16. К суспензии 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/2-трет-бутоксикарбони- лметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] ме- тил-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорида /син-изомер/ /1,35 г/ в дихлорметане /5,4 мл/ и анизоле /1,3 мл/ добавили по каплям трифторуксусную кислоту /4 мл/ при 25^оС. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при той же самой температуре. Реакционную смесь влили в диизопропиловый эфир и полученный осадок отфильтровали. Осадок растворили в воде и затем отрегулировали до рН 3,0 водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диаион НР-20, использовав в качестве элюента 15%-ный водный раствор изопропилового спирта. Конечные фракции лиофилизировали, получив в результате 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/- 2-карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пипера-зинио]метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер/ /320 мг/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см^-1 .

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,55 /2Н, с/, 4,60-5,00 /2Н, м/, 5,32 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,82 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,80-7,10 /3Н, м/, 6,90 /1Н, с/.

П р и м е р 17. К однонормальной хлористоводородной кислоте добавили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/-1-кар -бокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] -3- [N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]ме-тил-3-цефем-4 -карбоксиат /син-изомер/ /2,2 г/. Смесь перемешали при охлаждении на льду в течение 3 ч. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством холодной воды и высушили при пониженном давлении, в результате чего получили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-ме- тилэтоксиимино/ацетамидо]-3-[N, N-диме- тил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропири- дин-2-ил/метил}аммонио] метил-3-цефе- ма-4-карбоксилатгидрохлорид /син-изомер/ /1,1 г/.

ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир./, 2650, 1770, 1670, 1610 см^-1.

П р и м е р 18. К смеси воды /22 мл/ и ацeтона /22 мл/ добавили 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/ -2-/1-карбокси-1-мети- лэтоксиамино/-ацетамидо] -3-[N, N-диме- тил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи-ридин-2-ил/ -метил} аммонио] метил-3-це- фем-4-карбоксилат /син-изомер/ /2,20 г/. К полученному в результате раствору добавили 97% серную кислоту /0,699 г/. Раствор перемешали в течение 6,5 ч при 25-30^оС. Полученные в результате кристаллы отфильтровали, промыли смесью воды /9 мл/ и ацетона /9 мл/ и, высушив под пониженным давлением, получили сернокислую соль /2,17 г/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ аце- тамидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2- ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

Т.пл. 145^оС /с разложением/.

ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир. /, 2650 /шир./, 1780, 1692, 1617, 1558, 1529 см^-1.

П р и м е р 19. Аналогично тому, как в примерах 5 и 6 были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди-метил-N-{ /5 -гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2- ил/метил} аммонио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1765, 1650, 1600 см^-1.

/2/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце- тамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/метил}ам-монио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1780, 1730, 1675, 1613 см^-1.

/3/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N,N-диме- тил-N-{2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро-пиридин-2-ил/ -этил}аммонио]метил-3-це-фем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3200 /шир./, 1772, 1670, 1608 см^-1.

/4/ 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-{ 1/{ 2-/ 5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/-этил}-1-пирролидино]метил-3-цефем- 4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1765, 1663 /пл./, 1620 см^-1.

/5/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[1-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил/этил}-1-пирролиди-нио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1770, 1670, 1620 /шир./ см^-1.

/6/ 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиамино/ ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5-гидро- кси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/этил}аммонио]метил-3-цефем-4 -карбо-ксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1775, 1670, 1615 см^-1.

/7/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди- метил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2-ил/этил} аммонио]метил-3-це- фем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шиp./, 1770, 1670 /пл./, 1610 см^-1.

/8/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино/ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N- {2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/этил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбо -ксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3200, 1770, 1685 /пл./, 1668, 1605 см^-1.

/9/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино/ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N- {/5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]метил-3-цефем-4 -кар- боксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1780, 1720, 2675, 1611 см^-1.

/10/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо]-3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-ок- со-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммо-нио]метил-3-цефем -4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300 /шир./, 1750, 1730 /пл./, 1667, 1608 см^-1.

/11/ 7β -[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо] -3-[N, N- диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири-дин-2 -ил/этил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1660, 1705 см^-1.

