Способ получения гиппурата 4-(ди-н-пропил)амино-6- аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола
Использование: фармацевтическая промышленность. Сущность изобретения: продукт - гиппурат 4-(ди-и-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз) (cd) индола. БФ C27H34N4O4 R и S-изомеры, или рацемическая смесь. Реагент 1: 4-(ди-и-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индол. Реагент 2: гиппуровая кислота. Условия: 0 - 100°С,среда органического растворителя, предпочтительно этилового или изопропилового спирта, или их смеси с 5 - 15 об.% воды. Полученную кристаллическую соль можно дополнительно перекристаллизовывать из указанных растворителей. 5 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к фармацевтической химии и касается кристаллической соли замещенного тетрагидробенз(cd)индола и ее применения.
В патенте США N 4576959 Flaugh раскрывает, что 6-замещенные 4-диалкиламинотетрагидробенз(cd)индолы и их фармацевтически пригодные соли являются главными агонистами серотонина, применяемыми для лечения депрессии, ожирения, алкоголизма, курения или старческого слабоумия. В патенте США N 4745126 Leander далее раскрывает, что определенные 4-диалкиламино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тет-рагидробенз(cd)индолы и их фармацевтически пригодные соли с присоединенной кислотой полезны в качестве успокаивающих средств. На практике признают, что кристаллические твердые фармацевтические препараты гораздо удобнее, чем аморфные. Обычно кристаллические твердые вещества легче чистятся, легче характеризуются и лучше фармацевтически, чем аморфные твердые вещества. Изобретение содержит кристаллические соли особо предпочтительных соединений Flaugh и Leander с присоединенной кислотой. Изобретение содержит соль 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)ин-дола и гиппуровой кислоты. В дальнейшем рассмотрении это изобретение включает, в основном гиппураты (4S)- или (4R)-4-(ди-н-пропил)-амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5- тетрагидробенз(cd) индолов. Другая часть этого изобретения включает технологию приготовления фармацевтического средства, включающего по крайней мере одно из указанных соединений вместе с фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем. Другая часть этого изобретения касается метода подбора условий лечения млекопитающих, когда требуется изменение серотониновой функции организма, путем введения такого количества указанного соединения, которое достаточно для воздействия на серотониновую функцию. Другая часть изобретения касается метода лечения депрессии у людей, метод заключается в приеме человеком, находящимся в состоянии депрессии, антидепрессивной дозы указанного соединения. Следующая часть этого изобретения касается метода снятия возбуждения у человека, который заключается в приеме человеком с повышенной чувствительностью или страдающим от страха, успокаивающей дозы указанного соединения. Другая часть изобретения включает метод получения кристаллической соли гиппуровой кислоты путем растворения индола и гиппуровой кислоты в растворителе и последующей кристаллизацией гиппурата. В следующей части индол и гиппуровая кислота взаимодействуют в смеси изопропилового спирта и воды. Все обсуждаемые здесь температуры выражены в градусах Цельсия. Термин "в основном" означает здесь, что присутствует, по крайней мере, 95 мас. указанного вещества. Исходным соединением является (+)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индол, который имеет структуру I
В этом изобретении соль с кислотой образуется путем взаимодействия исходного соединения формулы I с гиппуровой кислотой, известной также, как бензоилглицин, а также, как бензамидоуксусная кислота, и имеющей структуру II 
NH
CH
