5- или 6-замещенные сложные эфиры -карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний

 

Использование: в качестве веществ, обладающих психотропным действием. Сущность изобретения: продукт: 5-или 6-замещенные сложные эфиры b карболин - 3 -карбоновой кислоты общей формулы I (см. чертеж), где R1 водород, галоген, метил или метокси, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэитерального введения. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым производным -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы CH2-O где R1 водород, галоген, метил или метокси, а также к фармацевтическому препарату на их основе для лечения психотропных заболеваний.

Целью изобретения является создание новых соединений, обладающих ценным и более эффективным по сравнению с известными сложными эфирами -карболин-3-карбоновой кислоты фармакологическим действием.

П р и м е р 1. 1,4 г (3,6 ммоль) сложного этилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбоновой кислоты кипятят в 100 мл изопропанола с 0,7 мл (2,2 ммоль) титантетраизопропоксида 2 ч при флегме. После сгущения поглощают в 50 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с 250 мл уксусного эфира. Фазу уксусного эфира промывают небольшим количеством воды, сушат, фильтруют и сгущают. После хроматографии над силикагелем с хлористым метиленом:ацетоном 4:1 в качестве растворителя получают с выходом 80% сложный изопропиловый эфир 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3- карбоновой кислоты с т.пл. 150-151оС.

В принципе аналогичным образом, только с применением соответствующего спирта получали: Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты. т.пл. 218-222оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 135-141оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты.

П р и м е р 2. 78,1 г сложного этилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбоновой кислоты суспендируют в атмосфере аргона в 1 л изопропанола, смешивают с 38 мл титантетраизопропоксида и нагревают 4 ч при флегме. После охлаждения, выпаривания и хроматографии на силикагеле с гексаном: ацетоном 1:2 в качестве растворителя отделяют примеси. При переходе на гексан: ацетон 1:3 и гексан:изо-пропанол 3,5:1 выделяют 56,1 сложного изопропилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты с т.пл. 208-209оС.

Аналогично получают.

Изопропиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 173-174оС.

Изопропиловый эфир 5-(3-фторбензолокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл.181-182оС.

Изопропиловый эфир 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 145-146оС.

Изопропиловый эфир 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 212-213оС.

Изопропиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 198-199оС.

Изопропиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты.

Изопропиловый эфир 5-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты.

Активность соединений общей формулы I на центральную нервную систему определялась исследованием проникающей способности бензодиазепина, радиоактивно меченного флунитразепамом.

Как видно из табл.1 на примере изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбоновой кислоты (В) по сравнению с известным этиловым эфиром 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин- 3-карбоновой кислоты (А), предложенные соединения проявляют более высокую активность в in vivo тесте связывания.

Значение ЕД50 представляет дозу используемого вещества, которая вызывает снижение специфического связывания флунитразепама бензодиазепиновым рецептором в мозгу до 50% контрольного значения.

Испытание in vivo проводится следующим образом.

Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и как правило интраперитонально. Через 15 минут интравенозно дают 3Н-флунитразепам. Через 20 минут мышей умерщвляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинцилляцией связанную на мембране мозга специфическую радиоактив- ность. ЕД50 значение определялось по кривой доза-активность. Камин-тест проводился по методу Poissier yr. et al. Med. exp. 3, 1960, стр.81-84.

Группам из восьми молодых самок мышей вида NMRY (25-30 см) на дозу вводили i.p. за 30 мин. перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещали в снабженную желобками (пазами) плексигласовую трубку диаметром 3 см и длиной 30 см и осторожно подталкивали ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивали вертикально к плоскости стола. Таким образом мышь оказывалась головой вниз на дне трубки. Если мышь не добирается до верха трубки за 60 сек, ее считают атоксичной. Вводили около шести доз с дозами и выше, и ниже значения ЕД50.

Значение ЕД50 соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50% мышей, рассчитанной по аналитической программе ЕДV FP 189 фирмы Шеринг АГ.

Известные изопропиловые эфиры -карболин-3-карбоновой кислоты по сравнению с соединениями с соединенными в соответствии с изобретением обладают значительно худшей способностью связывания с бензодиазепиновым рецептором.

Данные приведены в табл.2.

Тест распространения in vitro проводился следующим образом. 0,5 мл суспензии необработанных передних долей мозга крыс инкубируют в 25 мл КН2РО4, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) при 0оС с 3Н-флунитразепамом (уд. активность 87 Ci/ммоль, 1 нМ).

После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр, остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность сцинцилятором.

Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченого бензодиазепина добавляют определенное количество или избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют. На основе полученных значений рассчитывают значение УС50.

Далее целевые продукты устойчивы по отношению к эстеразе.

Увеличенную длительность измеряли следующим образом.

Испытуемое вещество (1 мг/50 мл этанола) доводилось до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера Krebs-Henseleit-Ringer и соединялось с 750 мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивалось. 250 мл этой смеси отбирали для определения нулевого значения и смесь инкубировали при 37оС при длительном перемешивании на водяной бане.

Аликвотные части к 250 мл отбиралиcь через 30, 60, 90 и 120 мин, экстрагировались 3 мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугировали 10 мин при охлаждении, замораживали, декантировали эфир и сушили в токе сухого азота. Остаток растворяли в 200 мл эфира и раствор анализировали хроматографически.

Применяемая печень была получена препарацией Halmangioma, которая сразу охлаждалась до -90оС. Части замороженных печеночных тканей оттаивали и гомогенизировали в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Petter-Elvehjem. Гомогенизат фильтровали через ткань и разбавляли таким же раствором сахарозы 1:10 (мас.об.). Аликвотные части раствора хранились при -18оС.

