Способ получения производных имидазо (1,2-b)пиридазина или их солей и производные имидазо (1,2-b)пиридазина или их соли

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: способ получения производных имидазо (1,2 - b) пиридазина ф-лы 1, где R₁, R₂, R₃, X - имеют значения, приведенные в тексте описания, взаимодействием соединения ф-лы 2, где R₁ и Z имеют значения, приведенные в тексте описания, с соединением ф-лы 3, где Alk, X, R₂, R₃ имеют значения, приведенные в тексте описания. Структура ф-л 1, 2, 3

Изобретение относится к новым производным имидазопиридазинов, их получению и применению.

Заявляемые производные имидазопиридазинов обладают антиаллергическим и противовоспалительным действием, а также активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов и используются как противоастматические средства путем борьбы с бронхоспазмом и сужением бронхов.

Патентная публикация Японии N SНО 61 (1986) 152684 раскрывает, что содеинения группы имидазо [1,2-b] пиридазинов обладают антитромбогенной активностью, а также сердечно-сосудистой активностью, особенно кардиотонической активностью. Вместе с тем отсутствуют сообщения о каких-либо производных имидазо [1,2-b] пиридазина, обладающих антиаллергическим и противовоспалительным действием, а также активностью в ингибировании фактора активации трмобоцитов.

С другой стороны, разработка высокоэффективных противоастматических средств является перспективной областью, хотя на рынки и были выпущены различные типы противоастматических средств.

В результате обширных исследований в области химической модификации имидазо [1,2-b] пиридазина в положении 6, открыты неизвестные до настоящего времени производные имидазо [1,2-b] пиридазина, обладающие антиаллергическим и противовоспалительным действием и активностью в ингибировании фактора активации тромбоцитов.

Было также найдено, что указанные производные контролируют бронхоспазм и сужение бронхов.

Изобретение предлагает имидазо [1,2-b] пиридазин формулы I где R₁ представляет собой атом водорода или галогена или низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители); R₂ и R₃независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую акильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители), циклоалкильную группу или фенильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители), или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое ядро, возможно содержаее заместитель (заместители); Х представляет собой атом кислорода или S(O)n (n принимает значения 0-2); AlK представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода и, возможно содержащую заместитель (заместители), при условии, что Х представляет собой атом кислорода, когда R₁ представляет собой атом водорода, любой из R₂ и R₃ представляет собой атом водорода, а оставшийся атом водорода или низшую алкильную группу, и AlK представляет собой алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 2-4 атома углерода; или соль этого соединения.

Изобретение предполагает также противоастматический состав, включающий в себя соединение нижеследующей формулы I' где R₁ предсталяет собой атом водорода или галогена или низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители); R₂ и R₃независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители), циклоалкильную группу или фенильную группу, возможно содержащую заместитель (заместители), или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическое ядро, возможно содержащее заместитель (заместители); Х представляет собой атом кислорода или S(O)_n (n принимает значение 0-2); AlK представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, и возможно содержащую заместитель (заместители); или соль этого соединения.

Кроме того, изобретение предлагает способ получения соединения формулы I или I', или его соли. Когда соединения формулы I или I' содержат асимметричный атом углерода, они могут представлять собой активные соединения; рацемические смеси также включаются в объем изобретения.

Использованный в описании термин "низшая алкильная группа" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. Примерами низших алкильных групп являются метильная, этильная, н-пропильная, изо-пропильная, трет-бутильная, н-пентильная и н-гексильная группа.

Термин "циклоалкильная группа" обозначает циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы.

Примерами групп, обозначаемых термином "алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-10 атомов углерода", являются следующие группы: H₂-CH₂-, -, -(CH₂)₃-, -CH, - -CHCH₂-, -CH-, -CH₂-H₂-, -CH₂--, -(CH₂)₅-, -CH- H₂-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉- и -(CH₂)₁₀ Предпочтительными группами являются алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, содежащие 1-6 атомов углерода, например -СН₂-, -СН₂СН₂-, -(СН₂)_3-, -(СН₂)₄-, -CHH₂-, -CH- и -CH₂-H₂ Примерами заместителей в низшей алкильной группе, возможно содержащей заместитель (заместители), являются гидроксильня группа, аминогруппа, моно(низший алкил)аминогруппа, низшая алкоксигруппа и атом галогена. Число таких заместителей составляет 1-4. Примерами заместителей в фенильной группе, возможно содержащей заместитель (заместители), являются аминогрупа, моно- или ди(низший алкил)аминогруппа, низшая алкоксигруппа и атом галогена. Число таких заместителей составляет 1-5. Примерами заместителей в алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-10 атомов углерода и, возможно содержащей заместитель (заместители), являются гидроксильная группа, аминогруппа, атом галогена, фенильная группа, бензильная группа, моно(низший алкил)аминогруппа, низшая алкоксигруппа или гетероцикл. Количество таких заместителей составляет 1-5. Примерами упомянутой моно(низший алкил)аминогруппы являются моно(С₁-С₄-алкил)аминогруппы, например метиламиногруппа, этиламиногруппа и пропиламиногруппа. Примерами ди(низший алкил)аминогруппы являются ди(С₁-С₄-алкил)аминогруппы, например диметиламиногрупппа и диэтиламиногруппа. Примерами низшей алкоксигруппы являются алкоксигруппы С₁-С₆, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и гексилоксигруппа. Под атомом галогена подразумеваются фтор, хлор, иод и бром. Термин "гетероцикл" включает 5- или 6-членный гетероцикл, например, тиенил, фурил, пиридил, морфолино или тиазолил.