/12/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил-/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино/ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{2-/5- гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/ этил}аммонио]метил-3-цефем-4-карбокси-лат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1720, 1662, 1608 см^-1.

/13/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-трет -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиамино/ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидро- кси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3350 /шир./, 1775, 1720, 1672, 1608 см^-1.

/14/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[N, N- диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2- ил/метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1662 /пл./, 1600 см^-1.

/15/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] - 3-[N, N-диметил-N-{ 2-/5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил/этил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250 /шир./, 1770, 1665, 1610 см^-1.

/16/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ацетамидо] - 3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4- дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио]ме-тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3250, 1770, 1662, 1607 см^-1.

/17/ 7β -[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3 -ил/-2-/1-карбокси-1-метилэтоксиими- но/ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гид-рокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил/ме- тил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбокси- латгидрохлорид /син-изомер/.

ИК-спепктр /нуйол/: 3450-3150 /шир./, 2650, 1770, 1670, 1610 см^-1.

/18/ Сернокислая соль 7β-[2-/5-амино-1,2,4-теадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-ме-тилэтоксиимино/ацетамидо] -3-[N, N-диме-тил -N-{/5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2-ил/метил} аммонио]метил -3- цефем-4-карбоксилата /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3450-3150 /шир. /, 2650 /шир./, 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см^-1.

/19/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1 -карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси- 2-пиридилкарбонил/-3-пиперазинио]ме- тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770 см^-1.

/20/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/3,4 -дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆,δ/: 2,87 /3Н,с/, 2,9-3,05 /4Н, м/, 3,6-3,8 /4Н, м/, 3,87 /3Н, с/, 5,16 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,74 /1Н, дд, I = 8 Гц/, 6,7-6,9 /3Н, м/, 7,35 /1Н, с/, 8,46 /1Н, с/, 9,1-9,5 /2Н, шир./, 9,59 /1Н, д, I = 8 Гц/, 12,50 /1Н, с/.

/21/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол/3-ил/-2 -аллилоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/4,5 -гидрокси-2-пиридилкарбо- нил/-1-пиперазинио]-метил-3-цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1610, 1530, 1650 см^-1.

/22/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоаце- тамидо]-3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибен- зоил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-ка -рбоксилатгидрохлорид /син-изомер/.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 1,40 /9Н, с/, 3,10 /3Н, шир. с/, 3,20-3,80 /10Н/, 4,55 /2Н, с/, 4,90-5,15 /2Н, м/, 5,18 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,68 /1Н, дд, I = 5 Гц, 8 Гц/, 6,50-6,93 /3Н, м/, 6,73 /1Н, с/, 8,48 /1Н, с/.

/23/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -этоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбо- нил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-кар- боксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3280, 1770, 1615, 1540 см^-1.

/24/ 7β -[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4 -/3,4- дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] ме- тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1660, 1610, 1525 см^-1.

/25/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил/-1-пипера- зинио]метил-3- цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1530 см^-1.

/26/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо] -3-[-метил-4-/3,4 -дигидроксибензо- ил/1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбо- ксилатдигидрохлорид /син-изомер/.

ЯМР-спектр /DMCO-α₆, δ/: 1,41 /9Н, с/, 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,63 /2Н, с/, 5,33 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, дд, I = 8 Гц, 5 Гц/, 6,63-6,95 /3Н, м/, 6,95 /1Н, с/, 9,80 /1Н, д, I = 8 Гц/.

/27/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил] -1-пиперазиниo]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1610 см^-1.

/28/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/3,4 -дигидроксибензоил/-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1600, 1620 см^-1.

/29/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1- метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1- пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,22 /3Н, с/, 3,30-4,30 /10Н/, 4,05 /3Н, с/, 5,38 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,46 /1Н, с/, 7,73 /1Н, с/, 8,53 /1Н, с/.

/30/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4-/4,5 -дигидрокси-2-пиридилкар- бонил/-1-пиперазинио] метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1780, 1660, 1600с см^-1.

/31/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-/ метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкар- бонил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1525 см^-1.

/32/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пипера-зинио]метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см^-1.

П р и м е р 20, Аналогично тому, как в примерах 7 и 8, были получены следующие соединения:
/1/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -/1-карбокси-1-метилэтоксиимино/ ацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2- пиридилкарбонил/-1-пиперазинио]метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770 см^-1.