CO2H Следовательно, соль с присоединенной кислотой является гиппуратом 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индола. Соль имеет молярное соотношение индола и гиппуровой кислоты один к одному. Гиппурат соединения формулы I имеет выгодную кристаллическую структуру, в отличие от многочисленных других полученных солей соединения формулы I с присоединенными кислотами. Как кристаллическое вещество, гиппурат высокой чистоты можно легко получить путем растворения исходного соединения (индола) в инертном растворителе или смеси инертных растворителей, добавляя гиппуровую кислоту, и, таким образом, давая возможность кристаллизоваться образующейся соли. Выбранный растворитель должен растворять гиппуровую кислоту и индол, но химически не реагировать с ними. Растворитель должен слабо растворять соль гиппуровой кислоты. Предпочтительно также, чтобы растворитель имел низкий уровень токсичности. Растворители включают изопропиловый спирт, ацетон, этанол, смесь изопропилового спирта и воды, метилэтилкетон, бутанол, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил и смесь изопропилового спирта и этилацетата. Предпочтительными растворителями являются изопропиловый спирт и смесь изопропилового спирта с водой и этанолом. Если необходимо, продукт можно затем чистить перекристаллизацией из того же растворителя один или более раз. По-другому, в первой кристаллизации можно использовать первый растворитель такой, как изопропиловый спирт, а затем в, по крайней мере, одной последующей кристаллизации использовать второй растворитель такой, как этанол. Если необходимо, маточник из последующих кристаллизаций можно возвращать и использовать в качестве растворителя для растворения гиппурата. Обнаружено, что гиппурат может удерживать растворитель, по-видимому, в кристаллической решетке. Обнаружено также, что, по-видимому, вода удерживается предпочтительнее по сравнению с некоторыми другими растворителями. Следовательно, для того, чтобы минимизировать удерживание солью других растворителей, предпочтительно добавлять воду к совместимым растворителям. Например, когда изопропиловый спирт используют в качестве первичного растворителя, предпочтительно, чтобы в нем присутствовало, по крайней мере около 5% (более предпочтительно, 10% и, наиболее предпочтительно по крайней мере около 15%) воды по объему. Обычно бывает необходимо нагреть растворитель, чтобы максимально увеличить растворимость соли. Путем кристаллизации можно получить соль со степенью чистоты выше 99% Другие соли, которые не являются кристаллическими, нельзя очистить так легко, и часто требуется применение дорогой, утомительной хроматографической техники для их очистки. Химики-органики и фармацевты признают, что гиппурат соединения формулы I содержит один хиральный центр. Соединение изобретения полезно и, когда оно существует, в основном, в виде R энантиомера, и в основном, в виде S энантиомера, и в виде смеси двух энантиомеров. Предпочтительным является гиппурат соединения формулы I, являющийся, в основном, чистым энантиомером, особенно, R энантиомером. Если требуется получить рацемическую смесь гиппуратов 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола, то исходное соединение можно получать, по методу, раскрытому Flaugh (см. выше). Однако, можно применить следующий метод получения одного энантиомера исходного соединения, которое затем можно использовать для получения одного энантиомера соли гиппурата. Следующую пару энантиомеров 1-бензоил-4,5,-эпокси-1,2,2а,3,4,5-гексагидро- бенз(cd)индола можно селективно получить по методу Leanna и др. Tet. Lett, 30, N 30, стр. 3935-3938 (1989). 
Реакция рацемической смеси IIIa и IIIб с первичным амином, имеющим хиpальный центр, таким, как S-1-фенилэтиламин, дает пару диастереомеров с формулами 
Диастереомеры можно разделить методами, часто применяемыми в практике такими, как хроматография и селективная кристаллизация. Особенно удобен метод получения, в основном, чистого диастереомера формулы IYa в одну стадию, как описано ниже. Реакцию проводят в н-бутаноле при концентрации около 1 г эпоксида на 9 мл растворителя и температуре около 90оС в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры диастереомер формулы IYб остается в растворе, в то время, как диастереомер формулы IYa кристаллизуется, и его можно отделить фильтрацией. Для простоты обсуждения последующие промежуточные продукты и продукты, показанные ниже, получены из соединения формулы IYa. Конечно, при использовании R-1-фенилэтиламина вместо S-1-фенилэтиламина в описанной реакции в результате селективной кристаллизации получают соединение, которое является зеркальным отражением соединения формулы IYa, а использование его в этом синтезе дает в результате последующие промежуточные продукты и продукты, которые являются энантиомерами соединения, показанного ниже. В добавок к 1-фенилэтиламину можно также использовать другие оптически активные первичные амины. Следующим шагом получения предпочтительного исходного вещества для соединения изобретения является получение азиридина формулы Y. 