Гетероциклическое ядро, в случае когда R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое ядро, представляет собой 4-7-членное гетероциклическое ядро, содержащее как минимум один атом азота, и возможно атомы кислорода и/или серы. Обычно предпочтительным является 5- или 6-членное гетероциклическое ядро. Примерами 5- или 6-членных гетероциклических ядер являются пирролидин, пиперидин, морофолин, пиперазин и гомопиперазин. Эти 5- или 6-членные гетероциклические ядра могут быть замещены одним или пятью заместителями примерами которых являются заместителями, указанные для низшей алкильной и фенильной групп.

Предпочтительно R₁ представляет собой водород и так далее, а R₂ и R₃ представляют собой атом водорода и так далее. Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода или серы. Предпочтительно AlK представляет собой, например, алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, как, например -(CH₂)₃- -CHCH₂- или -СH₂-H₂-
Представляющая интерес группа соединений (I') или их солей включает в себя соединение формулы Ia
где AlK₁ представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, или соль этого соединения;
соединение формулы Ib:
где Х₁ представляет собой атом кислорода или серы, а AlK представляет собой алкиленовую группу с разветвленной цепью, содержащую 2-6 атомов углерода, или соль этого соединения, и соединение формулы Ic:
где Х₁ имеет то же значение, что и выше, а AlK₃ представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 3-5 атомов углерода, или соль этого соединения.

Конкретно, AlK₁ может быть алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов, например
-CH₂-, -CH₂CH₂-, -, -(CH₂)₃-, -CH, -(CH₂)₄-, -CHCH₂-,
- , -(CH₂)₅-, -CH₂-H₂- и -(CH₂)₆-
AlK₂ может быть алкиленовой группой с разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов, например
-, -CH, - -CHH₂-, -H, -CHH₂-,
-CH₂-H₂- и -H₂CH .
AlK₃ может быть алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 3-5 атомов, например
CH₂)₃-, -CH, - -CHH₂-, CH₂-H₂- и -CH-
Заявляемое соединение формулы I' можно получить способом А), который включает в себя конденсацию соединения формулы II
где R₁ и Х имеют те же значения, что и в формуле I', или соли этого соединения, с соединением формулы III
y-AlK-SO где R₂, R₃ и AlK имеют те же значения, что и в формуле I', а представляет собой реакционноспособную группу, или ее соль, обычно в присутствии основания.

Примерами реакционноспособных групп Y в формуле III являются галоген (например хлор, иод или бром), арилсульфонилоксигруппа с числом атомов углерода 1-10 (например, фенилсульфонилокси или п-толилсульфонилокси) и алкилсульфонилокси группа с числом атомов углерода 1-4 (например метансульфонилокси). Примерами оснований являются гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия или гидрид калия), алкоксиды щелочных металлов (например гидроокись натрия или гидроокись калия), и карбонаты (например карбонат натрия или карбонат калия).

Эту реакцию проводят в инертном растворителе, например в спирте (например, метаноле или этаноле), простом эфире (например диоксане или тетрагидрофуране), ароматическом углеводороде (например бензоле, толуоле или ксилоле), нитриле (например ацетонитриле), амиде (например диметилформамиде или диметилацетамиде) и сульфоксиде (например диметилсульфоксиде). Температурa реакции составляет 10-200^оС, предпочтительно 50-100^оС. Время реакции составляет от 30 мин до 24 ч, предпочтительно 1-6 ч. Продукт, полученный при этой реакции, можно выделить и очистить известными способами, например экстракцией растворителем, изменением основности, перераспределением, высаливанием, кристаллизацией, перекристаллизацией или хроматографией.

Кроме того, соединение формулы I', заявляемое в изобретении, можно получить способом В), который включает в себя конденсацию соединения формулы IV
где R₁ имеет то же значение, что и в формуле I', а Z представляет собой реакционноспособную группу, или соли этого соединения, с соединением формулы V
HX-AlK-SO₂N где R₂, R₃, Х и AlK имеют те же значения, что и в формуле I', или его соли, обычно в присутствии основания. Реакционноспособные группы и основания, указанные для упомянутого способа А), применимы также и к этой реакции.

Эту реакцию проводят при 20-200^оС, предпочтительно при 50-150^оС, более предпочтительно при 50-100^оС в течение 30 мин 24 ч, предпочтительно в течение 1-10 ч, в инертном растворителе, таком как например, спирт (например метанол или этанол), простой эфир (например диоксан, тетрагидрофуран), проматический углеводород (например бензол, толуол или ксилол), нитрил (например ацетонитрил), амид (например диметилформамид или диметилацетамид), или сульфоксид (например диметилсульфоксид). Полученный продукт можно выделить и очистить известными способами, указанными для способа А).

Далее соединение I' можно получить способом С), который включает в себя реакцию соединения формулы VI
где R1, AlK и Х имеют те же значения, что и в формуле I', а W представляет собой атом галогена, или соли этого соединения, с амином формулы VII
NH где R₂ и R₃ имеют те же значения, что и в формуле I', или с солью этого амина.

Эту реакцию проводят в инертном растворителе, указанном для способов А) или В), например в спирте (например в метаноле, этаноле), простом эфире (например диоксане, тетрагидрофуране), галогенированном углеводороде (например дихлорметане, хлороформе), нитриле (например ацетонитриле), или сульфоксиде (например диметилсульфоксиде) при (-20)-(+100^оС), предпочтительно (-10)-(+50)^оС в течение 30 мин 5 ч, предпочтительно в течение 1-3 ч. Полученный продукт можно выделить и очистить известными способами, указанными для способов А) или В).

Полученное таким образом соединение формулы I' можно превратить, если это желательно, в его соль, используя для этого стандартные способы.

Соли соединений I или I' обычно представляют собой фармацевтически или физиологически приемлемые соли. Примерами таких солей являются соли с неорганическими кислотами, например с соляной, серной или фосфорной кислотой, или с органическими солями, например с метансульфоновой п-толуолсульфоновой, молочной, винной или лимонной кислотой. Эти соли можно также использовать как соли соединений II, III, IV, V, VI и VII, используемых в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I'.