ЯМР-спектр /D₂O + NaHCO₃, δ/: 1,55 /6Н, с/, 3,16 /3Н, с/, 3,2-5,1 /12Н, м/, 5,35 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,85 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,70 /1Н, с/, 7,70 /1Н, с/.

/2/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/3,4 -дигидроксибензоил/-1-пиперазинио] ме- тил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1775, 1660, 1610, 1525 см^-1.

/3/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил/-1-пипера- зинио]-метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1530 см^-1.

/4/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-трет -бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо]-3-[1-метил-4-/3,4-дигидроксибензо-ил/-1 -пиперазинио]метил-3-цефем-4-кар-боксилатдигидрохлорид /син-изомер/.

ЯМР /DMCO -α₆, δ/: 1,41 /9Н, с/, 3,15 /3Н, с/, 3,20-4,30 /10Н/, 4,63 /2Н, с/, 5,33 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,88 /1Н, дд, I = 8 Гц, 5 Гц/, 6,63-6,95 /3Н, м/, 6,95 /1Н, с/, 9,80 /1Н, д, I =8 Гц/.

/5/ 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/- 1-пиперазинио] метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1610 см^-1.

/6/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[1-метил-4 -/3,4-дигидроксибензоил/-1-пи- перазинио]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1770, 1600, 1620 см^-1.

/7/ 7β-[2-/2-формамидотиазол-4-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2 -пиридилкарбонил/-1- пиперазиниo]метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ЯМР-спектр /D₂O-NaHCO₃,δ/: 3,22 /3Н, с/, 3,30-4,30 /10Н/, 4,05 /3Н, с/, 5,38 /1Н, д, I = 5 Гц/, 5,86 /1Н, д, I = 5 Гц/, 6,73 /1Н, с/, 7,46 /1Н, с/, 7,43 /1Н, с/, 8,53 /1Н, с/.

/8/ 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3- [1-метил-4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкар-бонил/-1 -пиперазинио] метил-3-цефем-4- карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 3300, 1780, 1660, 1600 см^-1.

/9/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетатамидо]-3-[1-ме-тил-4-/4,5 -дигидрокси-2-пиридилкарбонил/ -1-пиперазинио]метил-3-цефем-4-карбокси- лат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1525 см^-1.

/10/ 7β-[2-/2-аминотиазол-4-ил/-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[1-ме- тил-4-/3,4-дигидроксибензоил/-1-пипера-зинио]метил-3 -цефем-4-карбоксилат /син-изомер/.

ИК-спектр /нуйол/: 1770, 1660, 1610, 1520 см^-1.

Формула изобретения

1. Соединение цефема общей формулы I
R
где R₁ - амино- или защищенная аминогруппа;
Z - азот или группа CH;
R₂ - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил;
R⊕ - группа общей формулы II
A
где R₃ и R₄ - каждый низший алкил или
R₃ и R₄, взятые вместе, образуют C₃ - C₆-алкилен;
A - низший алкилен;
R₅ - гидроксигруппа или группа общей формулы III
NCO
где R₆ - низший алкил;
Y - группа CH или азот;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ - амино- или ациламиногруппа, R₂ - низший алкил, низший алкенил карбокси (низший)алкил или защищенный карбокси(низший)алкил.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R₁ - амино- или ациламиногруппа, R₂ - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил или сложноэтерифицированный карбокси(низший)алкил.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R⊕- группа общей формулы
A
где R₃ и R₄ - каждый низший алкил;
A - низший алкилен.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R₁ - аминогруппа, Z - азот, R₂ - карбокси(низший) алкил.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что представляет собой 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (1-карбокси-(1-метилэтоксимино) ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{ (5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридин-2-ил)-метил} аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилат.

7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что представляет собой сернокислую соль 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)= 2-(1-карбокси-(1-метилэтоксимино) ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N- {(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)= метил}аммонио] метил-3-цефем-4-карбоксилата.

Приоритет по признакам:
06.06.88 при R⊕ - группа общей формулы II;
15.06.88 при R⊕ - группа общей формулы III.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2