(Y)В практике известно несколько методов получения азиридин из
-аминоспиртов. Предпочтительным методом является реакция соединения формулы IYa с триэтиламином и метансульфохлоридом в дихлорметане. Из реакционного раствора можно выделить следующее соединение
(Ya)
Азиридин формулы Y гидрируют на катализаторе из благородного металла такого, как палладий. Важно, чтобы раскрытие азиридинового цикла с образованием вторичного амина происходило, в основном, региоспецифично, т.е. азиридиновый цикл нужно раскрыть с образованием, предпочтительно, в основном, 4-аминосоединения, а не 5-аминосоединения. Одним таким методом является каталитическое гидрирование, как описано Y.Ligi and S.Mitsui, Bull. Chem. Jap. 43, стр. 1489-1496 (1970). Предпочтительным растворителем является смесь уксусной кислоты и метанола, реакцию проводят при давлении водорода приблизительно одна атмосфера с использованием катализатора из благородного металла, предпочтительно палладия. Реакционную смесь перемешивают при -5оС до тех пор, пока не израсходуется весь азиридин, что определяют методом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии. Продуктом такого гидрирования является вторичный амин, 1-бензоил-4-(S-1-фенилэтил)-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидро- бенз(cd)индол, выделять который нет необходимости. Гидролиз продолжают при температуре около -55оС и давлении газообразного водорода около 1 атмосферы до тех пор, пока не израсходуется вторичный амин, что определяют методом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии. При выделении продукта, например, кристаллизацией, получают чистое (в смысле наличия энантиомеров) соединения формулы VI
(YI)
Соединение формулы YII можно получить из соединения формулы YI путем алкилирования пропилйодидом в присутствии основания такого, как карбонат калия, в растворителе таком, как ацетонитрил, с последующим йодированием йодом и ортойодной кислотой в присутствии такой кислоты, как серная кислота, или трифторуксусная кислота, в растворителе таком, как водный раствор уксусной кислоты. По-другому, йодирование может предшествовать алкилированию
(YII)
Следующий энантиомер соединения формулы I
(Ia) можно получить из соединения формулы YII реакцией с приблизительно эквимолярной смесью окиси углерода и аммиака в присутствии катализатора, предпочтительно, палладиевого катализатора такого, как бис-(трифенилфосфин)палладийхлорид или бис-(трифенилфосфин)палладийбромид. Предпочтительно, чтобы катализатор присутствовал в соотношении около 0,05 моля на один моль субстрата реакции. Предпочтительным растворителем является толуол, а концентрации реагентов 0,5-2,0 г на 100 мл растворителя. Реакционный сосуд закупоривают и реакционную смесь перемешивают приблизительно при 100оС в течение приблизительно 6 ч. Использование таких катализаторов в реакциях арилгалогенидов с окисью углерода раскрыто Schoenberg и Heek, Journal of Organic Chemistry, 39, стр. 3325 (1974) и Schoenberg, Bartoletti и Heek, Journal of Organic Chemistry, 39, стр. 3318 (1974). Бензоильную группу можно затем удалить любым из многих методов, известных в практике, но предпочтительно реакцией с примерно 4 эквивалентными н-бутиллития в свежеперегнанном тетрагидрофуране. Реакцию удаления проводят при температуре около -78оС. Реакцию гасят добавкой смеси воды с тетрагидрофураном (1:1 по объему) и полученный 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,2,2а, 3,4,5-гексагидро- бенз(cd)индол выделяют выпариванием тетрагидрофурана, экстракцией из водной фазы в такой растворитель, как хлористый метилен и выпариванием растворителя. Окисление гексагидробенз(cd)индола в реакции с двуокисью марганца в уксусной кислоте по методу, раскрытому Tlaugh в патенте США 4576959, или палладием на угле в метаноле дает требуемый 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индол. Получение гиппурата 4-(ди-н-пропил)-амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагид-робенз(cd)индола осуществляют растворением исходного соединения формулы I в инертном растворителе, как описано здесь выше, и взаимодействием его с одним или более эквивалентами гиппуровой кислоты. Взаимодействие можно проводить при температуре от 0 до 100оС, предпочтительно, от 0 до 25оС. Подходящими растворителями являются растворители, обсуждаемые здесь выше. П р и м е р 1. Гиппуровую кислоту (0,60 г, 3,3 ммоля) соединяют с ацетоном (30 мл) и нагревают до 45оС для растворения гиппуровой кислоты. (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индол (1,0 г, 3,3 ммоля), растворенный в ацетоне (10 мл), добавляют по капле к раствору гиппуровой кислоты при 45оС. Смесь охлаждают при перемешивании под азотом. Через 30 мин добавляют при 25оС менее 1 мг затравочных кристаллов. В течение одной минуты раствор мутнеет и начинают образовываться кристаллы и осаждаются на дно колбы. Смесь перемешивают 30 мин и затем оставляют стоять на один час. Смесь фильтруют и осадок промывают ацетоном реагентной степени чистоты. Твердый осадок сушат потоком воздуха и затем под вакуумом, получая в результате 1,32 г белого твердого вещества. Исследования твердого вещества дают следующие результаты. Точка плавления 192-194оС. УФ (этанол): 240 нм (