Что касается исходных веществ, используемых в способах получения содинений формулы I' или их солей, то соединения формулы II можно получить способом, описанным в приведенном вспомогательном примере 1, или аналогичными способами; соединения формулы III можно получить способами, раскрываемыми, например, в Chem.Ber. 91, 2130 (1958), I.Org.Chem. 52, 2162 (1987) и патентной публикации Японии N НО 62 (1987) 48687 или аналогичными способами; соединение (IV) можно получить способами, раскрываемыми, например, в Tetra hedrov 24, 239 (1968) и в Heterocyclic 2, 53 (1965) или аналогичными способами; соединение (V) можно получить, превращая реакционноспособную группу соединения формулы III в меркаптогруппу или гидроксильную группу в соответствии со стандартными способами. Соединения формулы V, в которых Х представляет собой O, можно получить по следующей реакционной схеме или по аналогичным ей
AlK- AcO--SON
AcO-SO₂Cl AcOSO₂N
HO-AlK-SO
В приведенных формулах AlK, Y, R₂ и R₃ имеют те же значения, что и выше, а Ас представляет собой ацетильную группу. Далее, соединение формулы VI можно получить реакцией между соединением формулы II или его солью и соединением формулы XIII
y AlK SO₃H, где y и AlK имеют те же значения, что и выше, с последующим галогенированием полученного таким образом соединения, или реакцией между соединением IV или его солью с соединением формулы XIV
HX AlK SO₃H, где Х и AlK имеют те же значения, что и выше, с последующим галогенированием полученного таким образом соединения. Соединение формулы VII можно получить способом, описанным, например, в Comprehensike Organic Chemistry Vol 2 (1979), или аналогичными ему способами.

При введении соединения формулы I' или его физиологически приемлемой соли млекопитающим, например, человеку, в качестве противоастматического агента, дозировка меняется в зависимости от возраста, массы тела, состояния болезни, способа введения, частоты введения и т.д. но, как правило, составляет 0,1-100 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-50 мг/кг/день, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг/день при частоте 2-3 раза в день.

Способ введения может быть как оральным, так и парентеральным.

Соединение формулы I' можно вводить в чистом виде, но обычно его вводят в виде фармацевтического препарата, приготовленного на базе фармацевтически пригодного носителя или разбавителя. Примерами фармацевтических препаратов являются таблетки, капсулы, гранулы, тонко измельченные гранулы, порошки, сиропы, препараты для инъекций или ингаляций. Эти препараты можно приготовить обычными способами. Примерами носителей для препaратов, вводимых оральным способом, являются крахмал, маннит, кристаллическая целлюлоза, и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, которые обычно используются для приготовления фармацевтических препаратов. В качестве носителей, используемых для приготовления препаратов для инъекций, выступают дистиллированная вода, физиологический раствор, раствор глюкозы и агент для вливания. К упомянутым препаратам могут быть добавлены другие компоненты, обычно используемые для приготовления фармацевтических составов.

Вспомогательный пример I.

Получение 6-меркаптоимидазо [1,2-b] пиридазина.

6-Хлоримидазо [1,2-b] пиридазин (13,5 г), 28%-ный раствор (по массе) метилата натрия в метаноле (17,5 г) и тиоуксусную кислоту (7,0 г) растворяют в 70 мл метанола, и полученный раствор нагревают при 150^оС в герметичной трубке в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают дистилляции для удаления органического растворителя. Остаток трижды промывают хлороформом, и нерастворимое вещество шесть раз экстрагируют 50 мл раствора хлороформ-метанол (1:1). Собранные экстракты подвергают дистилляции для удаления органического растворителя. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием; получают 3,7 г 6-меркаптоимидазо [1,2-b] пиридазина.

Вычислено, C 47,11; H 3,43, N 27,47
C₆H₅N_3,5
Найдено, C 46,97; H 3,25; N 27,25.

Вспомогательный пример 2.

Получение 3-окси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида.

а) Смесь 16,7 г 3-бром-2,2-диметил-1-пропанола, 14,6 г тиоцианата калия и 60 мл диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при 130-140^оС. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры (здесь и далее означает 5-20^оС), и добавляют к нему смесь 200 мл диэтилового эфира и 200 мл воды. Отделяют эфирный слой. Водный слой экстрагируют 150 мл диэтилового эфира. Собранные эфирные слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют, удаляя растворитель. Остаток подвергают дистилляции при пониженном давлении, получая 12,4 г 3-окси-2,2-диметил-1-пропилтиоцианата.

Т.кип. 133-134^оС/4 мм рт.ст.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,03 (6Н, с), 1,72 (1Н, т, I 5 Гц), 3,46 (2Н, д, I 5 Гц).

Смесь 58,7 г 3-окси-2,2-диметил-1-пропилтиоцианата, 400 мл уксусного ангидрида и 400 мл пиридина перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл диэтилового эфира. Полученный раствор промывают последовательно 1 м. раствором соляной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищают дистилляцией при пониженном давлении: получают 53,2 г 3-ацетокси-2,2-диметил-1-пропилтиоцианат.

Т.кип. 126-128^оС 3/мм рт.ст.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,09 (6Н, с), 2,07 (3Н, с), 3,02 (2Н, с), 3,90 (2Н, с).

