Производные 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1н- изоиндола, обладающие ферментиндуцирующей активностью

Авторы патента:

C07D209/46 - с атомом кислорода в положении 1

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Использование: в качестве веществ, обладающих ферментиндуцирующей активностью. Сущность изобретения: продукт: производные 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола общей формулы где R - H или Cl; т.пл 228-229 и 368-370°С соответственно. Реагент 1: 1-оксо-3-фенил (или 3-фенил-6-хлор)-2,3-дигидро - 1н - изоиндол. Реагент 2: трифторуксусный ангидрид. Реагент 3: 56%-ная хлорная кислота. Условия реакции: кипячение в течение 6 ч. 2 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно производным 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигид- ро-1Н-изоиндола общей формулы где R = Н или Cl, которые обладают ферментиндуцирующей активностью, в отношении ферментной системы печени - микросомальной цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназы, метаболизирующей чужеродные соединения - ксенобиотики. Указанные свойства позволяют применять эти соединения в медицине в качестве индукторов метаболизма ксенобиотиков - ферментиндуцирующих средств.

Ближайший структурный аналог - 1-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1-изоиндол - обладает слабой ферментиндуцирующей активностью. В качестве базового соединения взят эталонный ферментиндуцирующий препарат - фенобарбитал - 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота.

Целью изобретения является выявление новых производных изоиндола с новым фармакологическим действием - ферментиндуцирующей активностью и низкой токсичностью. Цель достигается модификацией производных 1-оксо-3-фенил-2,3-дигидроизоиндола путем трифторацетилирования.

П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром, загружают 2,09 г (0,01 моль) 1-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола, 10 мл свежеприготовленного трифторуксусного ангидрида и 0,5 мл 56%-ной хлорной кислоты и кипятят смесь в течение 6 ч. По окончании реакции (контролируют методом ТСХ по исчезновению пятна исходного изоиндола на пластинах Силуфол-УФ-254, элюент:бензол:этанол = 8:2, детектирование под УФ-светом) смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл гексана, перекристаллизовывают из этилацетата и получают 2,04 г (67%) 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола, т_пл. = 228-229^оС. ИК-спектр: 1660 (С = 0), 1705 (СOCF₃).

Найдено, %: С 62,73; Н 3,70; N 4,70.

С₁₆H₁₀F₃NO₂.

Вычислено, %: С 62,95; Н 3,31; N 4,59.

П р и м е р 2. 1-Оксо-2-трифторацетил-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол синтезировали из 2,44 г (0,01 моль) 1-оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндола, 10 мл трифторуксусного ангидрида и 0,5 мл 56%-ной хлорной кислоты, выделяли и очищали аналогично примеру 1. Целевой продукт получали с выходом 2,22 г (65%); т._пл. 368-370^оС.

ИК-спектр: 1665 (С = 0), 1710 (СОСF₃).

Найдено, %: С 56,20; Н 3,69; N 4,41 C₁₆H₁₁F₃ClNO₂ Вычислено, %: C 56,23; H 3,25; N 4,10 Биологические испытания соединений I на ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени, метаболизирующей ксенобиотки, приведены в сравнении с базовым препаратом - фенобарбиталом - на белых беспородных мышах и крысах линии Вистар. Активность соединений оценивали по тесту гексеналового сна, содержанию цитохромов Р-450 и В₅ в микросомах печени, скорости метаболизма субстрата I типа - амидопирина, субстрата II типа - анилина. Определяли острую суточную токсичность на мышах.

Биологические испытания проведены на беспородных мышах-самцах массой 18-22 г, крысах-самцах линии Вистар массой 150-220 г. Группы состояли из 6-12 животных. Исследуемые соединения вводили в эквимолярных дозах: N 10190391 - 105 мг/кг, N 10190291 - 117 мг/кг внутрь, трехкратно один раз в сутки в виде суспензии на 1%-ной крахмальной слизи. Препарат сравнения - фенобарбитал - вводили внутрь, в эквимолярной дозе 80 мг/кг. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество крахмальной слизи.

Гексенал инъецировали внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг через 24 ч после последнего введения индукторов. Длительность медикаментозного сна оценивали по отсутствию рефлекса переворачивания у животных. Укорочение длительности гексеналового сна свидетельствует об индукции монооксигеназной системы печени, осуществляющей метаболизм гексенала и других ксенобиотиков, поступающих и образующихся в организме.