42000), 281 нм ( 5650)ИК (КВr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384, 1367, 1357, 1279, 1254 см-1. [
D -38,7о (метанол). МС: m/e 300 180Элементный анализ:
Вычислено, C 67,76; H 7,16; N 11,71. C27H24O4N4
Найдено, C 67,59; H 6,93; N 11,43. Рентгеновская кристаллография дает размеры элементарной ячейки в
а 10.2974(5), в 12.0619(3), с 20.1382(6), 90о, 90о, 
90о, объем 2501,29 1,45 А3. П р и м е р 2. 2,70 г (15 ммоля) гиппуровой кислоты добавляют к 40 мл изопропилового спирта. Смесь нагревают до 70оС для растворения гиппуровой кислоты. К теплому раствору добавляют приблизительно 4,5 г (14,9 ммоля) (S)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола, растворенного в 25 мл изопропилового спирта. Раствору дают остыть до комнатной температуры, через 30 мин образуются белые кристаллы. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем оставляют стоять в течение ночи. Смесь фильтруют и осадок промывают изопропиловым спиртом. Осадок сушат при 40оС в течение 5 ч, получая выход 5,5 г твердого вещества. По данным ЯМР осадок содержит около 3 мас. изопропилового спирта. Фильтрат концентрируют до пены, экстрагируют смесью водный раствор основания/хлористый метилен и сушат 24 ч при 50оС под вакуумом. 5,4 г твердого продукта растворяют в 65 мл смеси изопропилового спирта и воды (90:10 по объему) при 85оС. Раствору дают остыть до 25оС при перемешивании. Колбу царапают и добавляют затравочные кристаллы твердого вещества, которое растворяли. Раствор помещают в холодильник с температурой 5оС, через 1 ч образуются кристаллы. Царапины на колбе способствуют образованию большого количества кристаллов. Смесь оставляют при 5оС на ночь и фильтруют. Твердый осадок промывают изопропиловым спиртом и сушат под вакуумом при 50оС в течение 24 ч, получая в результате 3,78 г белого твердого вещества. Исследования белого твердого продукта дают следующие результаты: точка плавления 190,5-192оС. ИК (КВг): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604, 1545, 1384, 1278 см-1[
D +39,4о (с 0,1, метанол)УФ (этанол): 278 нм (
4880), 240 нм ( 44000)Вычислено, C 67,76; H 7,16; N 11,71. C27H34N4O4
Найдено, C 68,24; H 7,46; N 11,40. П р и м е р 3. Рацемическую смесь гиппурата (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индола получают соединением равных количеств, в основном, чистых энантиомерных гиппуратов индола. 150 мг гиппурата (R)-4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра- гидробенз(cd)индола соединяют с 150 мг соответствующего гиппурата (S)-индола. Смесь суспендируют в 10 мл 0,2 н. НСl. Добавляют 10 мл этилацетата, а затем 10 мл 5 н. гидроокиси натрия. Разделяют водный и органический слои и водный слой экстрагируют 10 мл этилацетат. Соединенные этилацетатные слои промывают 10 мл 2 н. гидроокисью натрия. Жидкость сушат сульфатом натрия и удаляют этилацетат под вакуумом, получая 168 мг белого твердого продукта, который является рацемическим свободным основанием. К твердому продукту добавляют 3 мл изопропилового спирта и образуются кристаллы. Кристаллы растворяют при нагревании на паровой бане. Этот раствор добавляют к раствору, содержащему 100 мг (1 эквивалент) гиппуровой кислоты в 1 мл изопропилового спирта при 70оС. Раствору дают остыть при перемешивании. Через 30 мин образуется осадок. Через 4 ч перемешивания смесь фильтруют и твердый остаток промывают изопропиловым спиртом. После вакуумной сушки получают 239 мг белого твердого продукта, который имеет следующие свойства. Точка плавления 175-177оС
[