с) Через смесь 71,3 г 3-ацетокси-2,2-диметил-1-пропилтиоцианата и 550 мл воды при комнатной температуре в течение 6 ч при интенсивном перемешивании барботируют газобразный хлор. Реакционный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 400 мл); экстракты промывают насыщенным солевым раствором (5 раз по 300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищают дистилляцией при пониженном давлении; получают 54,6 г 3-ацетокси-2,2-диметил-1-пропансульфонилхлорида;
Т.кип. 125-126^оС/0,4 мм рт.ст.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (6Н, с), 2,10 (3Н, с), 3,86 (2Н, с), 3,98 (2Н, с).

d) Через раствор 20,3 г 3-ацетокси-2,2-диметил-1-пропансульфонилхлорида в 300 мл дихлорметана в течение 1 ч барботируют газообразный аммиак, поддерживая температуру реакции на уровне не выше 13^оС, при охлаждении льдом и перемешивании. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют и подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь метанолхлороформ (1:20). Целевые фракции концентрируют при пониженном давлении; получают 10,8 г 3-ацетокси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида.

Т.кип. 106-109^оС.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (6Н, с), 2,08 (3Н, с), 3,22 (2Н, с), 3,99 (2Н, с).

с) К раствору 10,0 г 3-ацетокси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида в 80 мл метанола добавляют 9,2 г 28%-ного (по массе) раствора метилата натрия в метаноле; добавление проводят при комнатной температуре при перемешивании. При перемешивании в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют досуха и остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве алюента смесь хлороформ-метанол (9:1). Целевые фракции концентрируют, получая 6,2 г 3-окси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида.

Т.пл. 57-59^оС.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,00 (6Н, с), 2,97 (2Н, с), 3,17 (2Н, д, I 5 Гц), 4,64 (1Н, т, I 5 Гц), 6,69 (2Н, ш).

Вычислено, C 35,91; H 7,84; N 8,38
C₆H₁₃NO₃S
Найдено, C 35,97; H 8,02; N 8,08.

Тем же способом, что и описанный в вспомогательном примере 1, были получены следующие алкилсульфонамидные производные: 3-окси-1-пропансульфонамид
ЯМР (CDCl₃ + d₆-DMCO)δ 2.07 (2Н, м), 3,22 (2Н, м), 3,71 (2Н, м), 3,99 (1Н, т), 6,04 (2Н, с).

(R)-(-)-3-окси-2-метил-1-пропансульфо- намид
[ α]_D²⁴ 25,1^о (с 1,0, метанол)
ЯМР (d₆ DMCO): 1,01 (3Н, д), 2,10 (1Н, м), 2,71 (1Н, к), 3,16 (1Н, к), 3,32 (2Н, м), 4,70 (1Н, т), 6,77 (2Н, с)
3-окси-2-этил-1-пропансульфонамид
ЯМР (CDCl₃) δ 0,86 (3Н, т), 1,47 (2Н, к), 1,8-2,0 (1Н, м), 2,7-3,2 (2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 4,59 (1Н, т), 6,77 (2Н, с).

Вспомогательный пример 3.

Получение 3-меркапто-2,2-диметил-1-пропансульфонамида.

а) К раствору 5,0 г 3-окси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида в 18 мл пиридина при охлажении льдом и перемешивании добавляют 6,3 г п-толуолсульфонилхлорида. Через 2 ч реакционную смесь выливают в смесь 300 мл хлороформа и 100 мл воды со льдом. Отделившийся слой хлороформа промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют при пониженном давлении; получают 8,5 г 3-тозил-окси-2,2-диметил-1-пропансульфо- намида
Т.пл. 59-61^оС
Вычислено, C 44,84; H 5,96; N 4,36
C₁₂H₁₉NO₅S₅
Найдено, C 44,84; H 6,01; N 4,27.

b) Раствор 6,2 г 3-тозилокси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида и 3,75 г тиоцианата калия в 30 мл диметилформамида перемешивают при 130-140^оС в течение 6 ч, после чего концентрируют досуха. К остатку добавляют смесь дихлорметана и метанола (9: 1), после чего отфильтровывают не растворившееся вещество. Фильтрат концентрируют и остаток подвергают хроматографированию на колонке, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (2:1). Целевые фракции концентрируют, получают 0,87 г 3-тиоцианато-2,2-диметил-1-пропансульфонамида в виде масла желтого цвета.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,33 (6Н, с), 3,27 (2Н, с), 3,31 (2Н, с), 5,23 (2Н, ш).

с) к раствору 5,15 г 3-тиоцианато-2,2-диметил-1-пропансульфонамида в 100 мл этанола при перемешивании в атмосфере газообразного азота постепенно небольшими порциями 0,79 г боргидрида натрия, процедура занимает 1 ч. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл воды и 30 мл 1 н. соляной кислоты. Органический слой отделяют, водный слой промывают этилацетатом (3 раза по 50 мл). Собранные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют для удаления растворителя. Остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (10: 1); получают 0,76 г 3-мерканто-2,2-диметил-1-пропансульфонамида.

Т.пл. 83-86^оС.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 (6Н, с), 1,41 (1Н, т), 2,69 (2Н, д), 3,28 (2Н, с), 4,83 (1Н, ш).

Вспомогательный пример 4.

Получение 3-бром-2-этил-1-пропансульфонамид.

а) К раствору 4,2 г 2-этил-1,3-пропандиола в 60 мл дихлорметана добавляют 10,5 г трифенилфосфина, к которому при охлажодении льдом и перемешивании постепенно небольшими порциями было добавлено 7,17 г N-бромсукцинимида. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом и в течение часа при комнатной температуре, после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на колонке, используя в качестве элюента смесь н-гексан-этилацетат (7:3). Целевые фракции концентрируют; получают 5,19 г 3-бром-2-этил-1-пропанола в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95(3Н,т), 1,43(2Н,к), 1,5-1,9(1Н,м), 1,60(1Н,ш), 3,4-3,8(4Н,м)
Раствор 5,19 г 3-бром-2-этил-1-пропанола и 6,02 г тиоцианата калия в 30 мл диметилформамида перемешивают в течение 70 мин при 100^оС. К охлажденному реакционному раствору добавляют 100 мл ледяной воды и смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Экстракты промывают водой, сушат и дистиллируют, удаляя растворитель. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь н-гексана с этилацетатом. Целевые фракции концентрируют; получают 3,30 г 2-этил-3-окси-1-1-пропантиоцианата в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃) δ 0,98(3Н,т), 1,50(2Н,к), 1,66(1Н,ш), 1,7-2,0(1Н,м), 3,0-3,3(2Н,м), 3,5-3,9(2Н,м).

с) К раствору 3,3 г 2-этил-3-окси-1-пропантиоцианата и 5,96 г трифенилфосфина в 40 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4,04 г N-бромсукцинимида. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом и в течение часа при комнатной температуре, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь н-гексан-этилацетат (10:1). Целевые фракции концентрируют, получая 4,70 г 3-бром-2-этил-1-пропантиоцианата в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃)S: 1,00(3Н,т), 1,4-1,7(2Н,м), 1,9-2,1(1Н,м), 2,9-3,1(2Н,м), 3,4-3,8(2Н,м).

d) Через раствор 2,09 г 3-бром-2-этил-1-пропантиоцианата в 30 мл 50%-ного водного раствора уксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре при перемешивании барботируют газообразный хлор. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Экстракты сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 25 мл дихлорметана, через который в течение 30 мин барботируют газообразный аммиак. Реакционный раствор, к которому добавлено 50 мл ледяной воды, экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют для удаления растворителя. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь н-гексан-этилацетат (3: 2). Целевые фракции концентрируют; получают 1,58 г 3-бром-2-этил-1-пропансульфонамида в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃) δ 0,97(3Н,т), 1,4-1,8(4Н,м), 2,1-2,4(1Н,м), 3,5-3,9(2Н,м), 4,80(2Н,с).

Тем же способом, что и описанный во вспомогательном примере 4, был получен 3-бром-2-фенил-1-пропансульфонамид.

ЯМР (CDCl₃) δ 3,4-3,9(5Н,м), 4,29(2Н,с), 7,1-7,5(5Н,м)
Вспомогательный пример 5.

Получение 3,6-дихлоримидазо [1,2-b)пиридазина.

6-Хлоримидазо [1,2-b)пиридазин (7,68 г) добавляют к 150 мл четыреххлористого углерода, к которому было добавлено 7,0 г-бромсукцинимида, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы. Фильтрат промывают последовательно 1 водным раствором гидроокиси натрия, 1 н. соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют для удаления растворителя. Остаток промывают диэтиловым эфиром; получают 7,13 г 3,6-дихлоримидазо-[1,2-b)пиридазина.

Температура плавления: 120-121^оС.

ЯМР (СDCl₃) δ 7,12(1Н,д), 7,75(1Н,с), 7,92(1Н,д).

П р и м е р 1. Получение 6-(3-сульфамилпропилтио)имидазо [1,2-b]пиридазина. 6-Меркаптоимидазо [1,2-b]пиридазин (1,5 г) и 28%-ный раствор (по массе) метилата натрия в метаноле (2,1 г) перемешивают в 30 мл метанола при 50^оС в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 3,0 г 3-аминосульфонил-1-иодпропана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь дистиллируют для удаления растворителя, и остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, используя в качестве элюента последовательно растворы 2(об.) метанола в хлороформе, 2,5(об.) метанола в хлороформе и 3,2(об.) метанола в хлороформе. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют. Осадок выделяют фильтрованием, получают 1,6 г 6-(3-сульфамилпропилтио)имидазо[1,2-b)пиридазина.

Т.пл. 147-148^оС.

Вычислено, С 39,69; Н 4,44; N 20,57.

С₉Н₁₂N₄O₂S₂.

Найдено, С 39,62; Н 4,42; N 20,50.

П р и м е р 2. Получение 6-(3-сульфамилпропилтио)имидазо[1,2-b]пиридазина.

Через раствор 3-хлорпропансульфонилхлорида (25 г) в простом эфире (20 мл) в течение 30 мин при охлаждении льдом барботируют газообразный аммиак. Затем к реакционной смеси добавляют 50 мл воды. Эфирный слой отделяют, водный слой экстрагируют 100 мл этилацетата. Эфирный слой и этилацетатный слой соединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из н-гексана, получают 21 г 3-хлорпропансульфонамида (т.пл. 64-65^оС).

Полученный продукт растворяют в 150 мл метанола и к полученному раствору добавляют 150 мл 2 н. раствора гидросульфида калия в этаноле. Полученную смесь нагревают в течение часа при 70^оС и затем дистиллируют при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют 20 мл воды. рН смеси доводят до 3, добавляя соляную кислоту, после чего проводят экстракцию 200 мл хлороформа. Слой хлороформа сушат над сульфатом магния и дистиллируют для удаления растворителя; получают 10,8 г неочищенного 3-меркапто-пропансульфонамида.

Полученный продукт растворяют в 200 мл метанола, к которому были добавлены 11,8 г 28%-ного (по массе) раствора метилата натрия в метаноле и 8,0 г 6-хлоримидазо[1,2-b] пиридазина. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл воды и полученный водный раствор экстрагируют 100 мл смеси этилацетаттетрагидрофуран (1:1). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют, удаляя растворитель. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента раствор метанола в хлороформе (об.). Собирают целевые фракции. Остаток перекристаллизовывают из метанола; получают 5,6 г целевого продукта.

П р и м е р ы 3-24. Используя способ, описанный в примере 2, получили соединения примеров 3-24, эти соединения приведены в таблице 1 (прим.перев: см.таблицу 1).

П р и м е р 25. Получение 6-[2-(N-циклопропилсульфамил)этилтио]имидазо[1,2-b]пиридазина.

К раствору 1,35 г 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина в 30 мл метанола добавляют 1,45 г 2-меркаптоэтансульфоната натрия и 1,80 мл 28%-го (по массе) раствора метилата натрия в метаноле; затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают метанолом; получают 1,98 г 2-[(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)тио] этансульфоната натрия.

Т.пл. 263-266^оС.

Полученный продукт суспендируют в 10 мл оксихлорида фосфора. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл дихлорметана, к которому по каплям было добавлено 2,7 г циклопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После окончания реакции добавляют 50 мл воды. Слой дихлорметана отделяют. водный слой экстрагируют 50 мл хлороформа. Слои дихлорметана и хлороформа соединяют, сушат над безводным сульфатом магния и выпариванием удаляют растворитель. Остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, используя в качестве элюента 20%-ный (по объему) раствор уксусной кислоты в хлороформе, а затем этилацетат. Целевые фракции концентрируют, остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-простой эфир; получают 0,30 г целевого продукт.

Т.пл. 121-123^оС.

Вычислено, С 44,28; Н 4,73; N18,78.

С₁₁Н₁₄N₄O₂S₂.

Найдено, С 43,90; Н 4,82; N 18,82.

П р и м е р ы 26-28. Используя способ, описанный в примере 25, получили соединения примеров 26-28, эти соединения приведены в таблице 1 (прим.перев. см.таблицу 1).

П р и м е р 29. Получение 6-(5-сульфамоилпентилтио)имидазо[1,2-b]пиридазина.

К раствору 1,57 г 5-хлорпентансульфонамида в 40 мл метанола добавляют 40 мл 2 н.раствора гидросульфида калия в этаноле, после чего полученную смесь нагревают при 70^оС в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляют 1,54г 28% -ного раствора метилата натрия в метаноле и 1,16 г 5-хлоримидазо[1,2-b] пиридазина; полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 40 мл хлороформа и 40 мл 0,1 н. соляной кислоты. Водный слой трижды экстрагируют хлороформом. Затем соединенные вместе органические слои сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют, удаляя растворитель. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элемента смесь метанолхлороформ (1:35). Целевые фракции концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метанола; получают 0,62 г целевого соединения.

Т.пл. 120-121^оС.

Вычислено, С 43,98; Н 5,37; N 18,65.

С₁₁Н₁₆N₄O₂S₂.

Найдено, С 43,97; Н 5,45; N 18,45.

Соединения примеров 30-34, приведенные в табл. 2, получали реакцией 4-хлорбутансульфонамида, 3-хлор- 2-метил-1-пропансульфонамида, 3-бром-2-этил(или 2-фенил)-1-пропансульфонамида (получен способом, описанным во вспомогательном примере 4), или 3-бром-3-фенил-1-пропансульфонамида (получен тем же способом, что и во вспомогательном примере 4), с 6-хлоримидазо 1,2-пиридазином в соответствии со способом, описанным в примере 2.

П р и м е р 35. Получение (+)-6-[(2-(S)-метил-3-сульфамилиропил)тио] имидазол[1,2-b]пиридазина.

К раствору 0,78 г 2-(S)-метил-3-хлор-1-пропансульфонамида в 20 мл метанола добавляют 20 мл 2 н. раствора гидросульфина калия в этаноле; полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 70^оС в течение одного часа в токе азота. Затем к смеси добавляют 1,0 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле и 0,73 г 6-хлор-имидазо[1,2-b]пиридазина, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл воды, и рН полученного раствора доводят до 6,0 добавлением 1 н. соляной кислоты, после чего проводят экстракцию смесью тетрагидрофуран-этилацетат (1:1). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (10:1). Целевые фракции концентрируют при пониженном давлении, получая 0,29 г целевого соединения. Полученный продукт растворяют в 2 мл смеси соляная кислота-метанол, и полученный раствор концентрируют при низком давлении. Остаток перекристализовывают из смеси метанолэтиловый эфир, получая 0,2 г солянокислой соли целевого соединения.

Т.пл. 154-157^оС.

[α] _D²⁴ + 13,6 (с=1,0, вода)
Вычислено, С 36,59; Н 4,79; N 17,07.

С₁₀Н₁₄N₄O₂S₂ ˙НСl˙ 0,3Н₂О.

Найдено, С 36,80; Н 4,74; N 17,21.

П р и м е р 36. Получение солянокислого (-)-6-(2-(R)-метил-3-сульфамилпропил)тио имидазо[1,2-b]пиридазина.

Целевое соединение получают из 2-(R)-метил-3-хлор-1-пропансульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 35.

Т.пл. 157-160^оС.

[α] _D²⁴-13,2^о (с=1,0 вода).

П р и м е р 37. Получение 6-[(3-сульфамил-2,2-диметилпропил)тио]имидазо[1,2-b] пиридазина.

К раствору 1,67 г 2,2-диметил-3-тоцианато-1-пропансульфонамида в 50 мл этанола при перемешивании в токе азота порциями добавляют 0,41 г боргидрида натрия, и полученную смесь нагревают при 80-85^оС в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют 0,62 г 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина и 0,81 мл 28% -ного раствора метилата натрия в метаноле, после чего полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют досуха. К остатку добавляют 30 мл соды и экстрагируют смесью тетрагидрофуран-этилацетат (1: 1). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют при пониженном давлении, удаляя растворитель. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (10:1). Целевые фракции концентрируют, остаток перекристаллизовывают из этанола; получают 0,32 г целевого соединения.

Т.пл. 198-199^оС.

Вычислено, С 43,98; Н 5,73; N 18,65.

С₁₁Н₁₆N₄O₂S₂.

Найдено, С 43,94; Н 5,48; N 18,18.

П р и м е р 38. Получение -6-[(3-сульфамил-2,2-диметилпропил)тио]имидазо[1,2-b] пиридазина.

К раствору 0,37 г 3-меркапто-2,2-диметил-1-пропилсульфонамида и 0,37 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле в 50 мл метанола добавляют 0,31 г 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина, после чего полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 80-85^оС в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл воды и проводят экстракцию смесью тетрагидрофуран-этилацетат (1:1). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют при пониженном давлении, удаляя растворитель. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 0,4 г целевого соединения.

П р и м е р 39. Получение 6-[(2,2-диметил-3-сульфамилпропил)окси]имидазо[1,2-b]пиридазина.

К раствору 3,5 г 3-окси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида в 30 мл ДМФА при перемешивании порциями добавляют 0,85 г гидрида натрия (60% в масле). К полученной смеси добавляют 3,18 г 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина, и затем 0,85 г гидрида натрия. Реакционный раствор нагревают при 70^оС в течение 1,5 ч, затем в течение 1 ч при 100^оС (нагревание осуществляют при перемешивании) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в 100 мл смеси воды со льдом, экстрагируют этилацетатом и тетрагидрофураном (1:1) (4 раза по 100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 5,18 г целевого соединения.

Т.пл. 165-167^оС.

Вычислено, С 46,47; Н 5,67; N 19,70.

С₁₁Н₁₆N₄O₃S.

Найдено, С 46,20; Н 5,75; N 19,44
П р и м е р 40. Получение (+)-6-[(2-(R)-метил-3-сульфамилпропил)окси]имидазо[1,2-b]пиридазина.

К раствору 0,93 г 2-(R)-метил-3-окси-1-пропилсульфонамида в 50 мл ДМФА порциями добавляют 0,48 г гидрида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 70^оС. Затем к смеси добавляют 0,98 г 6-хлоримидазо[1,2-b] пиридазина, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси ее рН доводят до 6,0 1н.соляной кислотой и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (10: 1). Целевые фракции собирают и концентрируют, получая 1,06 г целевого соединения.

[α]_D²⁴ + 8,7 (с=1,0, метанол).

Вычислено, С 44,43; Н 5,22; N20,73.

С₁₀Н₁₄N₄O₃S
Найдено, С 44,36; Н 5,16; N 20,70.

Соединения примеров 41 и 42 (приведены в табл.2) получали реакцией 3-окси- 1-пропилсульфонамида или 2-этил-3-окси-1-пропилсульфонамида с 6-хлоримидазо[1,2-b] пиридазином в соответствии со способом, описанным в примере 40.

П р и м е р 43. Получение 3-хлор-6-[(3-cульфамилпропил)тиo]имидазо[1,2-b]пири- дазина.

К раствору 1,57 г 3-хлор-1-пропан-сульфонамида в 20 мл метанола добавляют 20 мл 2н. раствора гидросульфида калия в этаноле, после чего полученную смесь нагревают при 70^оС в течение 50 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 1,48 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле и 1,32 г 3,6-дихлоримидазо[1,2-b] пиридазина, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 100^оС в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 20 мл воды, доведенной до рН 7,0 1 н. соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола и этилового эфира; получают 1,12 г целевого соединения.

Т.пл. 136-137^оС.

Вычислено, С 35,23; Н 3,61; N18,26.

C₉H₁₁N₄O₂S₂Cl.

Найдено, С 35,12; Н 3,68; N 18,39.

П р и м е р 44. Получение 2-хлор-6-[(сульфамилпропил)тио]имидазо[1,2-b] пири- дазина.

К раствору 1,57 г 3-хлор-1-пропан-сульфонамида в 20 мл метанола добавляют 20 мл 2н. раствора гидросульфида калия и полученную смесь нагревают при 70^оС в течение 50 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 1,48 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле и 1,32 г 2,6 дихлоримидазо[1,2-b]пиридазина (Патентная публикация Японии N НО 64(1989)-38091) и полученную смесь кипятят при 100^оС в течение 3 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют 20 мл воды и доводят рН до 7,0 1 н.соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (50:1) Целевые фракции собирают, концентрируют, остаток перекристаллизовывают, получают 1,1 г целевого продукта.

Т.пл. 117-118^оС.

Вычислено, С 35,23; Н 3,61; N 18,26.

С₉Н₁₁N₄O₂S₂Cl.

Найдено, С 35,39; Н 3,71; N 18,25.

П р и м е р 45. Получение 3-хлор-6-[(2,2-диметил-3-сульфамилпропил)окси] имидазо[1,2-b]пиридазина.

К раствору 1,67 г 3-окси-2,2-диметил-1-пропансульфонамида в 30 мл ДМФА добавляют 0,8 г гидрида натрия, после чего полученную смесь нагревают при 70^оС в течение часа. К этой смеси добавляют 1,88 г 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазинa и полученную смесь нагревают в течение 4,5 ч. Реакционную смесь дистиллируют для удаления растворителя (при пониженном давлении) и к остатку добавляют 50 мл смеси воды со льдом рН полученной смеси доводят до 6,0 1н. соляной кислотой, после чего проводят экстракцию смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и дистиллируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (20:1). Собранные целевые фракции концентрируют; получают 1,56 г целевого продукта.

Т.пл. 197-200^оС.

Вычислено, С 41,45; Н 4,74; N 17,58.

С₁₁Н₁₅N₄O₃SCl.

Найдено, С 41,21; Н 4,65; N 17,57.

П р и м е р 46. Получение солянокислого 6-[(2,2- диметил-3-сульфамилпропил)окси]имидазо[1,2-b]пиридазина.

К раствору 1,71 г 6-[(2,2-диметил-3-сульфамилпропил)окси)имидазо[1,2-b] пирида- зина в 100 мл метанола добавляют 5 мл 30%-ного раствора соляной кислоты в метаноле. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола; получают 1,7 г целевого соединения.

Т.пл. 206-207^оС.

Вычислено, С 41,18; Н 5,38;N 17,46.

С₁₁Н₁₆N₄O₃S HCl.

Найдено, С 41,10; Н 5,30; N 17,30.

П р и м е р 47. Получение 3-метил-6-[2,2-диметил-3-сульфамоилпропил)окси]-имида- зо[1,2-b]пиридазина.

3-Гидрокси-2,2-диметил-1-пропансуль- фонамид (1,67 г) растворяли в диметилформамиде (25 мл), к которому при перемешивании добавляли гидрид натрия (60% в масле) (0,4 г). К этой смеси добавляли 6-хлор-3-метилимидазо[1,2-b] пиридазин (1,68 г), а затем гидрид натрия (0,4 г). Реакционный раствор нагревали при 80^оС в течение 2 ч, а затем при 100^оС в течение 0,5 ч при перемешивании и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в воду (30 мл) с целью удаления осажденных кристаллов, которые затем промывали простым эфиром и растворяли в водном растворе хлористоводородной кислоты с рН1. Полученный раствор обрабатывали активированным углем и доводили до рН 6. Осажденное кристаллическое вещество собирали и перекристаллизовывали из этанола, получая 1,9 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 194-196^оС.

Вычислено, С 48,31; Н 6,08; N 18,78.

С₁₂Н₁₈N₄O₃S.

Найдено, С 48,27; Н 6,16; N 18,61.

Ниже представлены результаты фармакологического тестирования заявляемых соединений.

Методика измерений:
Влияние на сужение бронхов, вызванное фактором активации тромбоцитов, для морских свинок.

Для тестов были использованы самцы морских свинок Hartley (живой вес 500 г). Реакцию сужения бронхов у морских свинок, которым внутривенно вводили фактор активации тромбоцитов (1 мкг/кг), определяли методом Konzett-Rosster. Трахею морской свинки, спина которой была зафиксирована, в условиях анастезии уретаном (внутривенное введение, 1,50 мг/кг) рассекали и соединяли с искусственным респиратором канюлю. Отвод трахейной канюли соединяли с датчиком (тип 7020, Ugebasile). В трахею подавали воздух со скоростью 3-7 мл импульс, 70 импульсов в минуту, при избыточном давлении в легких 10 см, водяного столба; выходящий поток воздуха регистрировали с помощью Rectegraph (Recte-Hori-8s, Sanei Sduki) через датчик. После введения морской свинке каламина (1 мг/кг, внутривенно) через канюлю в яремной вене вводили раствор фактора активации тромбоцитов (1 мкг/кг) в физиологическом растворе; вызванную таким образом реакцию сужения бронхов регистрировали в течение 15 минут. Лекарство суспендированное в 5%-ном растворе гуммиарабика (30 мг/кг лекарства), орально вводили за 1 ч до введения фактора активации тромбоцитов. Результаты приведены в табл. 3.

Как следует из данных табл. 3, соединения формулы I оказывают исключительно благотворное действие при сужении дыхательных путей, и в силу этого могут использоваться в качестве противоастматических средств.

Что касается сравнительных данных, то таблицу дополняют данные описания по ингибированию антиастматического агента "/КС-404/".

Табл. 3 и 4 показывают, что типичное соединение из целевых соединений (1) обладает ингибирующим бронхоспазм действием в три и более раз высоким нежели известный антиастматический агент. Токсичность целевого соединения низка, так как ЛД₅₀ составляет около 200 мкг/кг (при оральном введении мышам).

Формула изобретения

1. Способ получения производных имидазо(1,2 b)пиридазина общей формулы

где R₁ водород, галоген или низшая алкильная группа;
R₂ и R₃ независимо друг от друга водород, низшая алкильная группа, не обязательно замещенная гидроксильной группой, нафтилом или азотсодержащей гетероциклической группой, не обязательно замещенной низшей алкильной группой, низшая алкоксигруппа, циклоалкильная группа или фенильная группа, не обязательно замещенную галогеном или низшей алкоксигруппой,
или R₂ и R₃ вместе со смежным атомом азота образуют 6-членное азот- или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо при условии, что, когда R₂ и R₃ образуют пиперазиновое кольцо, оно может быть замещено низшим алкилом, фенилалкилом или азот- или кислородсодержащей гетероциклической группой;
Х кислород или сера;
Alk С₁ С₅-алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, не обязательно замещенная фенильной группой, при условии, что, когда R₁ водород, один из R₂ и R₃ водород, а другой водород или низшая алкильная группа, и, кроме того, Alk С₂ - С₄-алкиленовая группа с прямой цепью, Х кислород,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R₁ имеет указанные значения;
Z галоген,
или его соли подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где R₂, R₃, X и Alk имеют указанные значения,
в присутствии гидрида щелочного металла или алкоголята щелочного металла.

2. Производные имидазо(1,2-b)пиридазина общей формулы

где R₁ водород, галоген или низшая алкильная группа;
R₂ и R₃ независимо друг от друга водород, низшая алкильная группа, не обязательно замещенная гидроксилом, нафтилом или азотсодержащей гетероциклической группой, не обязательно замещенной низшей алкильной группой, низшая алкоксигруппа, циклоалкильная группа или фенильная группа, не обязательно замещенная галогеном или низшей алкоксигруппой, или R₂ и R₃ вместе со смежным атомом азота образуют 6-членное азот- или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо при условии, что, когда R₂ и R₃ образуют пиперазиновое кольцо, оно может быть замещено низшим алкилом, фенилалкилом или азот- или кислородсодержащей гетероциклической группой;
X кислород или сера;
Alk С₁ С₅-алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, не обязательно замещенная фенильной группой, при условии, что, когда R₁ водород, один из R₂ и R₃ водород, а другой водород или низшая алкильная группа, и, кроме того, Alk С₂ - С₄-алкиленовая группа с прямой цепью, Х кислород,
или их соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6