Результаты испытания приведены в таблице, причем количестве испытуемого вещества указано в нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщепляющим энзимом печени.

Данные приведены в табл.3.

Соединения по изобретению можно применять для составления фармацевтических препаратов, например, для орального и парентерального применения, известными методами получения галеновых препаратов.

П р и м е р 1. 50 мг изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метокси-метил--карболин-3-карбоновой кислоты перемешивают гомогенно с 150 мг лактозы и заполняют твердые желатиновые капсулы (6х16).

П р и м е р 2. 2,5 г изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин- 3- карбоновой кислоты растворяют в 200 г полиоксиэтиленсорбитмоноолеата при 60оС, дополняют до 1 л 0,25%-ным раствором NaCl в воде, фильтруют и в стерильных условиях заполняют в ампулы.

В качестве вспомогательных веществ для составления фармацевтических препаратов пригодны также физиологические совместимые органические и неорганические вещества носители для кишечного и парентерального применения, которые инертны относительно соединений по изобре- тению.

В качестве веществ носителей следует, например, назвать воду, солевые раст- воры, спирты, полиэтиленгликоли, полиоксиэтоксилированное касторовое масло, желатину, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, моно- и диглицериды жирных кислот, сложный эфир пентаэритритжирной кислоты, гидроксиметил- целлюлозу и поливинилпирролидон.

Фармацевтические препараты можно стерилизовать и/или смешивать со вспомогательными веществами, как смазочные средства, консервирующие средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные средства и красители.

Для парентерального применения особенно пригодны инъекционные растворы или суспензии, особенно водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном кастором масле. Но в качестве систем-носителей можно применять также физиологические совместимые поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или животные и растительные фосфолипиды, но также их смеси, а также липосомы или их компоненты.

Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или углеводородным связующим, как например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может осуществляться также в жидкой форме, как например, сок, к которому в случае необходимости добавляют сладкое вещество.

Соединения по изобретению вводят в дозиметрической единице 0,05-100 мг активного вещества в физиологически совместимом носителе.

Соединения по изобретению применяют в дозе 0,1-300 мг/день, предпочтительно от 1 до 30 мг/день.

Формула изобретения

1. 5- или 6-Замещенные сложные эфиры b -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы где R1 водород, галоген, метил или метокси, обладающие психотропной активностью.

2. Фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэнтерального введения, содержащий сложный эфир -карболин-3-карбоновой кислоты и фармацевтический приемлемый носитель, отличающийся тем, что он содержит в качестве сложного эфира соединение общей формулы где R1 водород, галоген, метил или метокси, в количестве 0,05 100 мг на дозу.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способам получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно сольвата дигидрата моно(N, N'-диметилформамида)1-карбацефалоспорина формулы который находит применение в медицине

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2,6-диацетил-1,5-ди(R)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3,3,0] октан- 3,7-дионов общей формулы 1 (где R = =H, Ph), которые могут использоваться в качестве активаторов для дезинфицирующих, отбеливающих и моющих средств, полупродуктов в синтезе взрывчатых и биологически активных веществ [1]

Изобретение относится к способам получения нового 4-(5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин-5-ил)бензонитрил-гидрохлорида формулы I в виде кристаллического полугидрата, который находит применение в медицине

Изобретение относится к химии конденсированных гетероциклических систем и конкретно касается нового соединения - 4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо(4,5-в)индола формулы I При изучении его биологической активности установлено, что оно обладает свойством защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом

Изобретение относится к новым производным бензодиазепина, конкретно трициклическим соединениям общей формулы I где RI - фенил, возможно замещенный фтором, Х- -СН2- или CHR3, где R3 - С1-С4 алкил, и R2 - 2-индолилкарбонил; фенил (низший) алкеноил, который может быть замещен аминогруппой или низшей алканоиламиногруппой; или R2 - фенилкарбамоил, который может быть замещен галогеном или низшей алкоксигруппой, или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к органическому синтезу и касается новых производных хинолина и способу их получения

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в качестве средства специфической профилактики тромбозов при различных патологических состояниях

Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил

Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил

Изобретение относится к новым химическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пиридила общей формулы I _ где А - связь, циклоалкиленовая и циклоалкилиденовая группы, каждая с 3-4 атомами углерода, в которых одна метиленовая группа может быть заменена дихлорметиленовой группой, неразветвленная алкиленовая группа с 2 или 3 атомами углерода, которая может быть одно- или многократно ненасыщенной, группа -R7CR8-, -O-R7CR8- или -NR9, где R7 - атом водорода, гидроксил, фенил или алкильная группа с 1-3 атомами углерода; R8 - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода и R9 - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенил; Х - карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа; R1 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенильной группой, циклоалкильная группа с 5-7 атомами углерода, фенил, нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил, или также, если А не представляет собой связь, - бензоильная и бензолсульфонильная группы, в которых фенильное ядро может быть моно-, ди- или тризамещено одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор или бром, алкоксил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, причем один из заместителей может также означать трифторметил, карбоксил, амино- или нитрогруппу; R2 - атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода; R3 - пиридил; R4 и R5 - атом водорода или вместе означают дальнейшую углерод-углеродную связь; R6 - гидроксил или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; n = 2,3 или 4, смесям их изомеров или индивидуальным изомерам и их физиологически переносимым аддитивным солям (если R6 означает гидроксильную группу), которые имеют ценные фармакологические свойства, в частности антитромботическое действие

Изобретение относится к замещенным пиридином диоксигептеновым кислотам, в частности к новой 3R,5S-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметил-пи- рид-3-ил]-3,5-диоксигептеновой кислоте в эритро-(Е)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла, служащей в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
Наверх