D 0,06о (метанол). Соль изобретения полезна при лечении болезней, которые вылечивают агонистом рецептора 5НТ1А. Такими болезнями являются повышенная возбудимость, депрессия, старческое слабоумие, и изнуряющие расстройства, такие, как ожирение, алкоголизм, курение. Отдельные соединения обычно прописывают в форме фармацевтических композиций. Такие композиции готовят по методу, хорошо известному в фармацевтической практике. Поэтому изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие гиппурат 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетра-гидробенз(cd)индола, соединенный с по крайней мере одним фармацевтически пригодным наполнителем. При приготовлении фармацевтических композиций по изобретению гиппурат обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в емкости, которые могут быть капсулой, бумажным пакетиком или другим контейнером. Когда наполнитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит контейнером для транспортировки вещества, являющегося активным ингредиентом. Т.о. фармацевтические композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (с твердыми или жидкими частицами), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков. Некоторыми примерами подходящих наполнителей являются лактоза, Д-глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, смола акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинил- пирролидон, целлюлоза, вода, сироп и метанолцеллюлоза. В состав могут также входить смазывающие агенты такие, как тальк, стеарат магния, силиконовое масло или минеральное масло, увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, предохраняющие агенты такие, как метил- и пропилоксибензоаты, подслащающие агенты и агенты, придающие вкус. Путем использования хорошо известных процедур композиции изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или с задержкой выделение активного ингредиента после принятия пациентом. Предпочтительно готовить композиции в виде разовых доз, при содержании в каждой дозе 0,01-50 мг (чаще 0,1-25 мг) свободного основания, т.е. 4-(ди-н-пропил)амино-6-аминокарбонил-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)ин- дола. Термин "разовая доза" относится к физически дискретной порции, удобной для разового приема человеком и другими млекопитающими, причем каждая порция содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное с целью произведения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Понятно, что количество фактически принимаемого соединения и частота приема должны определяться врачом в свете конкретных обстоятельств, включая условия лечения, выбор курса приема, возраст, вес и реакцию конкретного пациента и остроту симптомов пациента, а следовательно, указанная величина дозы не предполагает ни коим образом ограничения области изобретения. В следующих примерах рецептов термин "гиппурат" использован для обозначения соединения изобретения. Рецепт 1. Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты, мг/капсулу: Гиппурат 40,0 Порошок крахмала 220,0Свободно пересыпающийся
порошок крахмала (пред-
варительно желатинизи- рованный крахмал) 74,2
Силиконовая жидкость (350 сСт) 0,8
Указанные ингредиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы по 335 мг. Рецепт 2. Другим методом приготовления твердых желатиновых капсул является следующий, мг/капсулу: Гиппурат 0,16 Крахмал 178,3
Свободно пересыпающийся
порошок крахмала (пред-
варительно желатинизи- рованный крахмал) 52,0
Силиконовая жидкость (350 сСт) 0,54
Крахмал растирают с водным раствором гиппурата, сушат в течение ночи, затем просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают с предварительно смешанными порошком свободного пересыпающегося крахмала и силиконовой жидкостью, просеивают через сито с ячейками 10. Затем композицией заполняют твердые желатиновые капсулы по 230 мг. Рецепт 3. Таблетки по данному рецепту готовят, используя следующие ингредиенты, мг/таблетку: Гиппурат 40,0
Микрокристаллическая целлюлоза 251,7 Коллоидная двуокись кремния 4,5 Стеариновая кислота 2,3 Стеарат магния 1,5
Компоненты смешивают и прессуют в виде таблеток массой каждая по 300 мг. Рецепт 4. Таблетки по данному рецепту готовят, используя следующие ингредиенты, мг/таблетку: Гиппурат 0,16 Крахмал 104,84
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (10% раствор в воде) 4,0 Натрийкарбоксиметил крахмал 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1,0
Крахмал и целлюлозу просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем просеивают через сито с ячейками 4. Гранулы сушат при 50-60оС и просеивают через сито с ячейками 16. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, просеянные через сито с ячейками 30, добавляют к гранулам и перемешивают. Затем смесь прессуют на машине в таблетки, каждая массой по 150 мг. Другим методом приготовления таблеток является следующий. Гиппурат, крахмал и целлюлозу просеивают через сито с ячейками 20 и тщательно смешивают. Затем раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и просеивают через сито с ячейками 4. Гранулы сушат при 50-60оС и просеивают через сито с ячейками 16. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, просеянные через сито с ячейками 30, добавляют к гранулам и перемешивают. Смесь затем прессуют на машине, получая таблетки массой каждая по 150 мг.
Формула изобретения
Похожие патенты:
