Способ получения 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина

 

Использование: в качестве лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности. Сущность: продукт - 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин ф-лы I (см. чертеж), где Ас - ацетил. Реагент 1: 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколин. Реагент 2: уксусный ангидрид. Реагент 3: амин HN(R₁)(R₂), где R₁-H или C₁-C₆ -алкил, R₂ - C₁-C₆ -алкил, предпочтительно диметиламин в количестве 0,1 - 2,0 эквивалентов по отношению к полученному на 1 стадии 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)фосколину, в растворителе предпочтительно метаноле или сложном эфире. Выход 88 - 91% в расчете на 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколин. 2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, предназначенного для использования в качестве терапевтического агента при лечении сердечной недостаточности.

Способ, в котором гидроксильные группы в I-положении и в 7 положении соединения, представленного формулой III, показанной ниже, подвергают ацетилированию для получения соединения формулы II, показанной ниже, а затем ацетильную группу в I положении соединения формулы II избирательно удаляют для получения 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина формулы I, показанной ниже, является известным и описан в ЕР-0297496-А2.

В соответствии с описанием указанного ЕР патента, выход соединения формулы I составляет 54 мас. по массе соединения формулы III, при этом в качестве деацетилирующего агента используют гидроокись натрия. Отсюда очевидно, что было бы желательно повысить выход целевого соединения.

В результате различных проведенных исследований было обнаружено, что использование амина формулы IV HN (где R₁ является атомом водорода или низшей (С₁-С₆)-алкильной группой, а R₂ является низшей (С₁-С₆)-алкильной группой, алкоксиалкильной группой, аминоалкильной группой или бензильной группой) в качестве деацетилирующего агента позволяет получить соединение формулы I с высокой степенью чистоты и с высоким выходом, составляющим около 90% Указанный факт был положен в основу осуществления настоящего изобретения.

Таким образом, изобретение относится к способу получения 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, включающему в себя следующие последовательные стадии: ацетилирование гидроксигрупп в I-положении и в 7-положении соединения формулы III в целях получения I-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы II (где Ас является ацетильной группой); и избирательное удаление ацетильной группы в I-положении соединения формулы II в присутствии амина формулы IV: HN (где R₁ является атомом водорода или низшей алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, а R₂ является низшей алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, в целях получения 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы I (I) (где Ас имеет значения, определенные в формуле II.

Способ по изобретению дает возможность количественного получения целевого продукта, а именно 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, с высокой степенью чистоты, которое осуществляют благодаря полному предотвращению разложения продукта на побочные продукты, что является практически недостижимым в способе прототипе. Описанный способ позволяет получить 6-(3-диметиламинопропионил) форсколин высокого качества и с высоким выходом, который достигается в результате всего лишь одной стадии выделения, следующей после проведения реакции, без трудоемких процедур очистки, таких, как колоночная хроматография и перекристаллизация из растворителя, что дает возможность использовать способ по изобретению для промышленного синтеза.

R₁ в амине формулы IV, описанной выше, представляет собой атом водорода или низшую (С₁-С₆)-алкильную группу, такую, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, и гексил; R₂ представляет собой низшую (С₁-С₆)-алкильную группу, аналогичную указанной для R₁, алкоксиалкильную группу, такую, как метоксипропил и этоксипропил, аминоалкильную группу, такую, как аминоэтил, метиламинопропил, фенильную группу и т.п.

Примерами аминов, представленных формулой IV, могут служить диэтиламин, диметиламин, ди-н-пропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, диизобутиламин, метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, н-бутиламин, изобутиламин, вторбутиламин, т-бутиламин, н-пентиламин, н-гексиламин, циклогексиламин, 3-метоксипропиламин, 3-этоксипропиламин, 2-этилгексилэтоксипропиламин, этилендиамин. метиламинопропиламин, диметиламинопропиламин, диэтиламинопропиламин, бензиламин и т.п. Наиболее предпочтительным амином является диметиламин с точки зрения предупреждения образования побочных продуктов в результате обменной реакции диметиламиновой группы в диметиламинопропиониловой группе в 6-положении соединения, представленного формулой I, с другими аминогруппами.

Амин, используемый в изобретении, может быть в виде раствора или в виде газа. Если амин используется в виде раствора, то предпочтительным растворителем является вода. Хотя количество используемого амина не является критическим, и может составлять 0,1 эквивалента или более на 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина формулы II или на соединение формулы III, однако предпочтительным является количество 0,1-20 экв. а наиболее предпочтительным 1,0-20 экв.

В реакции, осуществляемой в соответствии с изобретением, может быть использован практически любой растворитель, при условии, если он растворяет 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина формулы II и не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Обычно используют полярный растворитель. Предпочтительным растворителем является С₁-С₄ органический полярный растворитель, примерами которого могут служить спирты, такие, как метанол, этанол и пропанол: кетоны, такие, как метилэтилкетон; сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; и водные растворители, содержащие указанные растворители, смешиваемые с водой.

Водный растворитель содержит воду в количестве, предпочтительно 50 об. или менее, а более предпочтительно 0,5-40 об. Наиболее предпочтительным водным растворителем является спирт, содержащий 1-4 атомов углерода и воду в количестве 0,5-20 об.

Температура реакции может быть в пределах от 0^оС до температуры кипения растворителя, а предпочтительно от 0 до 80^оС, а более предпочтительно от 15 до 50^оС, при этом реакция протекает в течение 4-40 час. При низкой реакционной температуре время реакции удлиняется. Однако это время может быть сокращенно путем повышения температуры по мере реакции.

Если в реакции используют растворитель, смешиваемый с водой, то целевой продукт может быть легко выделен из реакционной смеси путем добавления воды к реакционной смеси после завершения реакции в количестве, равном количеству растворителя, а предпочтительно в количестве, которое позволяет получить 40-60 об./об. водного растворителя, после чего смесь фильтруют.

Если используют несмешиваемый с водой растворитель, то выделение продукта может быть осуществлено путем добавления воды к реакционной смеси, отделения полученной органической фазы, концентрирования органической фазы, добавления к остатку водного спирта для кристаллизации, и сбора образовавшихся кристаллов путем фильтрации. В этом случае более эффективным является промывание кристаллов водным спиртом.

Как указывается в ЕР-027496-А2, соединение II может быть получено путем ацетилирования гидроксильных групп в I-положении и 7-положении соединения III с помощью ацетилирующего агента в растворителе. В частности, ацетилирование соединения формулы III осуществляют с использованием от около 2 до около 50 М, а предпочтительно от около 2 до около 4 М ацетилирующего агента соединения III в растворителе при температуре от около 0^оС до температуры кипения растворителя, а предпочтительно от около 0 до 35^оС, в период времени от нескольких минут до около 24 ч, а предпочтительно от несколько минут до около 2 ч. Примерами растворителей, которые могут быть использованы для ацетилирования, являются пиридин, бензол, хлороформ, простой эфир, дихлорметан, 1,1,1-трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан и этилацетат, при этом предпочтительным является пиридин.

Ацетилирующим агентом может быть уксусная кислота и ее реакционноспособные производные, такие, как ацетилгалид (ацетилхлорид, ацетилбромид и т.п.), ангидрид уксусной кислоты, и т.п. В этой реакции предпочтительно использовать каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, поскольку при невысокой температуре реакция протекает плавно.

Соединение, II, полученное путем описанного ацетилирования, используется после отгонки растворителя. Полученный таким образом неочищенный продукт непосредственно используется в последующей реакции избирательного деацетили- рования. Однако предпочтительно, если из неочищенного продукта будут удалены кислотные компоненты, такие, как уксусная кислота. Для удаления указанных кислотных компонентов может быть использован, например, способ, в котором неочищенный продукт растворяют в водонесмешивающемся растворителе, содержащем щелочь, например, аммоний, а затем добавляют воду в целях экстракции кислотных компонентов водой.

П р и м е р 1. (1-1) 6,55 г (64,14 мМ) уксусного ангидрида добавляли к смешанному раствору, содержащему 10,0 г (21,38 мМ) 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, 7,0 мг 4-диметиламинопиридина и 30 мл пиридина, охлаждая при этом льдом. После проведения реакции при 20^оС в течение 5 ч к реакционной смеси добавляли 3 мл метанола и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении в целях удаления растворителя.

Затем к остатку добавляли 80 мл этилацетата, 8 г концентрированного водного аммиака и 20 мл 10%-ного солевого раствора, полученную смесь размешивали и оставляли для отстаивания, а образовавшуюся в результате органическую фазу отделяли. После чего органическую фазу дважды промывали 20 мл 10%-ного солевого раствора и осушали безводным сульфатом магния. Полученный твердый продукт выделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали в результате 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколин в виде маслянистого вещества. (1-2) К остатку добавляли 30 мл метанола и 3,9 г (42,76 мМ) 50%-ного водного раствора диметиламина, после чего проводили реакцию в течение 20 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 30 мл воды для осаждения кристаллов.

Эти кристаллы собирали фильтрацией, промывали 10 мл 50%-ного метанола, осушали и получали в результате 9,8 г 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина (выход 90% по отношению 7-деацитил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину).

ЯМР- и ИК-спектры полученного продукта полностью соответствовали спектрам отдельно синтезированного стандартного образца.

Между прочим, соединение (I) может быть также получено с использованием метиламина, этилендиамина, 3-метоксипропиламина или бензиламина вместо диметиламина, используемого в описанном выше примере 1-2.

П р и м е р 2. К маслянистому 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину, полученному способом, аналогичным описанному в примере 1-1, добавляли 30 мл метанола, 20 мл воды и 7,8 г (85,5 мМ) 50%-ного водного раствора диметиламина, и проводили реакцию в течение 5 ч при 40-45^оС.

После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осажденные кристаллы собирали фильтрацией, промывали 10 мл 50% метанолом и осушали, в результате чего получали 9,9 г 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина (выход 91% по отношению 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину).

ЯМР- и ИК-спектры полученного продукта полностью соответствовали спектрам отдельно синтезированного стандартного образца.

П р и м е р 3. К маслянистому 1-ацетил-6-(3-диметиоаминопропионил) форсколину, полученному способом, аналогичным описанному в примере 1-1, добавляли 30 мл этилацетата и 29 г (0,32 М) 50%-ного водного раствора диметиламина, и проводили реакцию в течение 24 ч при комнатной температуре.

После завершения реакции, растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а к остатку добавляли 30 мл этилацетата и 10 мл воды. Полученную смесь размешивали и оставляли для отстаивания, и образовавшуюся в результате органическую фазу отделяли. После осушки этой органической фазы безводным сульфатом магния твердое вещество выделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали и выпаривали досуха при пониженном давлении.

К полученному остатку добавляли 30 мл метанола и 30 мл воды для кристаллизации, и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали 20 мл воды и осушали, в результате чего получали 9,6 г 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина (выход 88% по отношению к 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину).

ЯМР- и ИК-спектры полученного продукта полностью соответствовали спектрам отдельно синтезированного стандартного образца.

Ниже представлен другой пример ацетилирования соединения III.

Смесь, содержащую 12 г 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, 35 мг 4-диметиламинопиридина, 48 мл безводного пиридина и 5,9 мл уксусного ангидрида, размешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего к указанной смеси добавляли 35 мг 4-диметиламинопиридина. Полученную смесь размешивали еще 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 5 мл метанола и полученную смесь концентрировали.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИОНИЛ)ФОРСКОЛИНА, включающий ацетилирование уксусным ангидридом гидроксигруппы в 1- и 7-м положениях соединения общей формулы III

с последующим избирательным дезацетилированием в 1-м положении полученного 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы II

где Ас ацетил,
отличающийся тем, что дезацетилирование проводят в присутствии амина общей формулы IY

где R₁ H или низшая C₁ C₆=алкильная группа;
R₂ низшая алкильная C₁ C₆=группа в растворителе,
причем амин формулы IY используют в количестве 0,1 20,0 эквивалентов по отношению к соединению формулы III с получением 6-(3-диметиламинопропионил)-форсколина формулы I

где Ас имеет указанные значения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что амином формулы IV является диметиламин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворителем является спирт, сложный эфир или метанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезацетилирование проводят при 0 80^oС.

5. Способ получения 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы

где Ас ацетил,
отличающийся тем, что проводят дезацетилирование в 1-м положении 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы

где Ас ацетил,
в присутствии диметиламина в растворителе.

РИСУНКИ

Рисунок 1