Для более глубокой оценки состояния монооксигеназной системы печени лабораторных животных проводили биохимические исследования микросомальной фракции печени крыс, полученной дифференциальным центрифугированием гомогената. В микросомах определяли уровень цитохромов Р-450 и В₅; метаболизм амидопирина оценивали по образованию формальдегида в инкубационной среде; интенсивность n-гидроксилирования анилина - по образованию п-аминофенола. Содержание микросомальных цитохромов Р-450 и В₅, активность метаболизма субстратов рассчитывали на 1 мг микросомального белка, который определяли по микрометоду Лоури. Полученные результаты обработаны статистически по критерию Стъюдента. Результаты биологических испытаний приведены в табл. 1 и 2.

Результаты, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что трехкратное введение внутрь предлагаемых соединений сопровождается значительным укорочением длительности гексеналового сна экспериментальных животных (на 85%), аналогичным эффекту фенобарбитала. Оба препарата в эквимолярных дозах вызывают существенное увеличение уровня цитохрома Р-450 в микросомах печени крыс, в 1,6-2,1 раза а также скорости - деметилирования амидопирина и n-гидроксилирования анилина, в 2-3,5 раза, что указывает на индукцию цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени, развивающуюся под воздействием данных соединений (табл. 2). По степени влияния на показатели монооксигеназной системы они несколько уступают фенобарбиталу, но обладают значительно меньшей токсичностью. Средняя летальная доза для мышей при введении внутрь составляет более 1500 мг/кг, для фенобарбитала - 320 мг/кг.

Таким образом, выявлены среди n-ацилзамещенных изоиндола индукторы монооксигеназной системы печени, обладающие значительной ферментиндуцирующей активностью и малой токсичностью.

Формула изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСО-2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИЗОИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ФЕРМЕНТИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ.

Производные 1-оксо-2-трифторацетил-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндола общей формулы

где R - H или Cl, обладающие ферментиндуцирующей активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Изобретение относится к новому способу получения алкил(не)замещенных 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенилуксусных кислот или их нитрилов общей формулы 1, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью "Индопрофен" (синонимы "Изиндон", "Флозинт")-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил] пропионо-вая кислота - нашел практическое применение как анальгетический и противовоспалительный препарат [1] H-R1 где R-H, CH3, C2H5, R1 - -COOH или -СN

Индуктор монооксигеназной системы печени // 1754713

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспври ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении монооксигеназной системы печени

Способ получения производных изоиндолинона или их солей // 1739845

Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей // 1731046

Способ получения производных пиррола // 1678202

Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулыО N-Гет 0-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновоеядро, Гетнафтиридил, замещенный галогеном или С1-С4-алкоксигруппой R - нили изо-С1-С -алкил, возможно замещенный алкилкарбонилом алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(Ci- С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, антиконвульсивчым, антиэпилептическим и миорелаксантным действием, что может быть использовано в медицине Цель изобретения - создание новых низкотоксичных и активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0°С с последующей обработкой соединением ф-пы R-OMe, где Me - щелочной металл, R имеет указанные значения , в среде органического растворителя приО-20°С

Способ получения производных изоиндолинона или их солей // 1660579

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - 4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-(4-фторфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина

Способ получения производных изоиндолинона или их фармацевтически приемлемых солей // 1657056

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолинона общей формулы О возможно замещен низшим алкокси-, низшим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино-, или R - 3- или 4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической , антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями , что может быть использовано в медицине

Способ получения производных пиррола // 1630612

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы г-г

Способ получения производных изоиндолинона // 1627083

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы -Гет о-сн7сом Rt R; где Гет - нафтириднльный радикал, замещенный атомом галогена или С коксигруппой; R( и RЈ (каждый в отдельности ) - Н или С -С -алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены , образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пиперазинилили пиперидинилрадикал, обладающих фармакологическими свойствами

Способ получения производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей // 1616515

Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью, и способ их получения // 2026287

Изобретение относится к новым производным 2-метил-3-этоксикарбонил-5-(2'-циано-3'-аминопроп-2'-енилиден)пирролин- 2-она-4 или 2-(2'-циано-3'-аминопроп-2'-енилиден)индолинона-3 общей формулы 1 где, если R = COOC2H5, R1 = CH3, то R2 + R3 = (CH2)5 (a) R2 + R3 = CH2CH2OCH2CH2 (б) R2 = H, R3 = CH2C6H5 (в) R2 = H, R3 = CH2C6H4OCH3-4 (г) R2 = H, R3 = CH2C6H3(OCH3)-3,4 (д) R + R1 = CH = CH-CH = CH R2 = R3 = H (е) R2 = H, R3 = (CH2)6 (ж) R2 = H, R3 = CH2CH2N(C2H5)2 (з) R2 = H, R3 = CH2CH(OH)CH2OH (и) R2 + R3 = CH2CH2OCH2CH2 (к) R2 + R3 = CH2CH2N(CH3)CH2CH2 (л) R2+R3=CH2CH (м) R2 = H, R3 = CH2C6H5 (н) R2 = H, R3 = CH2C6H4OCH3-4 (o) R2 = H, R3 = CH2C6H3(OCH3)-3,4 (п) R2 = H, R3 = CH(CH3)C6H5 (p) R2 = H, R3 = CH2CH2C6H5 (c) R2 = H, R3 = CH2СH2C6H3(OCH3)-3,4 (т) R2 = H, R3 = CH(CH3)CH2C6H5 (у) R2 = H, R3 = C6H5 (ф) R2 = H, R3 = C6H4OCH3-4 (x) обладающим антигипертензивной активностью

Способ лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде // 2026071

Изобретение относится к медицине, а именно к нейротравматологии, и может быть использовано при лечении тяжелой черепно-мозговой травмы

1,3-замещенные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью // 2022963

Способ получения производного гематопорфирина в лиофилизированной форме // 2019990

Изобретение относится к способу получения лиофилизированного РНЕ, который может быть легко осуществлен из-за небольшого первоначального объема, причем указанный способ позволяет избежать осаждения РНЕ-компонента и в результате получить гомогенный продукт

Способ получения n-(2,4-дифторфенил)-3-(2-фуроил)-2- оксииндол-1-карбоксамида // 2017729

Изобретение относится к способу получения N-(2,4-дифторфенил)-3-(2-фуроил)-2оксииндол-1-карбоксамида - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине

N-замещенные производные (3r, 4r)-3-этил-4-[(1-метил-1h- имидазол-5-ил)-метил]-2-пирролидона или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, обладающие антиглаукомным действием // 2015978

Изобретение относится к новым химическим соединениям, имеющим ценные фармакологические свойства и касается новых фармакологически активных N-замещенных производных (3R, 4R)-3-этил-4- [(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -2-пирр- олидона, которые обладают антиглаукомным действием и могут найти применение в медицине

Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р // 2012559

Изобретение относится к химии производных индола, конкретно к новым производным изоиндолона общей формулы I NR3 где оба R1 - водород или вместе образуют связь; оба R2 - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом; R3 - фенил, который может быть замещен, в случае необходимости, одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил или морфолино; циклогексадиенил; нафтил; тиенил; дитиинил; пиридил или индолил, Х - атом кислорода, серы или радикал NR5, где R5 - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, алкилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или диалкиламин, причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются прямыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода, в виде (3аR, 7aR) - или (3аRS, 7aRS)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества Р, которые могут найти применение в терапии

Способ уменьшения выделения азота у людей и животных при кормлении белоксодержащим продуктом, пищевой и кормовой продукт // 2010539

Изобретение относится к удовлетворению человеческих потребностей

4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо(4,5-b)индол, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом // 2009141

Изобретение относится к химии конденсированных гетероциклических систем и конкретно касается нового соединения - 4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо(4,5-в)индола формулы I При изучении его биологической активности установлено, что оно обладает свойством защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом

Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения // 2008308

Изобретение относится к новым производным 2-(21-циано-31-диалкиламинопроп-21- енилиден)индолинона-3 общей формулы I (I) где R= R1= CH3 (Iа), R + R1 = (CH2)5 (Iб), обладающим антигипертензивной активностью

Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3- ароилбензотиефены, и их соли или сольваты // 2100024