Производные бутеновой или пропеновой кислоты

 

Использование: в медицине, так как обладает сосудорасширяющимся действием и проявляет эффект понижения сердечного ритма. Сущность изобретения: продукт производные бутеновой или пропеновой кислоты формулы I G-C(R¹¹)=C(R¹²)-(CH₂)^-_m-C(X)-N(R²)-A-N(R³)-(CH₂)^-_m^J Соединения получают взаимодействием карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с соответствующим амином. 3 табл.

Изобретение относится к производным бутеновой или пропеновой кислоты, имеющим фенильное или гетероциклическое кольцо в омега-положении. Они полезны в качестве лекарственных средств, в особенности, оказывают превосходное коронарное сосудорасширяющее действие и проявляют эффект понижения сердечного ритма (частоты сердечных сокращений).

В странах Европы и Америки сердечно-сосудистые заболевания занимают главенствующее место в перечне смертельных исходов. В Японии, хотя в числе смертельных исходов высоко стоят цереброваскулярные заболевания (заболевания сосудов головного мозга), такие как цеpебpальная апоплексия (инфаркт головного мозга), в последнее время резко увеличилось число ишемической болезни сердца, так как жизненный ритм и привычки питания японцев приблизились к таковым европейцев и американцев.

Ишемическая болезнь сердца относится к ряду сердечных заболеваний, вызываемых тогда, когда доступ кислорода к сердечной мышце не может восполнить потребление кислорода миокардом. Характерные примеры этих заболеваний включают коронарный склероз, острый кардиальный инфаркт и пекторальная ангина. Хотя в настоящее время для лечения этих заболеваний обычно используются нитропрепараты, антагонисты кальция и β-блокаторы, еще не найдено решительно эффективных лекарственных препаратов, так что весьма желательно разработать новые лекарства, более эффективные, чем известные препараты.

При данных обстоятельствах авторы изобретения попытались разработать новый тип лекарства для ишемической болезни сердца. В частности авторы в течение длительного времени исследовали и обнаружили соединение, которое обладает коронарным сосудорасширяющим эффектом и эффектом понижения частоты сердечных сокращений.

Изобретение представляет производные бутановой или пропеновой кислоты, имеющие формулу [1] и их фармакологически приемлемые соли G (CH₂)_m- - A (CHI (I) где I. G представляет собой R¹-фенил, R¹¹ и R¹² каждый представляет собой водород, m представляет число 1 и Х представляет собой кислород, CH CHCH₂-- - A - (CH₂)_n-I где R¹ представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или два азота или азот и кислород, и который может быть сконденсирован с бензольным или азотсодержащим ядром R² и R³, является водородом, низшим алкилом, C₅-C₆-циклоалкилом, аллилом, или R² и R³ могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, А представляет собой алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, возможно замещенную низшим алкилом, n 1-4, I представ- ляет собой пиридил или фенил формулы где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород, низший алкоксил, или два из R⁴, R⁵ и R⁶ могут образовывать С₁-С₂-алкилендиокси вместе с двумя соединениями соседними атомами углерода у фенила, или II. G представляет собой фенил формулы где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген, циано, трифторметил, алканоиламино С₁-С₄, С₁-С₄-алкилсульфонил, нитро, гидроксил, С₁-С₄ алкилтио, карбамоил, NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ низший алкил или R¹⁵ и R¹⁶ могут образовывать циклическое кольцо вместе с кислородом между двумя соседними атомами углерода, R¹¹ и R¹² каждый представляет собой водород, циано, или галоген, m представляет собой нуль или 1, Х представляет кислород, R² и R³ каждый представляет водород, низший алкил, циклоалкил С₅-С₆ или низший алкенил, или R² и R³могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, или R² может образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с А и N. А представляет собой алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, n представляет целое число 1-4. I представляет собой пиридил или фенил формулы где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород или низший алкокси, или два из R⁴, R⁵ и R⁶ могут образовывать С₁-С₂ алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила, или I может образовывать 5-6-членное циклическое кольцо, имеющее азот, вместе с группой -(CH₂)_n или III. G означает группу формулы где R³¹ представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два азота или азот и серу, R² и R³ каждый представляет собой водород, низший алкил, или R³ может образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включающее азот или азот и кислород, вместе с А и азотом, А представляет собой С₁-С₃ алкилен, который может быть замещен низшим алкилом или гидроксилом, W представляет собой серу или винилен (-С=С-), I представляет собой фенил, имеющий заместители R⁴, R⁵ и R⁶, которые представляют собой водород или низший алкокси, Х кислород, R¹¹ и R¹²-водород, n представляет собой целое число 1-4, m 0 или 1.

Фармакологически приемлемые соли согласно изобретению включают соли неорганической кислоты, такие как хлоргидраты, сульфаты, бромгидраты и фосфаты, и соли органических кислот, такие как формат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат.

Хотя предлагаемое соединение имеет асимметричный атом углерода в зависимости от вида заместителя, присутствия в виде оптических изомеров, следует иметь в виду, что эти оптические изомеры охватываются объемом изобретения.

Предпочтительные соединения представлены группами I, II и III в зависимости от значения заместителя G в формуле I.

Группа I:
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эф- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
‗‗
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)эт-ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂---(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N'-метил)амино)бутил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₂-- N (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил) 3 бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил]-4-(4-(3-пиридил) фенил-3-бутенамид.

CH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(4-пири-дил)фенил)-3-бутенамид
NCH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
NCH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
_‗‗
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂)
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(4-(1Н-пиридин-1-ил)-фенил)-3-бутенамид
O ‗‗
Группа II:
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-фторфенил)-3-бутенамид.

(E)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)-пропил)- 3-(4-фторфенил)пропенамид. (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметокcифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)-3- (4-цианофенил)пропенамид.

(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил-4- (3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-цианофенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(3,4-диметоксифенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)пропил-4- (4-(диметиламино)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-метилтио)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-хлорфенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-)3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-ацетиламино)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)пропил) -3-(4-фторбензилиден-2-пирроидинон и
(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -3-(4-цианобензилиден)-2-пирролидинон.

Соединения группы II определяются соответственно следующими формулами
FCH ‗‗ CH-CH₂-CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
FCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
NCCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
CH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
NCCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
CH₃OCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃--(CH₂)H₃
(CH₃)₃NCH ‗‗ CHCH₂_ CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
CH₃SCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
CH₃SCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
ClCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
CH₃CONHCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
^(CH2⁾3^-

Группа III:
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-(2-пиразинил)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-(1,3-диазол-4-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(2-(3-метил-1,3-диазол)-4-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-5-ил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)-тиофен-5-ил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3-пирролидинил)-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пирролидинилатил)-4- (4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пиперидиноэтил)-4-(4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)-2- гидроксипропил)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид и
(Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-4-пиперидинил)-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединения группы III имеют соответственно следующие формулы
CH ‗‗ CH-CH₂CONH -(CH₂)₃- (CH₂)H₃
‗ ^CH-CH2^CONH
CH ‗ CH-CH₂CONH -(CH₂)₃- (CH₂)H₃

‗ ^CH-CH2^CONH
CH ‗ CH-CH₃CONH ___ (CH₂)H₃
‗ ^CH-CH2^CONH
CH ‗ CH-CH₂CONH -(CH₂)
CH ‗ CH-CH₃CONH __ (CH₂)H₃
‗ ^CH-CH2^CONH
CH ‗ CH-CH₂CONH -(CH₂)
CH ‗ CH-CH₂CONH-CHCH₂- (CH₂)
CH ‗ CHCHNH N (CH₂)H₃
Характерные способы получения предлагаемых соединений.

Способ получения 1:
H где R¹, R², R³, n, A и I имеет каждый указанные значения.

А именно, целевое соединение (I) может быть получено с помощью взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулы (II), или ее реакционноспособного производного с аминовым соединением, представленным общей формулы (III), для осуществления амидирования.

Реакционноспособное производное соединение (II) включает ацил-галогениды, такие как ацилхлорид и ацилбромид, азиды кислоты, реакционноспособные сложные эфиры их с гидроксибензотриазолом или N-гидроксисукционимидом, симметрично ангидриды кислоты и смешанные кислые ангидриды их с алкилкарбоновой кислотой или п-толуолсульфокислотой.

Когда соединение (II) используется в виде свободной кислоты, предпочтительно осуществлять описанную реакцию в присутствии конденсирующего агента при охлаждении льдом или при температуре, дефлегмации при нагревании. Примеры конденсирующих агентов включают дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, этилхлорформат, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

Реакция может осуществляться в воде или в инертном органическом растворителе при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) в молярных количествах, которые приблизительно равны друг другу, или одно из которых слегка больше, чем другое. Примеры инертных органических растворителей включают метанол, этанол, пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, диметилформамид, этилацетат и aцетонитрил.

В зависимости от вида реакционноспособного производного, с точки зрения гладкости реакции благоприятно использовать основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия.

Температура реакции особенно не ограничивается, но изменяется в зависимости от вида реакционноспособного производного. Обычно реакция осуществляется при температуре от -20^оС до температуры кипения с обратным холодильником, в результате чего получается целевое соединение.

Соединение, представленное общей формулой (II), используемое в качестве исходного материала в изобретении, может быть получено, например, с помощью следующего процесса:
R₁ H (IV)
(V) (где Х азот галогена или метансульфониловая группа)
Стадия 1
(VI)
Стадия 2 (VI)
CH CHCH₂-- OH (II) (В приведенных формулах R¹ имеет указанные значения, Ph представляет собой фенельную группу).

Стадия 1
На данной стадии соединение, представленное общей формулой (V), подвергается взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (IV), в присутствии медного катализатора, такого как медный порошок или окись меди, при нагревании для осуществления реакции Улльмана. Таким образом, получается соединение (VI). Данная реакция может осуществляться в отсутствие какого-либо растворителя или в присутствии инертного органического растворителя, такого как нитробензол, диметилформамид или пиридин, или воды.

Альтернативно соединение, представленное общей формулой (VI), может быть получено с помощью взаимодействия соединения, представленного общей формулой (V), с солью соединения, представленного общей формулой (IV), с металлом, таким как литий, натрий или калий, и подвержения полученного промежуточного продукта реакции замещения или аналогичной. Данная реакция может осуществляться в отсутствие какого-либо растворителя или в присутствии инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан, простой эфир или тетрагидрофуран.

Стадия 2
Соединение, представленное общей формулой (VI), подвергается реакции с соединением, представленным общей формулой (VI), в присутствии трет-бутилатакалия, гидроокиси калия (едкого кали), каустической соды, метилата натрия, этилата натрия или гидрида натрия в подходящем растворителе при температуре -78^оС до комнатной температуры в соответствии с обычным процессом для получения соединения (II). Примеры растворителя включают простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид.

Соединение, представленное общей формулой (VI), может быть также получено с помощью следующего процесса:
CH (VII)

(где Y обозначает атом галогена, R низшую алкильную или низшую алкиленовую группу)
CH (VIII)
_R1_{X (IX)}
(где Х обозначает атом галогена)
C ^(X)
(VI) (в приведенных формулах R¹ указанные значения).

Соединение, представленное общей формулой (VII), подвергается взаимодействию с металлическим магнием при нагревании в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран, если необходимо, в присутствии йода в качестве катализатора для получения реакции Гриньяра (VIII). Данный реактив Гриньяра подвергается взаимодействию с галогенидом, представленным формулой (IX), в присутствии металлического комплексного катализатора при комнатной температуре или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником согласно обычному процессу для получения соединения, представленного общей формулой (Х). Примеры катализатора включают бис-(1,3-дифенилфосфинопропин)никель (II) хлорид и тетракис(трифенилфосфин)палладий. Соединение, представленное общей формулой (Х), подвергается деацетализации кислотой для получения соединения (VI).

Соединение (III), используемое в качестве другого исходного вещества, может быть получено, например, с помощью следующих процессов:
Процесс получения 1
I-(CH₂)_n-H (XI)
Стадия 1
ю
Стадия 2
I-(H₂) (X (где Z обозначает атом водорода или щелочной металл).

I-(CH₂)_n-A-N (XV)
Cтадия 3
(III)' (соединение формулы III, где R² атом водорода).

Стадия 4
I-(CH₂)_n-A- (III) (в приведенных формулах R², R³, n, A и Y каждый имеет определенные значения.

Стадия 1.

На данной стадии соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением, представленным формулой (XII), согласно обычному процессу для получения соединения (XIII).

Указанная реакция осуществляется в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при нагревании с получением соединения (XIII). Примеры растворителя включают бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диоксан и тетрагидрофуран.

Стадия 2.

Когда Y представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена или метансульфонилокси группа, соединение (XIII) подвергается взаимодействию с солью щелочного металла фталимида (XIV), такой как его калиевая или натриевая соль, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, для получения соединения (XV). С другой стороны, когда Y представляет собой защищенную гидроксильную группу, такую как тритилокси или трет-бутилдиметилсилокси группа, соединение (XIII) освобождается от защитной группы в соответствии с обычным методом и подвергается реакции Мицунобу с фталимидом, трифенилфосфином или диэтилазодикарбоксилатом, для получения соединения (XV). В данном случае предпочтительно использовать инертный растворитель, такой как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран.

Стадия 3.

Соединение, представленное с формулой (XV), подвергается взаимодействию, например, с гидразинмоногидратом в органическом растворителе, таком как метанол или этанол, при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (III') (соответствующего соединению формулы (III), в которой R² атом водорода).

Стадия 4.

Соединение, представленное формулой (III'), соответствующее соединению формулы (III), в которой R² атом водорода), подвергается реакции с альдегидом или кетоном в присутствии катализатора, только как палладий на угле, окись платины или никель Ренея, в атмосфере водорода и для осуществления восстановительного аминирования. Таким образом получается соединение, представленное формулой (III).

Альдегид или кетон, используемый на данной стадии, включает ацетон, циклобутанон, циклопентанон и бензальдегид. На данной стадии может использоваться растворитель и примеры его включают метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат.

Альтернативно соединение, представляемое формулой (III), может быть получено с помощью превращения соединения, представленного формулой (III'), в амид или карбомат данного соединения, например N-формил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбонилпроизводное, согласно обычному процессу восстановления полученного амида или карбомата в присутствии металлгидридного комплекса, такого как литий, алюминий, гидрид или боран.

Данное восстановление может осуществляться в растворителе при комнатной или при повышенной температуре при нагревании с обратным холодильником, примеры растворителя включают простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диэтиленгликоль-диметиловый эфир.

Соединение (XV) может быть также получено с помощью следующего процесса:
-()- I) где Hal атом галогена
I-(CH₂)_n-A-N (XV)
Соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением (XVI) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, каустическая сода, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при комнатной или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (XV).

На данной стадии может использоваться подходящий растворитель, примеры его включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.

Процесс получения 2.

Стадия 1
I-(CH₂)_n-H (XI)
(XVII)
I-(CH₂)_n-- CN (XVIII) (где R⁹, R¹⁰, R¹¹ каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу)
Стадия 2
(III') (соответствующее соединение формулы (III), в которой R² атом водорода).

Стадия 1.

Соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением, представленным формулой (XVII) в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, простой эфир, тетрагидрофуран, метанол или этанол, при нагревании или при кипячении с обратным холодильником для получения соединения (XVIII).

Стадия 2.

Соединение, представленное формулой (XVIII), гидрируется в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Ренея, для получения соединения, представленного формулой (III). Гидрирование осуществляется в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид или этилацетат, при обычном или при повышенном давлении, при обычной или повышенной температуре.

Процесс получения 3.

I-(CH₂)n-X (XIX) (где Х удаляемая группа, такая как атом галогена, или метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси группа)
H- A (XX)
_{A -} (III)
Соединение, представленное формулой (XIX), подвергается взаимодействию с соединением (ХХ) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, каустическая сода, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при комнатной или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (III). В данном процессе может использоваться подходящий растворитель, примеры растворителя включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.

G (H₂)_m- OH (II)
H - A - CH₂)_m-I (III)
G (CH₂)_m- - A - (CH₂)_n-I (I) где R¹, R², R³, R⁴, X, m, G, A и I в каждой из формул имеют указанные значения.

Целевое соединение (I) может быть получено с помощью амидирования карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее реакционноспособного производного аминосоединением, представленным общей формулой (III). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридомкислоты, таким как хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты, азидом кислоты, N-гидроксибензотриазол или гидроксиянтарный имид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, толуолсульфокислота или сложный эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилсульфид и др. при охлаждении льдом или при нагревании с обратным холодильником. Реакция осуществляется при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении или при слегка избыточном молярном отношении одного из них в растворителе, таком как вода или органический растворитель, инертный по отношению к реакции, например метанол, этанол, пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, диметилформамид, метиленхлорид, этилацетат и ацетонитрил. В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть благоприятным добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия, ввиду гладкости протекания реакции. Температура реакции варьируется в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться с помощью реакции при температуре от -20^оС до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании.

Способ III:
Соединение (I) может также получаться с помощью следующего способа:
G (CH₂)_m- OH (II)
Первая стадия H- A Y (IV) (где Y представляет отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси)
G (CH₂)_m- - A Y (V)
Вторая стадия H- (CH₂)_m-I (VI)
G (CH₂)_m- - A - (CH₂)_n-I (I) где R¹, R², R³, R⁴, X, m, n, G, A, I в каждой из формул имеют указанные значения.

Первая стадия.

На данной стадии соединение (V) образуется с помощью амидирования карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее ракционноспособного производного с помощью реакции с аминосоединением, представленным общей формулой (IV). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридом кислоты, таким как хлорангидрид или бромангидрид кислоты, азид, кислоты, N-гидроксибензотриазол или Н-гидроксисукцинимид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, п-толуолсульфокислота или сложный эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилдисульфид и проч. при охлаждении льдом или при нагревании с обратным холодильником. Реакция осуществляется при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении и при слегка избыточном молярном отношении одного из них, в растворителе, таком как вода, или органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, например метаноле, этаноле, пиридинотетрагидрофуране, диоксане, простом эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, метиленхлориде, дихлорэтане, хлороформе, диметилформамиде, метиленхлориде, этилацетате и ацетонитриле.

В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть благоприятно добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютодин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия в виду гладкости протекания реакции. Реакционная температура изменяется в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться при взаимодействии при температуре от -20 до температуры дефлегмации при нагревании.

Вторая стадия.

На данной стадии целевое соединение (I) образуется при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (V), с соединением, представленным общей формулой (VI), с помощью обычного метода. То есть соединение (I) образуется при взаимодействии соединения, представленного формулой (V), с соединением (VI) при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

В данном случае может использоваться растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.

Соединение (V) может также образовываться с помощью следующего способа:
G (CH₂)_m- (VIII)
^Z-A-Y (VII) (где Z, Y каждый представляет отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси).

G (CH₂)_m- - A Y (V) где R¹, R², R³, R⁴, X, m, n, G, A и I в каждой из формул имеют указанные значения при условии, что R³ не является водородом. То есть соединение (V) может образовываться при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (VIII), и соединения, представленного общей формулой (VII), с помощью обычного метода при температуре от температуры, достигаемой при охлаждении льдом, до температуры кипения с обратным холодильником при нагреве, при использовании растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, диметилацетамида и диметилсульфоксида, в присутствии трет-бутилата калия, метилата натрия, этилата натрия, амида натрия, гидрида натрия и гидрида калия.

Среди соединений, представленных общей формулой (II), используемых в качестве исходного материала в изобретении, те соединения, в которых R¹ R² H, m 1, X 0, могут образовываться, например, с помощью следующего способа:

G-CH ‗‗ CHCH₂-- OH (II') где G имеет указанные значения, Ph предоставляет собой фенильную группу в каждой из формул.

Первая стадия.

Соединение (II) может образовываться с помощью взаимодействия соединения, представленного общей формулой (IX), и соединения, представленного общей формулой (X), с помощью обычного метода при температуре от -78^оС до комнатной при использовании растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, диметилацетамида или диметилсульфоксида, и в присутствии трет-бутилата калия, гидроокиси калия, гидроокиси натрия, метилата натрия, этилана натрия или гидрида натрия.

Соединение (III), используемое в качестве исходного материала, может быть получено, например, с помощью следующей методики получения.

I (CH₂)_n- - H (XI)
^{Z - A -} (XII) (где Z представляет атом галогена)
I (CH₂)_n- - A N (XIII)
^Вторая (III') (соединение формулы (III), в которой R³ H)
^Третья (III) где R³, R⁴, n, A и I в каждой из формул имеет указанные значения.

Первая стадия.

На данной стадии соединение (XIII) образуется при реакции соединения, представленного формулой (XI), и соединения, представленного формулой (XII), с помощью обычного метода. В частности, соединение (XIII) образуется при взаимодействии обоих из соединений при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, при нагревании с использованием растворителя, например бензола, толуола, ксилола, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диоксана и тетрагидрофурана, и в присутствии основания, например карбоната калия, карбоната натрия, триэтиламина и диизопропилэтиламина.

Вторая стадия.

Соединение (III'), в котором R³ Н в формуле (III), может образовываться с помощью реакции соединения, представленного формулой (XIII), например с гидразинмоногидратом при нагревании с обратным холодильником в присутствии органического растворителя, такого как метанол или этанол.

Третья стадия.

Соединение, представленное формулой (III), может образовываться при проведении амидирующего восстановления между соединением, представленным формулой (III'), в которой R³ Н в формуле (III), и альдегидом или кетоном при использовании катализатора, такого как палладий на угле, окись платины, никель Ренея и др. в атмосфере водорода.

В данном случае в качестве альдегида или кетона могут использоваться ацетон, циклобутанон, циклопентанон или бензальдегид. В качестве растворителя для реакции может использоваться метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат.

В качестве альтернативного метода соединение, представленное формулой (III), может образовываться с помощью превращения обычным способом соединения, представленного формулой (III'), в амид кислоты или карбомат, например N-формил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбонил, производное, который затем восстанавливается с помощью металлводородного комплексного соединения, например литийалюминий гидрида или борана.

Восстановительная реакция проводится при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве при использовании растворителя, такого как эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоль-диметиловый эфир и прочие.

Получение 2.

I (CH₂)_n- - H (XI)
Первая стадия Hal A- CN (XIV)
I (CH₂)_n- - A CN (XV)
(III') (соединение, в котором в формуле (III) R³ H), где R⁴, n, A и I в каждой из формул имеют указанные значения, и Hal представляет собой атом галогена.

Первая стадия.

Соединение (XV) может быть получено с помощью реакции соединения, представленного формулой (XI), и соединения, представленного формулой (XIV), при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве без использования растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлорформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, простой эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол и др.

Вторая стадия.

Соединение, представленное формулой (III), может быть получено при подвержении соединения, представленного формулой (XV), реакции гидpиpования при использовании катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Генея.

В данном случае реакция проводится под давлением от нормального до повышенного и при температуре от нормальной до повышенной при использовании растворителя, например метанола, этанола, диметилформамида и этилацетата.

Получение 3.

I-(CH₂)_n-Y (XVI)

H- A (XVII)
I-(CH₂)_n-- A (III)
(где Y представляет отщепляющую группу как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси) где R³, R⁴, n, A, J в каждой из формул имеют указанные значения.

Соединение (III) может быть получено при взаимодействии соединения, представленного формулой (XVI), с соединением (XVII) при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин. В качестве реакционного растворителя в данном случае могут использоваться, например, такие растворители, как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид или ацетонитрил.

Способ IV
(II)
(III)
CH CHCH₂-- - A - (CH₂)_n-I (I) где R¹, R², R³, n и I в каждой из формул имеют указанные значения.

Целевое соединение (I) может быть получено с помощью амидирования карбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее реакционноспособного производного аминосоединением, представленным общей формулой (III). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридом кислоты, таким как хлорангидрид или бромангидрид кислоты, азид кислоты, N-гидроксибензотриазол или Н-гидроксисукцинамид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, п-толуолсульфокислота или эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилдисульфид и др. при охлаждении льдом или при дефлегмации при нагревании. Реакция осуществляется с использованием соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении или при слегка избыточном молярном отношении одного из них, в растворителе, таком как вода, или органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, например метаноле, этаноле, пиридине, тетрагидрофуране, диоксане, эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, метиленхлориде, дихлорэтане, хлороформе, диметилформамиде, метиленхлориде, этилацетате и ацетонитриле.

В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть выгодно добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланил, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия, ввиду гладкого протекания реакции. Температура реакции варьирует в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться при взаимодействии при температуре от -20^оС до температуры кипения с обратным холодильником при нагреве.

Соединение, представленное общей формулой (II), используемое в качестве исходного материала в настоящем способе, может получаться, например, с помощью следующего метода.

RH (IV)
лк
CHO
(VI')
CH CHCH₂--OH (II) где R¹ в каждой из формул имеет указанные значения и Ph представляет фенильную группу.

Первая стадия.

На данной стадии соединение (VI) образуется с помощью повреждения соединения, представленного общей формулой (V), и соединения, представленного общей формулой (IV), реакции типа Улльмана при нагревании с использованием медного катализатора, такого как порошок меди или окись меди. В данном случае реакция может осуществляться без растворителя или с использованием инертных органических растворителей, не мешающих реакции, например нитробензола, диметилформамида, пиридина или воды.

В качестве еще одного способа образования соединения, представленного общей формулой (VI), может быть способ взаимодействия соединения, представленного общей формулой (V), с соединением, представленным общей формулой (IV), после превращения в металлическую соль, такую как соль лития, натрия или калия, а затем получения соединения (VI) с помощью реакции замещения и др.

Реакция может осуществляться без использования растворителя или с использованием инертных органических растворителей, не мешающих реакции, например диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диоксана, эфира и тетрагидрофурана.

Вторая стадия.

Соединение (II) может образовываться при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (VI), и соединения, представленного общей формулой (VI), с помощью обычного метода при температуре от -78^оС до комнатной с использованием растворителя, например эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, диметилацетамида и диметилсульфоксида, в присутствии трет-бутилата калия, метилата натрия, этилата натрия, амида натрия, гидрида натрия и гидрида калия.

Еще один способ образования соединения, представленного общей формулой (VI):
CH (VII)
(VIII)
(IX) (где Х представляет атом галогена).

C (X)
CHO (VI) где R¹ имеет указанное значение.

То есть, соединение, представленное общей формулой (VII), нагревается вместе с металлическим магнием в присутствии растворителя, такого как эфир или тетрагидрофуран, с добавлением йода в качестве катализатора, если потребуется, для получения реактива Гриньяра (VIII). Затем он вводится в реакцию с галогенидом, представленным формулой (IX), с добавлением металлического комплексного соединения в качестве катализатора, например хлорида бис-(1,3-дифенилфосфинопропан) никеля (II) или тетракистрифенилфосфинпалладия с помощью обычного метода при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагреве, для получения соединения, представленного общей формулой (Х). Затем соединение деацетализируется кислотой с получением соединения, представленного общей формулой (VI).

Соединение (III) как исходный материал может быть получено, например, с помощью следующего способа получения.

Получение 1
I (CH₂)_n-H (XI)
X-A-Y (XII)
Первая стадия (где Х, Y каждый представляет отщепляемую группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, или защищенную гидрокси группу, такую как тетрагидропиранилокси, триметилокси, трет-бутилдиметилсилокси или тритилокси)
I (CH₂)_n-A-Y (XIII)
Вторая стадия (XIV) (где Z атом водорода или щелочной металл)
I-(CH₂)_n-A-N (XV)
^Третья (соединение формулы (III), в которой R² H)
Четвертая стади (III) где R², R³, n, А и I в каждой из формул имеют указанные значения.

Первая стадия.

На данной стадии соединение (ХIII) образуется при взаимодействии соединения, представленного формулой (ХI), и соединения, представленного формулой (ХII), с помощью обычного способа, в частности, соединение (ХIII) образуется с помощью реакции обоих соединений при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагревании с использованием растворителя, например бензола, толуола, ксилола, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диоксана и тетрагидрофурана, и в присутствии основания, например карбоната кальция, карбоната натрия, триэтиламина и диизопропилэтиламина.

Вторая стадия.

В том случае, когда Y представляет собой отщепляющуюся группу, например атом галогена или метансульфонилокси, соединение, представленное формулой (ХIII), подвергается реакции с щелочнометаллической солью фталимида, представленного формулой (ХIV), такой фталимид калия или фталимид натрия, в присутствии основания, такого как карбонат калия или натрия, с образованием соединения, представленного формулой (ХV). Когда Y защищенная гидрокси, например тритилокси или трет-бутилдиметилсилокси, защищающая группа удаляется с помощью обычного метода, затем проводится реакция Мицунобу с использованием фталимида, триметилфосфина и диэтилазодикарбоксилата для получения соединения формулы (ХV). В данном случае в качестве растворителя используется инертный растворитель, не касающийся реакции, предпочтительно диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и другие.

Третья стадия.

Соединение (III'), где R³ Н в формуле (III), может образовываться при взаимодействии соединения, представленного формулой (ХV), например с гидразинмоногидратом при нагревании с обратным холодильником, в присутствии органического растворителя, такого как метанол или этанол.

Четвертая стадия.

Соединение, представленное формулой (III'), может образовываться с помощью проведения амидирующего восстановления между соединением, представленным формулой (III), в которой в формуле (III) R³ Н, и альдегидом или кетоном с использованием катализатора, такого как палладий на угле, окись платины, никель Ренея и др. в атмосфере водорода. В данном случае в качестве альдегида или кетона используется ацетон, циклобутанон, циклопентанон или бензальдегид. В качестве реакционного растворителя могут использоваться метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат. В качестве альтернативного метода, соединение, представленное формулой (III), может образовываться с помощью превращения соединения, представленного формулой (III'), в амид кислоты или карбонат, например N-фтормил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбо- нилпроизводное с помощью обычного метода, который затем восстанавливается металлгидридным комплексным соединением, например литийалюминийгидридом или бораном. Реакция восстановления проводится при температуре от комнатной до температуры нагревания с обратным холодильником с использованием растворителя, такого как эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликольдиметиловый эфир и др.

Соединение (ХV) может быть получено с использованием следующего способа.

I (CH₂)_m- - H (XI)
^{Hal - A -} (XVI)
I-(CH₂)_n-A-N (XV)
Соединение формулы (ХV) образуется при взаимодействии соединения, представленного формулой (ХI), с соединением, представленным формулой (ХVI), в присутствии основания, например карбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси натрия, триэтиламина и диизопропилизоэтиламина, при температуре от комнатной до температуры нагревания с обратным холодильником. В данном случае в качестве растворителей могут использоваться такие растворители, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.

Получение 21.

I (CH₂)_m- - H (XI)
Первая стадия (XVII) (где R⁹, R¹⁰, R¹¹ каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу)
I-(CH₂)_n--CN (XVIII)
(соединение, в котором R² Н в формуле (III);
Первая стадия.

Соединение (ХVIII) может получаться при взаимодействии соединения, представленного формулой ХI, и соединения, представленного формулой (ХVII), при температуре от комнатной до температуры дефлегмации при нагревании, без использования растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол и др.

Вторая стадия.

Соединение, представленное формулой (III), может образовываться с помощью подвержения соединения, представленного формулой (ХVIII), реакция гидрирования с использованием катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Ренея. В данном случае реакция проводится при давлении от нормального до повышенного и при температуре от нормальной до повышенной, с использованием растворителя, например метанола, этанола, диметилформамида и этилацетата.

Получение 3.

I-(CH₂)m-X (XIX)
H- A
I (CH₂)_n- - A (III) (где Х представляет отцепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси).

Соединение (III) может быть получено при реакции соединения, представленного формулой (ХIХ), с соединением формулы (ХХ) при температуре от комнатной до кипения, с обратным холодильником, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия, триэтиламин и диизопропиленэтиламин. В качестве реакционного растворителя в данном случае могут использоваться, например, растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид или ацетонитрил.

Изобретение далее представляет фармакологическое применение предлагаемых соединений. Фармакологическая композиция изобретения включает фармакологически эффективное количество производного бутеновой или пропеновой кислоты, определенное формулой II, и фармакологически приемлемый носитель. Предлагается способ лечения, профилактики, реабилитации или улучшения состояния ишемических болезней сердца с помощью назначения производного бутеновой или пропеновой кислоты, имеющего формулу II, людям в фармакологически эффективном количестве. Соединение изобретения представляет, в частности, превосходное действие коронарного расширения сосудов и понижения частоты сердечных сокращений. Соединение изобретения является эффективным для лечения, профилактики, ремиссии или улучшения ишемической болезни сердца, такие как коронарный склероз, различные пекторальные ангины или кардиальный инфаркт.

При использовании предлагаемого соединения в качестве лекарства оно может назначаться или орально, или парентерально. Доза варьирует в зависимости от степени симптомов, возраста, пола, массы и восприимчивости пациента, способа, времени и интервала назначения, свойств, способа приготовления и вида лекарства или вида активного ингредиента и, следовательно, особенно не ограничивается. Обычно доза составляет примерно 1-1000 мг, предпочтительно около 5-500 мг, еще предпочтительнее около 50-200 мг. Она назначается обычно в виде одной или 2-4 порций.

Твердое лекарство, содержащее предлагаемое соединение, для орального назначения может быть получено при смещении соединения с наполнителем и, если необходимо, связующим, дезинтегратором, смазочным агентом, красящим агентом или модификатором лекарственного вещества и с помощью формования полученной смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошок или капсулы.

Примеры наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния. Примеры связующего включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, камедь акации, трагакант желатин, шеллак, гидрооксипропилцеллюлозу, гидроксипропил- метилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры смазочных веществ включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и отвержденные растительные масла. Красящим агентом может быть любой агент, который разрешается добавлять к лекарству. Модификатор лекарственного вещества включает порошок какао, лекарственное растение мента, ароматическую пудру, масло мента. Борнеол, порошкообразную корицу. Таблетки или гранулы могут иметь покрытие из сахара, желатина или аналогичных.

Инъекционный препарат, содержащий соединение, может быть получен путем смещения соединения в качестве главного компонента с регулятором рН, буфером, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, тонизирующим агентом или консервирующим агентом, и обработки полученной смеси с помощью общепринятого процесса для получения внутривенного, подкожного или внутримышечного инъекционного препарата. Если необходимо, инъекционный препарат может подвергаться сушке вымораживанием с помощью обычного способа.

Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, полисорбит 80, гидроксиэтилцеллюлозу, камедь, акации, порошок трагаканта, натриевую карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.

Примеры солюбилизующих агентов включают отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, полисорбит 80, никотинамид полиоксиметилен-сорбитан-монолаурат, макроголь и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла. Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и простой эфир, в то время как консервирующие вещества включают метил п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.

Фармакологические испытания.

Фармакологические испытания проводились для соединений изобретения, включая группы I, II и III, ввиду: (1) действия на кардиальную мышцу, полностью удаленную из морских свинок, (2) эффекта понижения частоты сердцебиений и увеличения протока коронарной крови на анестезированных торакотомированных собаках и (3) токсичности.

Испытываемые соединения: А-М из I, А-I из II, и А-Е из III, перечислены ниже.

Соединение А-М из I
Соединение А (соединение примера 1).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение В (соединение примера 2).

(Е)N-[3-((N'-2-(3,5-диметоксифенил)этил)- N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.

Соединение С (соединение примера 3).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N' -метил)амино)бутил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение D (соединение примера 19).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(3-пиридил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение Е (соединение примера 23).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение F (соединение примера 26).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-бензимидазол-1)ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение G(соединение примера 9).

(Е)-N-[3-((N'-(2-фенилэтил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-3-бутенамид.

Соединение Н (соединение примера 10).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил-N' -метил)амино)пропил] -4-(4)-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение I (соединение примера 29).

(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-(1Н)-пиридон-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение J (соединение примера 7).

(Е)-N-[3-((N' -(2-(3-метоксифенил)этил-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение К (соединение примера 13).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-метилендиоксифен-ил)этил-N' -метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение L (соединение примера 18).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-метил-1Н-имидазол)1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение М (соединение примера 25).

(Е)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N' -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединение А-J из II.

А: дихлоргидрат (Е)-N-(3-((N' -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)-пропил)-4-(4-фторфенил)-3-бутенамида.

В: дихлоргидрат (Е)-N-(3-((N' -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутена- мида.

С: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'- метил)амино)пропил)-3-(4-фторфенил)пропенамид.

D: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-3-(4-цианофенил)пропенамид.

Е: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N' -метил)амино)-пропил)-3-(4-фторбензилиден)-2-пирролидинон.

F: (E)-N-3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил)-N' -аллил)амино)пропил)-3-(4-фторфенил)пропенамид. G:(E)-N-(3-((N'-(3-(3,4-диметоксифенил)пирролидин-1-ил)пропил)-3-(4-фторфени л)п
Н: (Е)-N-(3-((N'-(2-(3-4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид.

I: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3-бутенамид.

J: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-N-циклопентил-4-(4-цианофенил)-3-бутенамид.

Соединения А-Е из III.

А: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3-бутенамид.

В: (Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3-пирролидино)-4-(4-(1Н-имида- зол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

С: (Е)-N(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пирролидино)этил)-4-(4-(1Н-им- идазол)-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

D: (Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-2-ил)-3-бутенамид.

Е: (Е)-N-(3-((N'-(3,4-диметоксифенил)-2-пропил)-N' -метил)амино)пропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Примеры фармакологических экспериментов, чтобы проиллюстрировать более подробно действие предлагаемых соединений.

Примеры фармакологического эксперимента.

Экспериментальный пример 1.

Действие на сердечную мышцу, экстирпированную (полностью удаленную) из морской свинки.

Действие соединения (испытываемого соединения) на сердечную мышцу проверялось с помощью использования самцов морских свинок массой 300-500 г. У самца морской свинки экстирпировалось правое предсердие и перфузировалось раствором Кребс-а-Хенселейт, а для подсчета его спонтанных (самопроизвольных) сокращений с помощью кардиотахометра. Показан кологарифм концентрации испытываемого соединения, при которой частота сердечных сокращений снижалась на 30%
Действие соединений на сердечную мышцу, полностью удаленную из морской свинки, log EC₃₀:I А 6,3; В 5,9; С 6,0; D 6,8; Е 6,6; F 6,1; G 6,1; Н 5,5; II А 6,6; В 6,8; С 6,0; D 6,1; Е 6,3; III А 6,4; В 6,5; С 6,2; Е 5,7.

Экспериментальный пример 2.

Эффект снижения частоты сердечных сокращений и увеличения коронарного кроветока у анестезированных торакотомированных собак. Грудная клетка взрослой нечистопородной собаки вскрывалась при ингаляционной анестезии энфлураном. Кровоток коронарной артерии определялся с помощью установки в ее левом изгибе зонда электромагнитного измерителя кровотока, при этом частота сердечных сокращений определялась путем пуска волновой формы давления в его левом желудочке и подсчета его с помощью тахометра. Внутривенное назначение испытываемого соединения (при дозе 0,3 мг/кг массы анестезированной нечистопородной собаки) осуществлялось при использовании катетера, вставленного в ее бедренную артерию. Эффект увеличения кровотока изгиба левой коронарной артерии или эффект снижения частоты сердечных сокращений оценивался на основе разницы между кровотоком или частотой сердечных сокращений после назначения препарата и таковыми до назначения в соответствии со следующими критериями.

Результаты показаны в табл.1 с помощью символа (+).

Экспериментальный пример 3.

Испытание на токсичность.

Типичные представители соединений изобретения проверялись с помощью испытания на обычную острую токсичность (внутривенная инъекция) с использованием мышей, с получением результатов, показанных в табл.3.

Изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на примеры (препаративные примеры или примеры получения) получения исходных материалов для предлагаемых соединений изобретения и примеры соединений I, II, III).

Препаративные примеры или примеры получения для соединений: I 1-14, II 1-6; III 1-25.

Примеры или рабочие примеры для соединений: I 1-36; II 1-120; III 1-20.

Примеры соединения I.

Препаративный пример 1. 4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид

4,20 г гидрата натрия (60%-ная суспензия его в минеральном масле) суспендировались в 150 мл диметилформамида с получением суспензии. К суспензии добавлялось 8,62 г 4-диметилимидазола порциями при комнатной температуре при перемешивании. Спустя 1 ч к полученной смеси добавлялось 12,4 г 4-фторбензальдегида. Полученная смесь перемешивалась в течение 4 ч и выливалась в смесь льда и воды. Полученная смесь экстрагировалась хлороформом. Экстракт сушился при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на колонке на силикагеле (растворитель: хлороформ-метанол 50: 1) с получением твердого продукта. Данный твердый продукт промывался эфиром, и получалось 2,67 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошка (выход 14%), т. пл. (^оС) 85,0-85,5.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₀N₂O.

Вычислено, С 70,95; Н 5,41; N 15,05.

Найдено, C 71,17; Н 5,51; N 15,13.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 2,29 (3Н, дублет, I 1,5 Гц), 7,04 (1Н, мультиплет, м), 7,3 7,5 (2Н, м), 7,7-8,1 (3Н, м), 9,96 (1Н, синглет, с).

По указанному способу приготавливалось следующее соединение (выход 55%).

4-(4-(1Н)-пиридин-1-ил)бензальдегид
NCHO
Т.пл. 228-230^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₉NO₂
Вычислено, С 72,35; Н 4,55; N 7,03.

Найдено, С 72,58; Н 4,64; N 7,04;
ЯМР/ДМСО d₆/ δ: 6,1-6,4 (2H, м), 7,6-7,9 (2Н, м), 7,9-8,2 (4Н, м), 10,05 (1Н, с).

Препаративный пример 2.

3-(1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид

Смесь, включающая 9,25 г 3-бромбензальдегида, 20,4 имидазола, 0,31 г медного порошка и 50 мл воды, нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 дней с последующим добавлением водного аммиака. Полученная смесь экстрагировалась хлороформом. Экстракт очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (растворитель: метиленхлорид-метанол) с получением 4,61 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов (выход 54%).

Т.пл. 76,0-77,0^оС. Элементный анализ для С₁₀Н₈N₂О
Вычислено, С 69,75; Н 4,68; N 16,27.

Найдено, С 69,80; Н 4,83; N 16,61.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 7,20 (1Н, широкий, с), 7,31 (1Н, м), 7,5-7,7 (2Н,м), 7,7-8,0 (3Н, м), 10,02 (1Н, с).

Препаративный пример 3.

4-(4-Пиридил)бензальдегид
NCHO
Раствор 6,93 г 4-бромбензальдегида-диметилацеталя в 40 мл тетрагидрофурана по каплям добавлялся к смеси, включающей 0,80 г порошка магния, каталитическое количество иода и 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании при температуре в массе 40-50^оС в атмосфере азота для получения реактива Гриньяра. Данный реактив Гриньяра по каплям добавлялся к раствору 4,46 г 4-бромпиридина и 0,4 г хлористого бис-(1,3-дифенилфосфинопропан)никеля (II) в 100 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 4 ч и оставалась охлаждаться до комнатной температуры с последующим добавлением воды. Полученная смесь перегонялась для удаления тетрагидрофурана. К остатку добавлялся этилацетат. Полученная смесь экстрагировалась разбавленной соляной кислотой три раза. Экстракты объединялись, оставлялись стоять в течение короткого промежутка времени, подщелачивались концентрированным водным аммиаком и экстрагировались хлороформом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и перегонялся для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (растворитель: хлороформ-метанол) с получением 3,28 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов (выход 64%).

Т.пл. 89,5-90^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₉NO
Вычислено, С 78,67; Н 4,95; N 7,65.

Найдено, С 78,77; Н 5,12; N 7,57.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 7,50-7,62 (2Н, м), 7,75-7,93 (2Н, м), 7,962-8,16 (2H, м), 8,70-8,84 (2Н, м), 10,14 (1Н, с).

По способу, аналогичному описанному в препаративном примере 3, получались следующие соединения:
4-(3-Пиридил)бензальдегид
CHO
Т.пл. 53,5-54,5^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₉NO
Вычислено, С 78,67; Н 4,95; N 7,65.

Найдено, С 78,57; Н 5,06; N 7,56.

ЯМР(CDCl₃) δ: 7,44 (1Н, ддд. I 7,2 Гц, 4,7 Гц, 1,0 Гц), 7,6-8,2 (5Н, и), 8,75 (1Н, м), 8,94 (1Н, м), 10,12 (1Н, с).

4-(2-Пиридил)бензальдегид
CHO
Т.пл. 48,0-48,5^оС. Элементный анализ С₁₂Н₉NO
Вычислено, C 78,67; Н 4,95; N 7,65.

Найдено, С 78,50; Н 5,08; N 7,57.

ЯМР/CDCl₃/ δ 7,22 (1Н,м), 7,8-7,5 (2Н, м), 7,90 (2Н, ж, I 8,3 Гц), 8,08 (2Н, д, I 8,3 Гц), 8,65 (1Н, д, I 4,4 Гц), 9,98 (1Н, с).

4-(Имидазол[1,2-a]пиридин-6-ил)бенза- льдегид

Т.пл. 138,5-139,5^оС. Элементный анализ для С₁₄Н₁₀N₂O
Вычислено, С 75,67; Н 4,51; N 12,61.

Найдено, С 75,78; Н 4,67; N 12,68.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 7,42 (1E, дд. I 9,0 Гц, 2,5 Гц), 7,55-7,80 (5Н, м), 7,84 2-8,03 (2Н, м), 8,15 (1Н, м), 9,98 (1Н, с).

Препаративный пример 4.

(Е)-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бу- теновая кислота
‗‗ ^CHCH2^COOH
5,45 г 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида и 12,93 г β-карбоксиэтилтрифенилфосфонийхлорида суспендировались в 70 мл тетрагидрофурана. Полученная суспензия охлаждалась до -50^оС и энергично перемешивалась. 30 мл раствора 7,83 г трет-бутилата калия в тетрагидрофуране постепенно добавлялось по каплям к получающейся суспензии. Температура полученной смеси постепенно поднималась до 0^оС. Спустя один час к смеси добавлялись лед-вода. Полученная смесь промывалась эфиром. Величина рН водного слоя доводилась с помощью концентрированной соляной кислоты примерно до 4 для осаждения твердого вещества. Данное твердое вещество выделялось с помощью фильтрования и промывалось водой и метанолом, и получалось 5,44 г названного соединения в виде бледно-желтого порошка (выход 75%).

Т.пл. 212-213,5^оС. Элементный анализ для С₁₃Н₁₂N₂O₂.

Вычислено, С 68,41; Н 5,30; N 12,27.

Найдено, C 68,51; Н 5,42; N 12,08.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ 3,21 (2Н, д. I 5,7 Гц), 6,33 (1Н, дт. I 5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,57 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,3-7,7 (4Н, м), 7,72 (1Н, с), 8,25 (1Н, с).

По способу, аналогичному описанному выше, приготавливались следующие соединения:
(Е)-4-[3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бу- теновая кислота

Т.пл. 148,5-150,0^оС.

Элементный анализ для С₁₃Н₁₂N₂O₂
Вычислено, С 68,41; Н 5,30; N 12,27.

Найдено, С 68,23; Н 5,39; N 12,34.

ЯМР/ДМСО- d₆/ δ 3,22 (2H, д. I 5,4 Гц), 6,4-6,6 (2Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,3-7,6 (3Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).

(Е)-4-[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фе-нил]-3-бутеновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂COOH
Т.пл. 237-240^оС (разложение).

Элементный анализ для С₁₄Н₁₄N₂O₂
Вычислено, С 69,40; Н 5,82; N 11,57.

Найдено, С 69,57; Н 6,05; N 11,45.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 2,30- (3H, д. I 0,9 Гц), 3,22 (1Н, д. I 6,2 Гц), 6,37 ( 1Н, двойной триплет дт. I 6,2 Гц, 16,3 Гц), 6,61 (1Н, д. I 16,3 Гц), 6,92 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,4-7,6 (2Н, м),
(Е)-4-[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фе-нил]-3-бутеновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂COOH
Т.пл. 196-198^оС. Элементный анализ для С₁₄Н₁₄N₂O₂
Вычислено, С 69,40; Н 5,82; N 11,57.

Найдено, С 69,64; Н 5,87; N 11,54.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 2,17 (3Н, с), 3,21 (2Н, д. I 6,2 Гц), 6,31 (1Н, дт. I 6,2 Гц, 16,3 Гц), 6,55 (1Н, д. I 16,3 Гц), 7,41 (1Н, д. I 0,9 Гц), 7,52 (4Н, с), 8,13 (1Н, д. I 0,9 Гц).

(Е)-4-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3-буте- новая кислота
CH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 140-142^оС. Элементный анализ для С₁₃Н₁₂N₂O₂
Вычислено, С 68,41; Н 5,30; N 12,27.

Найдено, С 68,30; Н 5,45; N 12,41.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 3,20 (2H, д. I 7 Гц), 6,04-6,60 (3Н, м), 7,2-8,1 (6Н, м).

(Е)-4-[4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-бу- теновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂COOH
Т.пл. 217-218,5^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₁₁N₃O₂
Вычислено, С 62,87; Н 4,84; N 18,33.

Найдено, С 63,07; Н 4,95; N 18,34.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 3,23 (2Н, д. I=5,7 Гц), 6,36 (1Н, дт. I= 5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,60 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,5-7,7 (2Н, м), 7,7-7,9 (2H, м), 8,21 (1Н, с), 9,28 (1Н, с), 12, 35 (1Н, широкий).

(Е)-4-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]-3-буте- новая кислота
_‗‗
Т.пл. 191,0-192,0^оС. Элементный анализ для С₁₃Н₁₄NO₂
Вычислено, С 73,99; Н 5,77; N 6,16.

Найдено, С 74,30; Н 5,93; N 6,10.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 3,17 (2Н, д. I 5,8 Гц), 6,04-6,62 (4Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,44 (4Н, с).

(Е)-4[-4-(3-пиридил)фенил]-3-бутеновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂COOH
Т.пл. 205,5-206,0^оС. Элементный анализ для С₁₅Н₁₃NO₂
Вычислено, С 75,30; Н 5,48; N 5,85.

Найдено, С 75,42; Н 5,64; N 5,80.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 3,20 (2Н, д. I 5,4 Гц), 6,40 (1Н, д.т. I 15,5 Гц, 5,4 Гц), 6,50 (1Н, дт. I 15,5 Гц), 7,4 (1Н, м), 7,50 (2H, д. I 8,3 Гц), 7,66 (2Н, д. I 8,3 Гц), 8,13 (1Н, д. I 7,2 Гц), 8,5 (1Н, шир.с), 8,8 (1Н, шир.с).

(Е)-4-[4-(2-пиридил)фенил]-3-бутеновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂--OH
Т.пл. 155,0-156,0^оС. Элементный анализ для С₁₅Н₁₃NO₂
Вычислено, С 75,30; Н 5,48; N 5,85.

Найдено, С 74,95; Н 5,44; N 5,72.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 3,25 (2Н, д. I 5,7 Гц), 6,45 (1Н, дт. I 15,8 Гц, 5,7 Гц), 6,58 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,30-7,50 (1Н, м), 7,58 (2Н, д. I 8,4 Гц), 7,80-8,00 (2Н, м), 8,08 (2Н, д. I8,4 Гц), 8,65 (1Н, м).

(Е)-4-[4-(4-пиридил)фенил]-3-бутеновая кислота
NCH ‗‗ CHCH₂COOH
Т.пл. 209,5-211,0^оС. Элементный анализ для С₁₅Н₁₃NO₂
Вычислено, С 75,30; Н 5,48; N 5,85.

Найдено, С 75,23; Н 5,59; N 5,78.

Н-ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 3,25 (2Н, д. I 6,1 Гц), 6,48 (1Н, дт. I 15,5 Гц, 6,1 Гц), 6,60 (1Н, д. I 15,5 Гц), 7,4-8,0 (6Н, м), 8,7 (2Н, м).

(Е)-4-[4-((1Н)пиридон-1-ил)фенил)-3-бу-теновая кислота.

O=NCH ‗‗ CHCH₂COOH
Т.пл. 275^оС (разложение). Элементный анализ для С₁₅Н₁₃NO₃
Вычислено, С 70,58; Н 5,13; N 5,49.

Найдено, С 70,55; Н 5,25; N 5,46.

Н-ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 3,21 (2Н, д. I 5,6 Гц), 6,1-6,3 (2Н, м), 6,36 (1Н, дт. I 5,6 Гц, 16,3 Гц), 6,60 (1Н, д. I 16,3 Гц), 7,3-7,7 (2Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м).

(Е)-4-[4-(имидазол-[1,2-a]пиридин-6-ил) фенил]-3-бутеновая кислота

Т.пл. 254-260,0^оС (разл.).

Элементный анализ для С₁₆Н₁₄N₂O₂
Вычислено, С 73,37; Н 5,07; N 10,07.

Найдено, С 73,15; Н 5,16, N 10,00.

Н-ЯМР/ДМСО-d₆/ δ: 3,23 (2Н, д. I 5,8 Гц), 6,47 (1Н, дт. I 15,5 Гц, 5,8 Гц), 6,57 (1Н, д. I 15,5 Гц), 7,4-7,8 (7Н, м), 7,99 (1Н, с), 7 8,98 (1Н, с).

Препаративный пример 5.

N-[3-{N' -метил-N' -(2-(3,5-диметоксифенил)этил)амино}пропил]фталимид

Смесь, включающая 9,30 г N-метил-(2-(3,5-диметоксифенил)-этил)амина, 13,4 г N-(3-бромпропил)фталимида, 7,2 г карбоната калия и 100 мл диметилформамида, перемешивалась при 80^оС в течение 8 ч. После завершения реакции реакционная смесь фильтровалась для удаления неорганического вещества. Фильтрат перегонялся для удаления диметилформамида. К остатку добавлялся этилацетат. Полученная смесь промывалась водой и экстрагировалась три раза разбавленной соляной кислотой. Экстракты объединялись, нейтрализовались концентрированным водным аммиаком и экстрагировались хлороформом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и фильтровался. Фильтрат перегонялся для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол) и получалось 12,4 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 64%). ЯМР/CDCl₃/ δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,5-3,8 (2Н, м), 3,75 (6Н,с), 6,20-6,36 (3Н, м), 7,50-7,90 (4Н, м).

Препаративный пример 6.

N-метил-N-(2-(3,5-диметоксифенил)эт-ил)-1,3-пропандиамин
CH₃O(CH₂)- (CH₂)₃- NH₂
9,24 г N-[3-(N'-метил-N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)амино)пропил фталимида, полученного в препаративном примере 5, и 4 мл гидразинмоногидрата растворялись в 100 мл этанола, и получался раствор. Данный раствор нагревался при дефлегмации в течение 2 ч, охлаждался до комнатной температуры и фильтровался для удаления выделившегося осадка. Фильтрат перегонялся для удаления этанола. К остатку добавлялся хлороформ. Полученная смесь промывалась водным раствором каустической соды два раза и насыщенным водным раствором поваренной соли один раз, сушилась над безводным сульфатом магния и перегонялась для удаления растворителя. Получалось 5,81 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 96%). Данное масло использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки.

ЯМР/CDCl₃/ δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 1,22 (2Н, широкий с), 2,28 (3Н, с), 2,3-2,8 (8Н, м), 3,75 (6Н, с), 6,2-6,4 (3Н, м).

По способу, аналогичному описанному выше, приготавливались следующие соединения:
N-метил-N-[2-(3,4-диэтоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- (CH₂) желтое масло, ЯМР /CDCl₃/ δ: 1,21 (2Н, с), 1,3-1,8 (8Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,3-2,9 (8Н, м), 4,04(2Н, кв. I 7,0 Гц), 4,07 (2Н, кв. I 7,0 Гц), 6,6-7,0 (3Н, м).

N-метил-N-[2-(3,4-этилендиоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- (CH₂) желтое масло, ЯМР/CDCl₃/ δ: 1,4-2,1 (4Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,3-2,9 (8Н, м), 4,22 (4Н, с), 6,4-6,8 (3Н, м).

N-метил-N-[2-(4-пиридил)этил]-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- (CH₂)N желтое масло, ЯМР/CDCl₃/ δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,0-2,9 (13Н, м), 6,9-7,2 (2Н, м), 8,3-8,6 (2Н, м). N-метил-N-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тет-рагидронафтален-2-ил)-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- желтое масло, ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-2,2 (6Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (9Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,56 (2Н, с).

H₂N -(CH₂)₃- (CH₂) желтое масло, ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (4Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,3-2,9 (8Н, м), 6,9-7,3 (5Н, м).

N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифен-ил)-этил]-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- (CH₂) желтое масло, ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (4Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,1-2,8 (8Н, м), 5,90 (2Н, с), 6,4-6,7 (3Н, м).

N-метил-N-[2-(3-метоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- (CH₂) желтое масло, ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (2Н, с), 1,4-1,8 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,2-2,9 (8Н, м), 3,84 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,9-7,2 (1Н, м).

N-аллил-N-[2-(4-метоксифенил)этил]-1,3-пропандиамин
H₂N -(CH₂)₃- желтое масло, ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (2Н, с), 1,4-1,8 (2Н, м), 2,4-2,8 (8Н, м), 3,10 (2Н, д. I 7 Гц), 3,74 (3Н, с), 4,96-5,30 (2Н, м), 5,76-6,02 (1Н, м), 6,6 (2Н, д. I 10 Гц).

Препаративный пример 8. N-циклопентил-N'-метил-N-[2-(3,4-ди-метоксифенил)этил-1,3-пропандиамин
(CH₂)₃- (CH₂)
500 мг N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-1,3-пропандиамина и 0,21 мл циклопентанона растворялись в 5 мл этанола с последующим добавлением 10 мг окиси платины для осуществления гидрирования при комнатной температуре под давлением 1 атм в течение 6 ч. Реакционная смесь фильтровалась для удаления катализатора. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, и получалось 660 мг целевого соединения в виде желтого масла (выход 100%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,1-2,1 (10Н, м), 2,2-2,9 (12Н, м), 2,9-3,2 (1Н, м), 3,84 (3H, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).

Препаративный пример 9.

N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]гомопи- перазин
HNN(CH₂)
32,27 г гомопиперизина, 13.2 г 2-(3,4-диметоксифенил)этилхлорида и 71,3 г карбоната калия добавлялись к 500 мл ацетонитрила. Полученная смесь нагревалась при дефлегмации в течение 20 ч, охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, и получался остаток. Данный остаток экстрагировался три раза эфиром. Экстракты объединялись, сушились над безводным сульфатом натрия и фильтровались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Полученный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол изопропиламин 100: 10:1), и получалось 13,40 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 77%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-1,98 (2Н, м), 2,39-3,11 (13Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,55-6,83 (3Н, м).

Препаративный пример 10.

N,N'-диметил-N-[2-(3,4-диметоксифенил) этил]-1,3-пропандиамин
H(CH₂)₃- (CH₂)
3,0 г N-метил-N-2-(3,4-диметоксифенил)этил-1,3-пропандиамина растворялось в смеси, включающей 1,8 мл триэтиламина и 100 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при охлаждении смесью лед-вода. К полученному раствору по каплям добавлялось 1,0 мл метилхлорформата. Полученная смесь перемешивалась в течение нескольких минут и перегонялась для удаления дихлорметана. Остаток экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и перегонялся для удаления растворителя. Таким образом получалось 2,84 г метилкарбамата. Данный метилкарбамат растворялся в 100 мл тетрагирофурана с получением раствора. Данный раствор по каплям добавлялся к раствору 0,54 г литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана. Полученная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждалась льдом. К получающейся смеси последовательно добавлялось 0,5 мл воды, 0,5 мл 15% водного раствора каустической соды и 1,5 мл воды. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением сульфата магния. Полученная смесь фильтровалась, и фильтрат перегонялся для удаления растворителя. Таким образом получалось 2,30 г целевого соединения в виде светло-коричневого масла (выход 72%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (1Н, шир.с), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,39 (3Н, с), 2,4-2,9 (8Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).

Препаративный пример 11.

N-метил-N-(4-(трет-бутилдиметилсилокси) бутан-2-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амин
t Bu - O (CH₂)₂-CH-N-(CH₂)
2,39 г метансульфонилхлорида постепенно добавлялось к 50 мл раствора 3,55 г 4-(трет-бутилдиметилсилокси)бутан-2-ола и 2,1 г триэтиламина в эфире при охлаждении льдом. Через 30 мин к полученной смеси добавлялась вода. Полученная смесь экстрагировалась эфиром. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия, фильтровался и перегонялся для удаления эфира. Остаток растворялся в 50 мл ацетонитрила с последующим добавлением 6,74 г N-метил-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амина хлоргидрата и 7,7 г карбоната калия. Полученная смесь нагревалась при дефлагмации в течение 12 ч, охлаждалась и фильтровалась для удаления образовавшихся кристаллических осадков. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и экстрагировался три раза эфиром. Эфирные слои объединялись, промывались водным раствором обычной соли, сушились над безводным сульфатом магния и фильтровались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 100:1), получалось 2,34 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 35%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,05 (6Н, с), 0,88 (9Н, с), 0,94 (3Н, д. I 6,1 Гц), 1,26-1,95 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,36-3,03 (5Н, м), 3,58 (2Н, т. I 5,8 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,55-6,80 (3Н, м).

Препаративный пример 12. N-[3-((N'-метил-N'-2-(3,4-диметоксифе-нил)этил)амино)бутил]-фталимид

N-метил-N-(4-(трет-бутилдиметилсилок- си)бутан-2-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амин растворялся в 12 мл тетрагидрофурана с получением раствора. К указанному раствору при комнатной температуре постепенно по каплям добавлялось 12 мл раствора (1 ммоль) тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч и перегонялась для удаления растворителя. Остаток экстрагировался три раза эфиром. Экстракты объединялись, сушились над безводным сульфатом натрия и концентрировались при пониженном давлении. Остаток растворялся в 12 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением 900 мг фталимида и 1,61 г трифенилфосфина. К полученной смеси при комнатной температуре постепенно добавлялось 1,07 г диэтилазодикарбоксилата. Полученная смесь перемешивалась в течение ночи и перегонялась для удаления растворителя. Остаток подкислялся 0,5 н. соляной кислотой и промывался эфиром. Водный слой подщелачивался гидроокисью лития и экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и фильтровался. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 100-1), и получалось 2,19 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 90%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (3Н, д. I 8,5 Гц), 1,43-2,01 (2Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,44-2,93 (5Н, м), 3,60-3,81 (2Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,80 (3Н, м), 7,57-7,97 (4Н, м).

Препаративный пример 13.

3-[N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)амино]бутиламин
^H2^{N -(CH}2⁾2^-
46,36 г N-[3-[N'-метил-2-(3,4-диметоксифенил)этил)амино-3-метилпропил] фтали- мида и 7,03 г гидразинмоногидрата добавлялись к 500 мл этанола. Полученная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждалась и фильтровалась для удаления образовавшихся белых осадков. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавлялось 200 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия с последующим экстрагированием три раза хлороформом. Экстракты объединялись, промывались насыщенным водным раствором обычной соли, сушились над безводным сульфатом натрия и концентрировались при пониженном давлении с получением 26,88 г целевого соединения в виде желтого масла (выход 86%).

ЯМР(CDCl₃) δ: 0,93 (3Н, д. I 6,3 Гц), 0,93-1,82 (4Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,24-2,93 (7Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,54-6,84 (3Н, м).

Препаративный пример 14.

N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил]-2-метил-1,3-пропандиамин
H₂N CH₂- - CH₂- (CH₂)
Смесь, включающая 6,5 г иодгидрата N-метил-2-(3,4-диметоксифенил)этиламина, 1,6 г метакрилонитрила и 2,4 г триэтиламина нагревалась примерно при 70^оС в течение 2,5 ч и охлаждалась с последующим добавлением дихлорметана. Объединенная смесь промывалась водой, сушилась над сульфатом магния и перегонялась для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан этанол 100:1) и получалось 2,1 г 3-[N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-амино]-2-метилпропио- нитрила.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3Н, д. I 7 Гц), 2,30 (3Н, с), 2,3-2,8 (7Н, м), 3,8 (6Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м).

2,1 н. указанного нитрила и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты растворялись в 30 мл этанола с последующим добавлением 0,2 г окиси платины для осуществления гидрирования под давлением водорода 2,1 кг/см². Реакционная смесь фильтровалась для удаления катализатора. Фильтрат перегонялся при пониженном давлении для удаления этанола. Остаток подщелачивался разбавленным раствором каустической соды. Водный слой экстрагировался дихлорметаном. Экстракт промывался водой, сушился над сульфатом магния и перегонялся при пониженном давлении, давая 1,98 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 38%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (3Н, д. I 7 Гц), 1,36 (2Н, с), 1,50-1,80 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,1-2,8 (8Н, мэ), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м).

П р и м е р 1. (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)-пропил] -4-(4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутанам- ид
‗‗ ^CHCH2^{CONH - (CH}2⁾3^{- N -}
62,1 г (Е) 4-[4(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бутеновой кислоты и 36,8 г N-гидроксибензотриазола добавлялись к 800 мл ацетонитрила, содержащего 50% воды, с последующим перемешиванием при охлаждении смесью льда и воды. К полученной смеси порциями добавлялось 56,2 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. Полученная смесь перемешивалась в течение 2 ч с последующим добавлением 65,4 г N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] 1,3-пропандиамина. После завершения указанного капельного добавления полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 дней и фильтровалась для удаления образовавшихся осадков. Фильтрат промывался достаточно этилацетом и экстрагировался разбавленной соляной кислотой. Величина рН водного слоя доводилась с помощью карбоната калия до 9. Получающийся в результате слой эстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия, концентрировался при пониженном давлении и очищался с помощью хроматографии нам силикагельной колонке (растворитель: хлороформ-метанол-концентрированный водный аммиак 1000:100:2) с получением 61,7 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 52%).

ЯМР (СDСl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н,м), 2,2 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,02 (2Н, д. I= 6,5 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н,с), 3,86 (3Н,с), 6,20 (1Н, дт, I=6,1 Гц, 15,8 Гц), 7,46 (1Н, д. I=15,8 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,1-7,5 (7Н,м), 7,77 (1Н,с).

П р и м е р 2. (Е)-N-[3((N -(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-проп- ил]-4-(4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-буте- намид
CH ‗‗ CHCH₂- - (CH₂)₃- (CH₂)
60 г (Е-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бутеновой кислоты добавлялось к 1000 мл ацетонитрила, содержащего 50% воды. Полученная смесь перемешивалась при охлаждении смесью льда и воды с последующим добавлением 57,0 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 37,3 г N-гидроксибензотриазола. Полученная смесь перемешивалась в течение примерно 4 ч и получался раствор. К указанному раствору добавлялся раствор 66,3 г N-метил-N-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-1,3-пропандиамина примерно в 60 мл ацетонитрила по каплям. Температура полученной смеси поднималась до комнатной. Полученная смесь перемешивалась в течение ночи, нагревалась до температуры 30-40^оС и перемешивалась примерно в течение 4 ч. После завершения реакции реакционная смесь фильтровалась для удаления образовавшихся осадков. Фильтрат перегонялся для удаления ацетонитрила, а затем добавлялся этилацетат. Полученная смесь экстрагиpовалась разбавленной соляной кислотой два раза. Экстракты объединялись, нейтрализовались концентрированным водным аммиаком и экстрагировались хлороформом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и перегонялся для удаления растворителя, давая таким образом желтое масло. Данное желтое масло очищалось с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ-метанол-концентрированный водный аммиак 100:10:0,2), получалось 74 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 62%).

ЯМР (СDСl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н,м), 2,17 (3Н, с), 2,3-2,5 (6Н,м), 3,01 (2Н, д. I=5,4 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,72, (6Н,с), 6,0-6,3 (4Н,м), 6,40 (1Н, д. I= 15,5 Гц), 7,1-7,5 (7Н,м), 7,78 (1Н, с).

Дигидрат дихлоргидрата полученного бутенамида получался следующим образом.

258,9 г полученного продукта растворялось в 7770 мл ацетона и к раствору добавлялось 516 мл воды. Смесь охлаждалась льдом. К ней по каплям добавлялось 210 мл ацетонового раствора и 100 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь перемешивалась на протяжении одной ночи. Получившиеся в смеси осадки отделялись фильтрованием и промывались 1 л ацетона. Они затем сушились при 55^оС, давая 270 г дигидрата дихлоргидрата, представляющего собой порошок от белого до светло-желтого, при этом выход составил 90,1% Было найдено, что продукт показал пик теплового поглощения примерно 100^оС согласно DSC. Со ссылкой на С₂₇Н₃₄N₄О₃ ˙ 2НСl ˙ 2Н₂О, результаты его элементного анализа были:
Вычислено, С 56,74; Н 7,05; N 9,80.

Найдено, С 56,72; Н 6,93; N 9,86.

П р и м е р 3. (Е)-N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-бутил]-4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₂- N-(CH₂)
51,2 г (Е)-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-бутеновой кислоты и 27,24 г N-гидроксибензотриазола растворялись в смеси, включающей 500 мл воды и 500 мл ацетонитрила, с последующим добавлением 41,6 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. Полученная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 30 мин с последующим медленным ступенчатым добавлением раствора 3-(N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)амино)бутиламина, полученного в препаративном примере 13, в 160 мл ацетонитрила. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи, нагревалась при 40^оС в течение 2 ч, охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Величина рН водного слоя доводилась до 3, после чего добавлялся этилацетат. Полученная смесь встряхивалась для удаления органического слоя. Остающийся водный слой подщелачивался гидроокисью натрия и экстрагировался три раза этилацетатом. Этилацетатные слои объединялись, сушились над сульфатом натрия и концентрировались при пониженном давлении, давая остаток. Данный остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ-метанол-концентрированный водный аммиак 1000:100:2), давая 57,7 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 63%).

ЯМР (400 мГц, СDСl₃) δ: 0,92 (3Н,д, I=6,2 Гц), 1,40 -1,65 (2Н,м), 2,18 (3Н, с), 2,50-2,70 (4Н,м), 2,65-2,90 (1Н, м), 3,02 (2Н,д. I=7,0 Гц), 3,05-3,20 (1Н, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,83 (3Н,с), 3,85 (3Н,с), 6,30 (1Н, дт. I= 7,0 Гц, 16,1 Гц), 6,47 (1Н, д. I=16,1 Гц), 6,62-6,71( 2Н,м), 6,76 (1Н,д. I= 8,1 Гц), 7,16 (1Н, широкий с), 7,26 (1Н,м), 7,29 (2Н,д, I=8,4 Гц), 7,43 (2Н, д. I=8,4 Гц), 7,83 (1Н, широкий с).

П р и м е р ы 4-36. Соединения, описанные в примерах 4-37, получались по способу, аналогичному примеру 1, за исключением того, что (Е)-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] -3-бутеновая кислота заменялась соответствующей 4-замещенной фенил-3-бутеновой кислотой, а N-метил-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -1,3-пропандиамин заменялся соответствующим замещенным алкилендиамином.

П р и м е р 4. (Е)-N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N -метил)амино)пропил]-N- циклопентил-4-(4)-(1Н-имидазол-1-ил)фенил) -3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂-H₂)₃-N-(CH₂)
ЯМР (CDСl₃) δ: 1,2-2,0 (10Н,с), 2,30 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,0-3,4 (5Н, м), 3,80 (3Н,с), 3,83 (3Н,с),6,24 (1Н,дт. I=7,2 Гц, 16,0 Гц), 6,46 (1Н, д. I=16,7 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,77 (1Н, с).

П р и м е р 5. (Е) N-[3-((N -(2-(4-пиридилэтил)-N'-метил)амино)пропил] -4- (4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенам- ид
CH ‗‗ CHCH₂- (CH₂)₃- N -(CH₂)N
ЯМР (СDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н,м), 3,22 (3Н,с), 2,3-3,8 (6Н,м), 3,06 (2Н,д. I= 5,7 Гц), 3,1-3,5 ( 2Н, тм), 6,26 (1Н,дт, I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,51 (1Н,д. I=15,8 Гц), 6,7-7,1 (3Н,м), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,78 (1Н,с), 8,3-8,5 (2Н,м).

П р и м е р 6. (Е)-N-метил-N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутен- амид
CH ‗‗ CHCH₂- - (CH₂)₃- (CH₂)
ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, 150^оС) δ: 1,65≈1,75 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,45 (2Н, м), 2,60-2,7 (2Н, м), 2,70-2,80 (2Н, м), 2,94 (3Н, бс), 3,30 (2Н, I=6,6 Гц, 1,5 Гц), 3,33-3,37 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,77 (3Н,с), 6,37 (1Н, дт. I= 16,1 Гц, 6,6 Гц), 6,52 (1Н, дт. I=16, 1 Гц, 1,5 Гц), 6,74 (1Н, дд, I=8,1 Гц, 2,2 Гц), 6,83 (1Н, д. I=2,2 Гц), 6,84 (1Н, д, I=8,1 Гц), 7,09 (1Н, бс), 7,46, 7,55 (4Н, м), 7,55-7,57 (1Н, м), 8,05 (1Н, бс).

П р и м е р 7. (Е) N-[3-((N -(2-(3-метоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- - (CH₂)₃- (CH
ЯМР (СDСl₃) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н,с), 2,40-2,81 (6Н, м), 3,08 (2Н,I=6,8 Гц), 3,2-3,5 (2Н,м), 3,75 (3Н,с), 6,23 (1Н,дт, I=6,8 Гц, 16, 2Н Гц), 6,48 (1Н,д, I=16,2 Гц), 6,64-6,80 (4Н, м), 7,00-7,48 (7 Н, м), 7,80 (1Н, шир).

П р и м е р 8. (Е) N[3-((N -(2-(4-метоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4)-(1Н-имидазол- 1-ил)фенил-3-бутенамид

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44-1,80 (2Н,м), 2,20 (3Н,с), 2,30-2,80 (6Н,м), 3,0 (2Н, д. I=7,0 Гц), 3,16-3,40 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 6,20 (1Н, дт. I=7,0 Гц, 16,0 Гц), 6,40 (1Н, д. I=16,0 Гц), 6,60-7,5 (11Н,м), 7,72 (1Н,с).

П р и м е р 9. (Е) N-3-((N -(2-фенилэтил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)- 3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- - (CH₂)₃- (CH
ЯМР (СОСl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,35-2,90 (6Н,м), 3,00 (2Н, д. I=7,2 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 6,20 (1Н, дт. I=7,2 Гц, 16,2 Гц), 6,43 (1Н, д. I=16,2 Гц), 6,75-7,65 (12Н,м), 7,75 (1Н, шир.).

П р и м е р 10. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил-N -метил)амино)проп-ил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃-C
ЯМР (СDСl₃) δ: 1,50-1,84 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,34-2,76 (6Н, м), 3,04 (2Н, I= 6,0 Гц), 3,16-3,46 (2Н,м), 3,74 (9Н,с), 5,96-6,56 (4Н,м), 7,04-7,48 (7Н,с), 7,72-(1Н,с).

П р и м е р 11. (Е) N-3-((N -(2-(3,4-диэтоксифенил)этил)N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол 1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃-C
ЯМР (СDСl₃) δ:
1,40 (3Н, I=7,0 Гц), 1,41 (3Н, т, I=7,0 Гц), 1,5-1,8 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I=5,7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,99 (2Н, кв, I= 7,0 Гц), 4,00 (2Н, кв, I=7,0 Гц), 6.18 (1Н, дт. I=5,7 Гц, 15,5 Гц), 6,44 (1Н; д, I=15,5 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,0-7,5 (7Н,м), 7,75 (1Н, шир.с).

П р и м е р 12. (Е) N-[3-((N -(2-(2,5-диметоксифенил)этил) N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-буте-намид
‗‗
ЯМР (СDСl₃) δ:
1.50-1,80 (2Н,м), 2,20 (3Н,с), 2,40-2,80 (6Н,с), 3,04 (2Н,д. I=5,7 Гц), 3,16-3,44 (2Н,м), 3,64 (3Н,с), 3,68 (3Н,с), 5,90-6,52 (2Н,м), 6,52-6,80 (3Н, м), 7,04-7,60 (7Н,м), 7,72 (1Н,с).

П р и м е р 13. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-метилендиоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-буте-намид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃- (CH₂)
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,45-1,80 (2Н, м), 2,16 (3Н,с), 2,30-2,70 (6Н,м), 3,04 (2Н,д. I=5,4 Гц), 3,10-3,40 (2Н, м), 5,80 (2Н,с), 6,0-6,72 (5Н, м), 7,04-7,60 (7Н,м), 7,76 (1Н,с).

П р и м е р 14. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-этилендиоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)3-бутен- амид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃- (C
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,18(3Н, с), 2,3-2,7 (6Н,м), 3,06 (2Н,д, I=6,2 Гц), 3,2-3,5 (2Н,м), 4,18 (4Н,с), 6,0-6,8 (5Н,м), 7,0-7,5 (7Н,м), 7,78 (1Н,с).

П р и м е р 15. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-пропил]-4-(3-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
H
ЯМР (СDСl₃) δ:
1.5-1,8 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,0 (2Н,д,I=6,1 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н,с), 3,80 (3Н,с), 6,26 (1Н,дт. I=16,6 Гц, 6,1 Гц), 6,38 (1Н, д, I=16,6 Гц), 6,5-6,7 (3Н, м), 6,9-7,2 (7Н,м), 7,72 (1Н, шир.с).

П р и м е р 16. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)-амино)пропил]-4-(4-(2-метил 1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид

ЯМР (СDСl₃) δ:
1,5-1,9 (2Н,м), 2,23 (3Н,с), 2,33 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,06 (2Н,д,I= 5,7 Гц), 3,1-3,5 (2Н,м), 3,82 (3Н,с), 3,85 (3Н,с), 6,30 (Н,дт.I=5,7 Гц, 15,4 Гц), 6,53 (1Н, д. I=15,4 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 6,95 (1Н, д. I=1,3 Гц), 7,00 (1Н, д. I=1,3 Гц), 7,0-7,2 (2Н,м), 7,2-7,5(3Н,м).

П р и м е р 17. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил] -циклопентил-4- (4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂-H₂)₃-N-(CH₂)
ЯМР (CDCl₃) δ:
1,20-2,08 (10Н,м), 2,31 (3Н,с), 2,34 (3Н,с), 2,40-2,87 (6Н,м), 2,95-3,40 (5Н, м), 3,81 (Н3, с), 3,84 (3Н, с), 6,20-6,50 (2Н,м), 6,51-6,80 (3Н,м), 6,81-7,00 (2Н,м), 7,00-77,20 (2Н,м), 7,30-7,50 (2Н,м).

П р и м е р 18. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-метил- 1Н-имидазол-1-ил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃- (C
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,5-1,8 (2Н,м), 2,20-(3Н,с), 2,27 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,04 (2Н,д,I= 5,7 Гц), 3,2-3,5 (2Н,м), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,23 (1Н, дт. I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,49 (1Н,д,I=15,8 Гц), 6,96 I1Н,д, I=0,9 Гц), 7,1-7,5 (5Н,м), 7,67 (1Н,д, I=0,9 Гц).

П р и м е р 19. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N -метил)амино)пропил]-4-4-(3- -пиридил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃- (C
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,5-1,7 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,04 (2Н,д,I=5,4 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н,с), 3,80 (3Н,с), 6,30 (1Н,дт,I=15,8 Гц, 5,4 Гц), 6,44 (1Н, д, I= 15,8 Гц), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,2-7,5 (6Н,м), 7,76 (1Н,дм,I=8,3 Гц), 8,50 (1Н,дд. I=5,4 Гц, 2,5Гц), 8,76 (1Н,д, I=2,5 Гц).

П р и м е р 20. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(3-пиридил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃- (C
ЯМР (СDCl₃₎ δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н,с), 2,30-2,70 (6Н,м), 3,08 (2Н,д, I=5,4 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (9Н,с), 6,30 (2Н,с), 6,36 (1Н,дт. I=5,4 Гц, 15,8 Гц), 6,46 (1Н,д,I=15,8 Гц), 7,1-7,6 (6Н,м), 7,75 (1Н,д, I=7,2 Гц), 8,5 (1Н, шир. с), 8,75 (1Н, шир.с).

П р и м е р 21. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил) N -метил)амино)пропил]-4-(4-(2-пиридил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂---(CH₂)₃- (CH
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,5-1,9(2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,2-2,8 (6Н,м), 3,08 (2Н,д,I=6,5 Гц), 3,2-3,6 (2Н,м), 3,82 (6Н,с), 6,34 (1Н,дт,I=15,8 Гц, 6,5 Гц), 6,50 (1Н,д, I= 15,8 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,4 (2Н,м), 7,46 (2Н,д, I=8,3 Гц), 7,7-7,8 (2Н, м), 7,96 (2Н,д, I=8,3 Гц), 7,7-7,8 (2Н,м), 7,96 (2Н,д, I=8,3 Гц), 8,70 (1Н,м).

П р и м е р 22. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N -метил)амино) пропил]-4-(4-(4-пиридил)фенил)-3-бутена- мид
NCH ‗‗ CHCH₂---(CH₂)₃- (CH
ЯМР (CDCl₃) δ:
1,6-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н,м), 3,14 (2Н,д, I=6,1 Гц), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,88 (3Н,с), 3,90 (3Н,с), 6,48 (1Н,дт.I=16,8 Гц, 6,1 Гц), 6,60 (1Н,д,I=16,6 Гц), 6,6-6,9 (3Н,м), 7,3-7,7 (7Н,м), 8,71 (2Н,м).

П р и м е р 23. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(1Н- пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
_‗‗
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,48-1,92 (2Н,м), 2,19 (3Н,с), 2,35-2,80 (6Н,м), 3,05 (2Н,д, I=6,2 Гц), 3,20-3,60 (2Н,м), 3,82 (6Н,с), 6,0-6,5 (4Н,м), 6,5-6,8 (3Н,м), 6,9-7,1 (2Н, м), 7,1-7,4 (4Н,м).

П р и м е р 24. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил] -4-(4-(имидазо 1,2-а пиридин-6-ил)фенил)-3-бутенамид

ЯМР (СDCl₃) δ:
1,6-1,9 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,7-2,8 (6Н,м), 3,09 (2Н,д,I=6,1 Гц), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н,с), 3,85 (3Н, с), 6,36 (1Н,дт,I=16,2 Гц, 6,1 Гц), 6,52 (1Н,д, I=16,2 Гц), 6,6-6,9 (3Н,м), 7,2-7,6 (8Н,м), 8,46 (1Н,м).

П р и м е р 25. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4- (1Н-1,2,4-триазол)-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂---(CH₂)₃- (CH
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,50-1,85 (2Н, м), 2,20 (3Н,с),2,18-2,80 (6Н,м), 3,02 (2Н,д,I=6,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н,с), 6,22 (1Н,дт, I=6,0 Гц, 16,2 Гц), 6,46 (1Н, д, I= 16,2 Гц), 6,35-6,78 (3Н,м), 7,0-7,3 (1Н,м), 7,3-7,6 (4Н,м), 8,00 (1Н,с), 8,44 (1Н,с).

П р и м е р 26. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)проп-ил]-4-(4-(1Н- бензимидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид

ЯМР (СDCl₃) δ:
1,44-1,80 (2Н, м), 2,20 (3Н,с), 2,32-2,80 (6Н,м), 3,0 (2Н,д,I=6,0 Гц), 3,10-3,44 (2Н, м), 3,72 (3Н,с), 3,76 (3Н,с), 6,0-6,44 (2Н,м), 6,48-6,76(3Н, м), 7,10-7,6 (9Н,м), 8,0 (1Н,с).

П р и м е р 27. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)про- пил]-4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂__ --(CH₂)₃- (CH
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,4-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н,м), 3,0 (2Н,д, I=5,0 Гц), 3,16-3,40 (2Н,м), 3,76 (6Н,с), 5,96-6,76 (6Н,м), 7,2-7,7 (7Н,м), 7,8 (1Н, д, I=3 Гц).

П р и м е р 28. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-пропил]-4-(4-(1,3- оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид
‗‗ ^CHCH2^__
ЯМР (СDCl₃) δ:
1.50-1,86 (2Н, м), 2,18 (3Н,с), 2,30-2,76 (6Н,м), 3,05 (2Н,д,I=6,2 Гц), 3,20-3,54 (2Н,м), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,22 (1Н,дт,I=15,1 Гц, 6,2 Гц), 6,44 (1Н,д,I=15,1 Гц), 6,56-6,76 (3Н,м), 7,28 (1Н,с), 7,3-7,66 (5Н,м), 7,86 (1Н,с).

П р и м е р 29. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)пропил]-4-(4-(4-(1Н)- пиридон-1-ил)фенил)-3-бутенамид
NCH ‗‗ CHCH₂_ --(CH₂)₃- (CH
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,5-1,8 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,05 (2Н,д, I=5,3 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,0-6,5 (4Н,м), 6,5-6,8 (3Н,м), 7,0-7,6 (7Н,м).

П р и м е р 30. (Е) N-[3-((N -(2-(4-метоксифенил)этил-N -аллил)-амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃-
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,50-1,80 (2Н, м), 2,4-2,7 (6Н,м), 3,04 (2Н,д,I=5,0 Гц), 3,03 (2Н,д, I= 7,2 Гц), 3,16-3,44 (2Н, м), 3,7 (3Н,с), 4,96-5,24 (2Н,м), 5,5-6,0 (1Н,м), 6,0-7,5 (13Н,м), 7,76 (1Н,с).

П р и м е р 31. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃- (C
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (1Н, шир.с), 2.50-3,00 (6Н,м), 3,08 (2Н, д, I=7,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н,с), 3,86 (3Н,с), 6,26 (1Н,дт,I=7,0 Гц, 14,4 Гц), 6,50 (1Н,д, I=14,4 Гц), 6,58-6,80 (3Н,м), 7,0-7,55 (7Н,м), 7,78 (1Н,с).

П р и м е р 32. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -аллил)амино)-пропил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂- --(CH₂)₃-
ЯМР (СDCl₃) δ:
1,55-1,80 (2Н, м), 2,30-2,74 (6Н,м), 2,80-3,25 (4Н,м), 3,2-3,5 (2Н,м), 3,74 (6Н,с), 4,98-5,18 (2Н,м), 6,24 (1Н,дт,I=5,4 Гц, 16,2 Гц), 6,47 (1Н,д,I= 16,2 Гц), 6,62-7,45 (10 Н,м), 7,78 (1Н,с).

П р и м е р 33. N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N [(Е)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фе-нил)-3- бутеноил]гомопиперазин
CH ‗‗ CHCH₂-C -N- NN (C
ЯМP (СDCl₃) δ:
1,73-2,07 (2Н,м), 2,41-3,13 (8Н,м), 3,21-3,83 (6Н,м), 3,83 (3Н,c), 3,85 (3Н,с),6,37-6,57 (2Н,м), 6,61-6,89 (3Н,м), 7,14-7,65 (6Н,м), 7,83 (1Н,с).

П р и м е р 34. (Е) N-[3-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)-2-метил- пропил]-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂__ --CHH₂- (CH₂)
ЯМР (СDCl₃) δ:
0,84 (3Н, д, I= 76,0 Гц), 2,16 (3Н,с), 2,2-2,8 (7Н,м), 3,0 (2Н,д,I=6,0 Гц), 3,4-3,8 (2Н,м), 3,8 (6Н,с), 5,96-6,8 (5Н,м), 7,0-7,5 (6Н,м), 7,76 (1Н, с), 7,8-8,1 (1Н,м).

П р и м е р 35. (Е) N[4-((N -(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N -метил)амино)бутан-2-ил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CHCH₂_ --(CH₂)₂- (CH
ЯМР (CDCl₃) δ:
1,16 (3Н, д,I=7,0 Гц), 1,4-1,8 (2Н,м), 2,2 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н,с), 3,9-4,2 (1Н,м), 6,0-6,8 (5Н,м), 7,04-7,6 (7Н,м), 7,74 (1Н,с).

П р и м е р 36. (Е) N-[4-((N -(2-3,5-диметоксифенил)этил-N -метил)амино)бутан-2-ил]-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
_‗‗
ЯМР (СDСl₃) δ:
1,18 (3Н,д,I=7,2 Гц), 1,4-2,0 (2Н,м), 2,21 (3Н,с), 2,3-2,8 (6Н,м), 3,01 (2Н, д,I=6,6 Гц), 3,73 (6Н,с), 3,9-4,3 (1Н,м), 6,24 (3Н,с), 6,27 (1Н, дт, I= 6,6 Гц), 15,8 Гц), 6,44 (1Н, д, I=15,8 Гц), 7,0-7,5 (7Н,м), 7,76 (1Н,с).

Примеры соединения II.

Пример получения I. (Е)-4-(4-фторфенил)-3-бутеновая кислота
FCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
74,4 г 4-фторбензальдегида и 233,6 г β-карбоксиэтилтрифенилфосфонийхлорида суспендиpовались в 700 мл тетрагидрофурана, и все выдерживалось на льду и перемешивалось. В смесь медленно по каплям добавлялось 500 мл тетрагидрофуранового раствора 141,4 г трет-бутилата калия. Спустя 30 мин температура доводилась до комнатной, а затем все перемешивалось в течение 10 ч. После добавления к смеси льда с водой и осветления эфиром показатель водородных ионов в водном слое устанавливался до рН 2 с помощью неразбавленной соляной кислоты. Затем осуществлялось экстрагирование этилацетатом. После сушки сульфатом магния и концентрирования, проводимого при пониженном давлении, полученное твердое вещество перекристаллизовывалось из водного этанола и получалось 53,98 г указанного соединения (выход 50%) в виде белых иглообразных кристаллов.

Т.пл. 114-115^оС.

Элементный анализ для С₁₀Н₉FО₂
Вычислено, С 66,64; Н 5,04; F 10,55.

Найдено, С 66,64; Н 5,02; F 10,44.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,28 (2Н,д,I=6,5 Гц), 6,16 (1Н,дт,I=6,5 Гц, 16,2 Гц), 6,50 (1Н,д.I=16,2 Гц), 7,2-7,5(4Н,м), 9,3 6 (1Н, широкий).

Указанным образом получалось следующее соединение.

(Е) (4-(2-фторфенил)-3-бутеновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 61-62^оС. Элементный анализ для С₁₀Н₉FО₁
Вычислено,С 66,64; Н 5,04.

Найдено, С 66,75; Н 5,03.

ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30 (2Н, д. 6,5 Гц), 6,17 (1Н, д, I=6,5 Гц, 16,6 Гц), 6,68 (1Н, д. I=16,6 Гц), 6,9-7,4 (4Н, м), 11,62 (1Н, широкий).

(Е) 4-(3-фторфенил)-3-бутеновая кислота
CH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 66,5-67^оС.

Элементный анализ для С₁₀Н₉FО₂
Вычислено, С 66,64; Н 5,04; F 10,55.

Найдено, С 66,66; Н 4,95; F 10,51.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,28 (2Н, д. I=6,5 Гц), 6,24 (1Н, дт. I= 6,5 Гц, 16,2 Гц), 6,50 (1Н, д. I=16,2 Гц), 7,7-8,4 (4Н,м), 11,92 (1Н, широкий).

(Е) 4-(4-(метилтио)фенил)-3-бутеновая кислота
CH₃SCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 131-132^оС. Элементный анализ для С₁₁Н₁₂О₂S
Вычислено, С 63,43; Н 5,81; S 15,40.

Найдено, С 63,78; Н 5,78; S 15,34.

ЯМР (СDCl₃) δ: 2,47 (3Н,с), 3,28 (2Н, д. I=6 Гц), 6,16 (1Н,дт, I=7 Гц, 15 Гц), 6,44 (1Н, д. I=0,15 Гц), 7,01-7,35 (4Н, м).

(Е) 4-(4-цианофенил)-3-бутеновая кислота
NCCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 111-113^оС. Элементный анализ для С₁₁Н₉NО₂.

Вычислено, С 70,58; Н 4,85; N 7,48.

Найдено, С 70,61; Н 4,96; N 7,41.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,29 (2Н,д. I=5,7 Гц), 6,34 (1Н,дт. I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,58 (1Н,д. I=15,8 Гц), 7,3-7,7 (4Н,м), 9,84 (1Н, широкий).

(Е) 4-(4-хлорфенил)-3-бутеновая кислота
ClCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 118,5-110^оС. Элементный анализ для С₁₀Н₉Сl₂
Вычислено, C 61,08; Н 4,61.

Найдено, С 61,12; Н 4,67.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,28 (2Н,д. I=6,0 Гц), 6,19 (1Н,дт. I=6,0 Гц, 16,2 Гц), 6,49 (1Н,д.I=16,2 Гц), 7,1-7,4 (4Н,м), 11,32 (1Н, широкий).

(Е) 4-(2-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
‗‗ CHCH₂CO₂H
ЯМР (СDCl₃) δ: 3,31(2Н, дд, I=1,0 Гц, 7,0 Гц), 3,86 (3Н,с), 6,27 (1Н, дт. I=7,0 Гц, 16,3 Гц), 6,7-7,5 (5Н,м) 10,5 (1Н, широкий).

(Е) 4-(3-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
_‗‗
Т.пл. 96,5-97,5^оС.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₂О₃
Вычислено, С 68,74; Н 6,29.

Найдено, С 68,92; Н 6,23.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,29 (2Н, д. I=5,7 Гц), 3,80 (3Н,с), 6,28 (1Н, дт. I=5,7 Гц, 15,8 Гц), 6,45 (2Н, д. I=15,8 Гц), 6,45 (2Н, д. I=15,8 Гц), 6,7-7,3 (4Н, м), 9,8 (1Н, шир.с).

(Е) 4-(4-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
CHCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 102,5-104,5^оС. Элементный анализ для С₁₁Н₁₂О₃
Вычислено, С 68,73; Н 6,30.

Найдено, С 68,84; Н 6,20;
ЯМР (СDCl₃) δ: 3,26 (2Н,д, I=6,8 Гц), 3,78 (3Н,с), 6,10 (1Н, дт, I=6,8 Гц), 6,45 (1Н,д.I=16,6 Гц), 6,83 (2Н, д, I=8,6 Гц), 7,30 (2Н, д, I=8,6 Гц), 11,26 (1Н, шир.).

(Е) 4-(4-метоксифенил)-3-бутеновая кислота
‗‗ ^CHCH2^CO2^H
Т.пл. 113-114^оС. Элементный анализ для С₁₁Н₁₂О₂
Вычислено, С 74,97; Н 6,87.

Найдено, С 79,94; Н 6,87.

ЯМР (СDCl₃) δ:
2,32 (3Н, с), 3,27 (2Н, д. I=7,2 Гц), 6,18 (1Н, дт, I=7,2 Гц, 16,2 Гц), 6,49 (1Н, д, I=16,2 Гц), 7,0-7,4 (4Н,м), 11,0 (1Н, шир.).

(Е) 4-(3,4-дифторфенил)-3-бутеновая кислота
‗‗ ^CHCH2^CO2^H
Т.пл. 95-96^оС. Элементный анализ для С₁₀Н₈F₂О₂
Вычислено, C 60,61; Н 4,07.

Найдено, С 60,85; Н 4,02.

ЯМР (СDCl₃) δ:
3,28 (2Н, д, I=8 Гц), 6,10 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,24 (1Н, д. I=16 Гц), 6,9-7,3 (3Н,м).

(Е) 4-3,4-диметоксифенил)-3-бутеновая кислота
CHCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
ЯМР (СDСl₃) δ:
3,24 (2Н, д, I= 6,5 Гц), 3,82 (3Н,с), 3,84 (3Н,с), 6,06 (1Н,дт, I=6,5 Гц, 16,2 Гц), 6,40 (1Н, д, I=16,2 Гц), 6,8-7,0 (3Н,м), 8,40 (1Н, шир.).

(Е) 4-(3,4-метилендиоксифенил)-3-бутеновая кислота

Т.пл. 114-115^оС. Элементный анализ для С₁₁Н₁₀О₄
Вычислено, С 64,07; Н 4,89.

Найдено, С 64,28; Н 4,95.

ЯМР (СDСl₃) δ: 3,22 (2Н, д, I=8 Гц), 5,90 (2Н,с), 6,00 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,36 (1Н, д. I=16 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м).

(Е) 4-(3,4-метилендиокси)фенил-3-бутеновая кислота

Т.пл. 114-115^оС. Элементный анализ для С₁₁Н₁₀О₄
Вычислено, С 65,44; Н 5,49.

Найдено, С 65,56; Н 5,61.

ЯМР (СDCl₃₎ δ: 3,20 (2Н, д, I=8 Гц), 4,18 (4Н,с), 6,00 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д. I=16 Гц), 6,6-6,9 (3Н,м).

(Е) 4-(3,4-дихлорфенил)-3-бутеновая кислота
ClCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 77-78^оС. Элементный анализ для С₁₀Н₈Сl₂
Вычислено, С 51,98; Н 3,49; Cl 30,68.

Найдено, С 52,21; Н 3,47; Сl 30,57.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,30 (2Н, д. I=6,5 Гц), 6,26 (1Н, дт. I=6,5 Гц, 15,8 Гц), 7,1-7,5 (3Н,м), 9,8 (1Н, шир.).

(Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-3-бутеновая кислота
CHCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 85-87^оС. Элементный анализ для С₁₃Н₁₄О₅
Вычислено, C 61,89; Н 6,39.

Найдено, С 61,90; Н 6,33.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,26 (2Н,д. I=8 Гц), 3,80 (3Н,с), 3,84 (6Н,с), 6,08 (1Н, дт. I=8 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I=16 Гц), 6,56 (2Н,с).

(Е) 4-(4-диметиламино)фенил)-3-бутеновой кислоты
NCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 203-204^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₁₅О₂N
Вычислено, С 70,22; Н 7,37; N 6,82.

Найдено, С 70,36; Н 7,21; N 6,73.

ЯМР (СDCl₃) δ: 2,94 (6Н, с), 3,25 (2Н, д. I=7 Гц), 6,00 (1Н, дт. I=7 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д. I=16 Гц), 6,55-6,75 (2Н,м), 7,16-7,35 (2Н,м).

(Е) 4-(4-(ацетиламино)фенил)-3-бутеновая кислота
CH₃CONHCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 216-217^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₁₃С₃N
Вычислено, С 65,74; Н 5,98; N 6,39.

Найдено, С 65,89; Н 5,93; N 6,24.

ЯМР (СDCl₃) δ: 2,02 (3Н,с), 3,13 (2Н, д. I=6 Гц), 6,12 (1Н, дт. I=6 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д. I=16 Гц), 7,14-7,60 (4Н,м).

(Е) 4-(4-метоксикарбонил)фенил)-3-бутеновая кислота
CH₃O₂CCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 118,5-121^оС. Элементный анализ для С₁₂Н₁₂О₄
Вычислено, С 65,44; Н 5,49.

Найдено, C 65,65; Н 5,4.

ЯМР (СDCl₃) δ: 3,30 (2Н,д. I=6,1 Гц), 3,88 (3Н, c), 6,33 (1Н, дт. I=6,1 Гц, 15,5 Гц), 6,56 (1Н, д. I= 15,5 Гц), 7,3-7,5 (2Н, м), 7,8-8,1 (2Н,м), 9,45 (1Н, шир).

(Е) 4-(4-(карбамоил)фенил)-3-бутеновая кислота
H₂NCOCH ‗‗ CHCH₂CO₂H
Т.пл. 247-249^oC.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₁NО₃
Вычислено, C 64,38; H 5,40; N 6,83.

Найдено, C 64,54; H 5,38; N 6,78.

ЯМР (CDCl₃) δ: 3,20 (3Н, д. I 5,8 Гц); 6,34 (1Н, дт. I 5,8 Гц, 15,8 Гц); 6,66 (1Н, д. I 15,8 Гц); 7,1-7,6 (3Н, м), 7,6-8,1 (3Н, м).

(Е) 4-((2-изопропилокси-4-метокси-3-метил)фенил)-3-бутеновая кислота
CH₃OHCH₂CO₂H
T.пл. 116-117^оС. Элементный анализ для С₁₅Н₂₀О₃₄
Вычислено, C 68,16; H 7,63.

Найдено, C 68,22; H 7,68.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (6H, д, I 7 Гц), 2,12 (3Н, с), 3,26 (2Н, дд, I 1 Гц, 6 Гц), 3,80 )3Н, с), 4,10 (1Н, гептет, I 7 Гц), 6,06 (1Н, дт, I 6 Гц, 17 Гц), 6,54 (1Н, д, I 9 Гц), 6,88 (1Н, д, I 17 гц), 7,22 (1Н, д. I 9 Гц), 8,40 (1Н, шир).

П р и м е р получения 2. N-(2-(N'-метил-N'-(2-(3,4-диметоксифенилэтил))амино)этил) фталимид
N-(CH₂)₄-CH₂)H₃
8,08 г соли йодистоводородной кислоты и N-метил(2-(3,4-диметоксифенил)этил)амина, 8,46 г N-(4-бромбутил) фталимида, 8,29 г карбоната калия и 50 мл N,N'-диметилформамида смешивались, и смесь перемешивалась при 80^оС в течение 4 ч. После завершения реакции смесь разбавлялась водой и экстрагировалась хлороформом. После сушки безводным сульфатом магния смесь фильтровалась, и растворитель отгонялся. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель хлороформ-метанол 100:1) и получалось 9,44 г названного соединения (выход 95%) в виде желтоватого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-1,9 (4Н, м), 2,2-2,9 (9H, м), 3,65 (2Н, т, I 6,8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,5-6,7 (3Н, м), 7,5-7,9 (4Н, м).

П р и м е р получения 3. N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-1,4-(бутандиам- ин
H₂N -(CH₂)₄- (CH₂)H₃
9,44 г N-(4-(N'-метил-N'-(3,4-диметоксифенил)этил)амино)бутил)фталимида, полученного в примере получения 2 и 1,27 г моногидрата гидразина растворялись в 50 мл метанола, и раствор нагревался с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывался, и метанол отгонялся. К нему добавлялся водный раствор каустической соды, и проводилось экстрагирование хлороформом, затем производилась сушка безводным карбонатом калия. Растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель хлороформ метанол неразбавленный водный аммиак 100:10:1) и получaлось 5,21 г названного соединения (выход 82%) в виде желтоватого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-1,8 (4Н, м), 2,2-2,9 (11Н, м), 3,26 (2Н, шир.с), 3,84 (3Н, с), 3,8 (3Н, с); 6,5-6,9 (3Н, м).

Пpиведенное ниже соединение получалось указанным образом.

N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) 1,2-этилендиамин (желтое масло).

N-(3-аминопропил)-3-(3,4-(диметокси-фенил) пирролидин (желтое масло) и N-изопропил-N-(2-фенилэтил)-1,3-пропандиамин (желтое масло). Они имеют соответственно следующие формулы. Показаны соответственно результаты ЯМР:
H₂N -(CH₂)₂- (CH₂)H₃
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75 (2Н, шир.с); 2,1-2,9 (11Н, м); 3,85 (3Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,5-6,8 (3Н. м).

H₂N -(CH₂)₃-
ЯМР ( CDCl₃ CD₃OD) δ: 1,5-3,5 (15Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,76 (3Н, с).

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (3Н, д, I 7 Гц); 1,04 (3Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,8 (2Н, м), 2,1-3,4 (11Н, м), 6,9-7,4 (5Н, м).

П р и м е р получения 4. N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-изопропил-1,3-пропандиамин
H- (CH₂)H₃
3,87 г N-метил-N-(2-(3.4-диметоксифенил)этил-1,3-пропандиамина и 15 мл ацетона растворялись в 50 мл этанола. К данному раствору добавлялось 0,1 г окиси пластины, а затем проводилось гидрирование при комнатной температуре и при давлении 3 кг/см². В конце 3-часового периода катализатор концентрировался после фильтрования, получалось 4,52 г отмеченного соединения в виде желтого маслянистого вещества (выход 100%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (3Н, д. I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,2-2.9 (13Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).

П р и м е р получения 5. (E)-N-(3-хлорпропил)3-(4-фторбензилиден)-2-пирролиди- нон
N-(CH₂)₃- Cl
0,96 г 60% гидроокиси натрия, 2,58 г 1-хлор-3-иодпропана и 20 мл N,N-диметилформамида смешивались, и смесь перемешивалась при комнатной температуре. К смеси добавлялось по каплям 3,82 г (Е)-3-(4-(фторбензилиден)-2-пирролидинона, растворенного в 20 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивалась в течение 3 ч. После завершения реакции продукт помещался в смесь льда и воды и экстрагировался этилацетатом. После промывки водой продукт сушился безводным сульфатом магния, и растворитель отгонялся. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: н-гексан этилацетат 3:2), получалось 3,55 г отмеченного соединения (выход 66%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м); 3,4-3,7 (6H, м), 6,9-7,6 (5Н, м).

С помощью указанного способа получалось следующее соединение.

(Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(3,4-метиленок-си)бензилиден-2- пирролидинон
N-(CH₂)₃- Cl желтоватое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,4-3,7 (6H, м), 5.99 (2Н, с), 6,7-7,1 (3Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м).

(Е)-N-(3-хлорпропил-3-(4-цианобензили- ден)-2-пирролидинон
N-(CH₂)₃- Cl
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,4-3,8 (6Н, м), 7,2-7,4 (1Н, м), 7,4-7,8 (4Н, м).

П р и м е р получения 6. (Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(4-фторфенил) пропанамид
FCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- Cl
Смесь 4,15 г 3-(4-фторфенил) пропиленовой кислоты, 2,37 мл (тионилхлорида и 20 мл бензола нагревалась с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрирования при пониженном давлении получался хлорангидрид кислоты. Продукт затем растворялся в 20 мл дихлорметана, и раствор добавлялся по каплям при выдерживании на льду к смеси 4,23 г хлоргидрата 3-хлорпропиламина 10,47 мл N,N-диизопропилэтиламина и 50 мл дихлорметана. По истечении 1 ч смесь концентрировалась при пониженном давлении. После разбавления водой осуществлялось экстрагирование этилацетатом. Данная смесь промывалась разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушилась безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: н-гексан этилацетат 3,2 ), получалось 5,73 г отмеченного в заголовке соединения (выход 95%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,9-2,3 (2Н, м), 3,3-3,7 (4Н, м), 6.20 (1Н, шир), 6.32 (1Н, д, 15,8 Гц), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,7 (3Н, м).

Рабочий пример 1. (Е)-N-(3-(N'-2-(2,3-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Смесь 30,0 г (Е)-4-(4-фторфенил)-3-бутеновой кислоты 14,6 мл тионилхлорида и 350 мл бензола нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрирование при пониженном давлении давало неочищенный хлорангидрид кислоты. Он растворялся в 200 мл дихлорметана и раствор затем добавлялся по каплям при выдерживании на льду в смеси 47,1 г (N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил-1,3-пропандиа- мина, 26,3 г безводного карбоната калия и 400 мл дихлорметана. Спустя 30 мин температура понижалась до комнатной, и смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции добавлялась вода, проводилось экстрагирование хлороформом, а затем сушка с использованием безводного сульфата натрия. Растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель хлороформ метанол 25: 1), получалось 55,3 г указанного соединения (выход 79%) в виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ:1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д. I 6,8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,12 (1Н, дт, I 6,8 Гц, 15,2 Гц), 6,48 (1Н, д, I15,2 Гц), 7,6-7,8 (3Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м), 8,1-8,4 (3Н, м).

Рабочий пример 2. Дихлоргидрат (Е-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамида
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
55,3 г (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил) амино)пропил)-4-(4-фтор- фенил)-3-бутенамида, полученного в рабочем примере 1, растворялось в 100 мл метанола, к которому добавлялся хлороформ. Далее к смеси добавлялся для кристаллизации простой эфир, получалось 56,1 г указанного соединения (выход 86%) в виде слегка желтого порошка.

Т.пл. 101^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₃₃FCl₂N₂O₃
Вычислено. C 59.13; H 6,82; N 5,75; F 3,89.

Найдено, C 59,13; H 6,83; N 5,60; F 3,91.

Рабочие примеры 3-69. Следующие ниже соединения получались как в рабочем примере 1.

Рабочий пример 3. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)метил)амино)пропил))-3-фенилпропанамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,18 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,0-7,6 (7Н, м).

Рабочий пример 4. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,4-диметоксифенил)пропенамид
CHCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (СDСl₃) δ 1,6-2,0 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,81 (6Н, с), 6,44 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-7,2 (6Н м), 7,50 (1Н, д. I 16 Гц).

Рабочий пример 5. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил))-3-(2,6-дихлорфенилпропена- мид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,6-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,40 (1Н, д, I 18 Гц), 66-6,8 (3Н, м), 6,9-7,8 (5H, м).

Рабочий пример 6. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3.4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(2,5-диметоксифенил) пропe- намид
‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,30 (1Н, д, I 18 Гц), 6,6-7,3 (8Н, м), 7,7 (1Н, д, I 18 Гц).

Рабочий пример 7. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ 1,5-1.9 (2Н,м), 2,28 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,12 (1Н, д, I 18 Гц), 6,72 (3Н, с), 6,8-7,6 (6Н, м).

Рабочий пример 8. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-фторфенил) пропенамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,09 (1Н, д, I 14 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,6 (6Г, м).

Рабочий пример 9. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3.4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил))-3-(4-цианофенил)пропeнамид
NCCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-3,0 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,14 (1Н, д, I 18 Гц), 6,72 (3Н, с), 7,2-7,9 (6Н, м).

Рабочий пример 10. (Е)-N-(((-3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-цианофенил) пропeнамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,20 (1Н, д, I 15 Гц), 6,68 (3Н, с), 7,1-7,7 (6Н, м).

Рабочий пример 11. (Е)-N-((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил))-4-(3-цианофенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Коричневое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,02 (2Н, д. I= 6,8 Гц), 3,2-3,5(2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,1-6,9 (5Н, м), 7,1-7,7 (5Н, м).

Рабочий пример 12. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)N'-метил) амино)пропил)))-4-(2-цианофенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,06 (2Н, д. I 6,8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,48 (1Н, дт, I 6,8 Гц, 16,2 Гц), 6,7-6,9 (4Н, м), 7,1-7,7 (5Н, м).

Рабочий пример 13. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил))-3-(2-трифторметил)фенил)пропeнамид
H ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (СDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,63-3,8 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,79 )3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,2-7,8 (6Н, м).

Рабочий пример 14. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-трифторметил)фенил) про- пенамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6H, м), 3,2-3,7 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,16 (1Н, д, I 18 Гц), 6,76 (3Н, с), 7,20 (1Н, шир), 7,4-7,8 (6Н, м).

Рабочий пример 15. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил))-3-2-нафтил)пропенамид
H
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,4-3,9 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,30 (1Н, д, I 16 Гц), 6,76 (3Н, с), 7,2 (1Н, шир), 7,4-8,0 (8Н, м).

Рабочий пример 16. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино) пропил)))-3-(4-хлорфенил) пропенамид
ClCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,2 (1Н, шир), 7,3-7,6 (5Н, м).

Рабочий пример 17. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-метансульфонилфенил) пропенамид
CH₃-CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР )CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,08 (3Н, с), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3H, c), 3,87 (3Н, с), 6,22 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-6,8 (3Н, с), 7,36 (1Н, шир), 7,4-7,7 (3Н, м), 7,8-8,0 (2Н, м).

Рабочий пример 18. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-нитрофенил) пропенамид
O₂N CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,2-7,6 (4Н, м), 8,0-8,2 (2Н, м).

Рабочий пример 19. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)ами- но)пропил)))-3-(3,4-дихлорфенил) пропенамид
ClCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,02 (1Н, д, I 18 Гц), 6,70 (3Н, с), 7,1-7,6 (5Н, м).

Рабочий пример 20. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-дихлорфенил)-3-бутена- мид
ClCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,4-2,8 (6H, м), 2,99 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3H, c), 6,18 (1Н, дт. I 7 Гц, 16 Гц), 6,38 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (3Н, м), 7,0-7,4 (4Н, м).

Рабочий пример 21. (Е)-N-(((3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-(метилтио)фенил)пропена- мид
CH₃S CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Белые кристаллы.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9, (2Н, м), 2,32(3H,c), 2,4-2,9 (9Н, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,08 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н,м), 7,0-7,7 (6Н, м).

Рабочий пример 22. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,4-метилендиоксифенил) пропенамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6H, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 5,96 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,2 (8Н, м), 7,40 (1Н, д, I 16 Гц).

Рабочий пример 23. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-метоксифенил) пропенамид
CH₃OCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,3-3,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,06 (1Н, д, I16 Гц), 6,6-6,9 (5H, м), 7,02 (1Н, шир), 7,2-7,6 (3Н, м).

Рабочий пример 24. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-хлорфенил)пропенамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,08 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (6Н, м).

Рабочий пример 25. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-метилфенил) про- пенамид
CHCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6H, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,16 (1Н, д, I 17 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7.0-7,4 (5Н,м), 7,50 (Н1, д, I 17 Гц).

Рабочий пример 26. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3-фтор-4-метоксифенил) пропенамид
CH₃OCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 6,00 (1Н, д, I 17 Гц), 6,7-7,4 (7H, м), 7,46 (1Н, д, I 17 Гц).

Рабочий пример 27. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,7 (6Н, м), 3,10 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,86 (6Н, с), 6,0-6,5 (2Н, м), 6,5-6,9 (3Н, м), 7,0-7,5 (6Н, м).

Рабочий пример 28. (Е(-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,5-диметоксифенил) про- пенамид
CH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,20 (3Н, м), 2,2-2,7 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м); 3,66 (9Н, с); 3,72 (3Н, с), 6,16 (1Н, д. I 18 Гц), 6,2-6,7 (6Н, м), 7,24 (1Н, шир), 7,36 (1Н, д, I 18 Гц).

Рабочий пример 29. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-((2-изопропилокси-4-метокси-3-ме-тил) фенил)-3-бутенамид
CH₃O-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,3-2,9 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,9-4,3 (1Н, м), 6,04 (дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,4-6,9 (5Н, м), 7,04 (1Н, шир), 8,23 (1Н, д, I9 Гц).

Рабочий пример 30. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,90 (6Н, с), 6.0-6,5 (2Н, м), 6,5-7,0 (5Н, м), 7,1-7,4 (2Н, м).

Рабочий пример 31. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-3-(3,4-диметоксифенил) пропенамид
CH₃OCH ‗‗ CH-CO(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,04 -3,16 (общее 3Н, шир.с), 3,84 (6Н, с), 3,90 (6Н, с), 6,6-7,2 (7Н, м), 7,66 (1Н, д, I 16 Гц).

Рабочий пример 32. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-3-(4-дицианофенил) пропенамид
NCCH ‗‗ CH-COH₂)₃- (CH₂)CH₃
Желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,0-1,4 (3Н, м), 1,6-2,0 (2Н, м), 2,30-2,34 (общее 3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,84 (6Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,10 (1Н, д, I 18 Гц), 7,5-7,8 (5Н, м).

Рабочий пример 33. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-3-(4-хлорфенил) пропенамид
ClCH ‗‗ CH-COH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,0-1,3 (3Н, м), 1,6-2,0 (2Н, м), 2,3 (3Н, шир), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,90 (1Н, д, I 16 Гц), 7,2-7,6 (4Н, м), 7,62 (1Н, д, I 16 Гц).

Рабочий пример 34. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-3-(4-фторфенил) пропенамид
FCH ‗‗ CH-COCH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 3,00, 3,10 (общее 3Н, с), 3,3-3,6 (2Н,м), 3,80 (6Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,4 (6Н, м).

Рабочий пример 35. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂COCH₂)₃- (CH₂)H₃
Коричневое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,28 2,30 (общее 3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I8 Гц), 3,1-3,6 (5Н, м), 3,84 (6Н, с), 6,0-6,6 (2Н, м), 6,6-7,4 (7Н, м).

Рабочий пример 36. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-метил-3-(3-фторфенил) про- пенамид
CH ‗‗ CH-COCH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,4-2,9 (9Н, м), 3,00-3,12 (общее 3Н, с), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,4 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, I 14 Гц).

Рабочий пример 37. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-3-(4-фторфенил) пропена- мид
FCH ‗‗ CH-COH₂)₃- N (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 -1,24 (общее 3Н, т, I 6 Гц), 1,6-2,0 (2Н, м), 2,2-2,8 (9H, м), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,7-6,8 (4Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,7 (3Н, м).

Рабочий пример 38. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-этил-4-(4-фторфенил)-3-буте- намид
FCH ‗‗ CH-CH₂COH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,16 (общее 3Н, т, I 6 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2.1-2,8 (9Н, м), 3,1-3,6 (6Н, м), 3,82 (6Н, с), 6,2-6,4 (2Н, м), 6,6-7,4 (7Н, м).

Рабочий пример 39. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(4-цианофенил)- 3-бутенамид
NCCH ‗‗ CH-CHH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-2,0 (10Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 2,9-3,4 (4Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,9-4,7 (1Н, шир.м), 6,2-6,9 (5Н, м), 7,2-7,6 (4Н, м).

Рабочий пример 40. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(4-метилфенил)-3- бутенамид
CHCH ‗‗ CH-CHH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-2,0 (10Н, м). 2,2-2,9 (9Н, м), 3,0-3,4 (4H, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,9-4,8 (1Н, шир.м), 6,20 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (3Н, м), 6,9-7,3 (4Н, м).

Рабочий пример 41. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3.4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклометил-4-фенил-3- бутенамид
CH ‗‗ CH-CHH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,2-2,0 (10Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,0-3,4 (4Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,9-4,7 (1Н, шир.м), 6,20 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (5Н, м).

Рабочий пример 42. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид
CH₃OCH ‗‗ CH-CHH₂)₃- (CH₂)
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-2,0 (10Н, м), 2,1-2,9 (9Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,0-4,8 (1Н, шир. м), 6,16 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,41 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-7,0 (5Н, м), 7,2-7,4 (2Н, м).

Рабочий пример 43. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентилметил-(4-(3,4- метилендиокси) фенил-3-бутенамид
CH ‗ CH-CH₂CO- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,0-1,9 (11Н, м), 2,0-2,8 (9Н, м), 3,1-3,5 (6Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,87 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д. I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).

Рабочий пример 44. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-N-арил-4-(3,4-(метилендиокси)фенил)-3- бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CO (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,1-3,5 (4Н, м), 3,8-4,1 (8Н, м), 5,0-5,4 (2Н, м), 5,5-5,9 (1Н, м), 5,97 (2Н,c), 6,1-6,6 (2Н, м), 6,6-7,0 (6Н, м).

Рабочий пример 45. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-пропил-4(3,4-метилендиокси) фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CO (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,86, 0,90 (общее 3Н, т, I 7 Гц), 1,3-1,9 (4Н, м), 2,1-2,8 (9Н, м), 2,9-3,5 (6Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,86 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,33 ( Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).

Рабочий пример 46. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) -этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-(2-метилпропил)-4-(3,4- (метилендиокси)фенил)-3-бутенамид
_{CH ‗‗}
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (3Н, д, I 7 гц), 1,10 (3Н, д, I 7 Гц), 1,5-2,1 (3Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 2,9-3,5 (6Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,31 (2Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).

Рабочий пример 47. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-(1-метилпропил)-4-(3,4- метилендиокси)фенил-3-бутенамид
_{CH ‗‗}
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06-1,08 (общее 3Н, д, I 7 Гц), 1,08-1,20 (общее 3Н, д, I 7 Гц), 1,3-2,0 (4Н, м), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,0-3,4 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,28 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,40 (1Н, д, I 16 Гц).

Рабочий пример 48. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклогексил-4(3,4-метилендиокси) фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CHCH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,9-2,1 (12Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,84(3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,9-4,4 (1Н, шир), 5,92 (2Н, с), 6,1-6,5 (2Н, м), 6,6-7,0 (6Н, м).

Рабочий пример 49. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-трет-бутил-4-(3,4- метилендиокси) фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CO- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9Н, с), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 3,1-3,5 (4Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 5,87 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт. I=6 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,9 (6Н, м).

Рабочий пример 50. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-изопропил)-4-(3,4-метилендиокси) фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CHH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,1-2,0 (10Н, м), 2,2-2,8 (9Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,9-4,8 (1Н, шир.м), 5,92 (2Н, с), 6,16 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,41 (1Н, д, I 16 Гц), 6,8-7,0 (6Г, м).

Рабочий пример 51. (Е)-N'-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-N-циклопентил-4-(3,4- (метилендиокси)фенил-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CHH₂)₃-CH₂)OCH₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-2,0 (10Н, м), 2,3 (3Н, с), 2,3-2,84 (6H, м), 3,0-3,32 (4Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,9- 45 (1Н, м), 5,86(2Н, с), 6,1 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,3 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,16 (7H, м).

Рабочий пример 52. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3-метоксифенил) этил)-N'-метил)амино(пропил)))-N-циклопентил-4-(3,4-метилен- диокси)фенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CHH₂)₃-N-(CH₂)
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-2,0 (10Н, м), 2,26 (3Н, с), 7,3-7,9 (6Н, м), 3,6-3,5 (4Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,92 -4,56 (1Н, м), 5,86 (2Н, с), 6,08 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-7,24 (7Н, м).

Рабочий пример 53. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-диметоксифенил) этил-N'-метиламино)пропил)))-2-циано-3-(3,4-диметоксифенил) пропенамид
CHCH ‗‗ CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,90 (6Н, с), 6,68 (3Н, с), 6,82 (1Н, д. I 8 Гц), 7,40 (1Н, дд, I 8 Гц), 7,64 (1Н, д, I 3 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,76 (1Н,
Рабочий пример 54. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-метил-3-(3,4-диметокси- фенил)пропенамид
CH₃O CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,02 (3Н, д, I 2 Гц), 2,36 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,0 (3Н, м), 7,08 (1Н, д, I 2 Гц), 7,60 (1Н, шир).

Рабочий пример 55. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-2-фтор-3-фенил)пропенамид
_‗‗
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2.0 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2.9 (6Н, м), 3,3-3,7 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,0-7,4 (6Н, м), 8,3 (1Н, шир).

Рабочий пример 56. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил) N'-метил)амино)пропил)))-2-метил-3-(4-фторфенил) про- пенамид
FCH -CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 1,96 (3Н, д, I 3 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,4 (5Н, м), 7,70 (1Н, шир.).

Рабочий пример 57. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-2-циано-3-фенилпро- пенамид
CH ‗‗ -CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,74 (3Н, с), 7,4-7,6 (2Н, м), 7,8-8,0 (3Н, м), 8,28 (1Н, с), 8,90 (1Н, шир).

Рабочий пример 58. (Е)-N-(((2-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил) N'-арил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- OCH₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,5-2,7 (6Н, м), 2,9-3,2 (4Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 5,0-5,3 (2Н, м), 5,5-6,6 (3Н, м), 6,7-7,4 (9Н, м).

Рабочий пример 59. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-изопропил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)про- пенамид
FCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- )H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,3-2,9 (6Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,04 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,8-7,7 (6Н, м).

Рабочий пример 60. (Е)-N-(((3-((N'-фенилэтил)-N'-метил)амино) пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
Белые кристаллы.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 5.99 (1Н, д, I 16 Гц), 6,8-7,6 (11Н, м).

Рабочий пример 61. (Е)-N-(((3-((N'-(2-фенилэтил)-N'-изопропил) амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH ‗‗ CH-CONH-(CH₂)₃- )
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,8 (6Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 5,99 (1Н, д, I 16 Гц), 6,9-7,6 (11Н, м).

Рабочий пример 62. (Е)-N-(((3-((N'-2-(3-метоксифенил)этил) -N'-изопропил)амино)- пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
_‗‗
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (6Н, д, I 7 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,9 (6Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 6,00 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-7,7 (10Н, м).

Рабочий пример 63. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(2,5-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5(2Н,м), 3,74 (6Н, с), 5,9-6,6 (2Н, м), 6,0-7,6 (8Н, м).

Рабочий пример 64. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-этилендиокси)фенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бу- тенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
Слегка коричневатое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,3-2,6 (6H, м), 2,96 (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 4,14 (4Н, с), 5,8-7,4 (10Н, м).

Рабочий пример 65. (Е)-N-(((3-(4-3,4-диметоксифенил)пиперидин- 1-ил)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- NH₃
Светло-желтое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,6 (11Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,81 (6Н, с), 6,15 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,4.

Рабочий пример 66. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-пиридил)-этил)-N- метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)N
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2H,м), 2,15 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,00 (2Н, д. I 7 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 6,04 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,36 (1Н, д, I 16 Гц), 6,7-7,3 (7 Н, м), 8,3-8,5 (2Н, м).

Рабочий пример 67. (Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) пипередин-4-ил)-3-(фторфенил)пропенамид
FCH ‗‗ CH-CONHN-(CH₂)H₃
Белое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-1,8 (2Н, м), 1,9-2,4 (6Н, м), 2,4-3,1 (7Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 5,68 (1Н, д. I 8 Гц), 6,32 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м), 6,9-7,2 (2Н, м), 7,3-7,7 (3Н, м).

Рабочий пример 68. (Е)-N-(((4-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пиперидин-1-ил)-3-(4-фторфенил)-3- пропенамид
_‗‗
Cветло-желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,2-2,1 (4Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,5-3,2 (7Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,9-7,3 (4Н, м), 7,4-7,8 (3Н, м).

Рабочий пример 69. (Е)-N-(((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)этил-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₂- CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 7 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,12 (1Н, шир), 6,14 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,48 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,4 (2Н, м), 6,35 (1Н, шир), 6,49 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,2-7,4 (2Н, м).

Рабочий пример 70. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил- N'-метил)амино)пропил-4-(4-цианофенил)-3-бутенам- ид
NCCH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- CH₂)H₃
Смесь 0,72 г (Е)-4-(4-цианофенил)-3-бутеновой кислоты, 1,07 г N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-1,3-пропандиаминa, 0,87 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 0,57 г N-гидроксибензотриазола и 13 мл ацетонитрила перемешивалась при 70^оС в течение 30 мин. Затем она выдерживалась для снижения температуры. Осадок отфильтровывался и смесь концентрировалась. К реакционной смеси добавлялся водный раствор карбоната калия и осуществлялось экстрагирование хлороформом, а затем применялась сушка с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель концентрировался, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колоне (растворитель: дихлорметан метанол 20:1), получалось указанное соединение 1,52 г (выход 93%) в виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,14(3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,01 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,1-6,5 (2Н, м), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,0
Рабочие примеры 71-95. Следующие ниже соединения приготавливались с помощью указанного способа.

Рабочий пример 71. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)))-4-(2-фторфенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,17 3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,32 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,5-6,8 (4Н, м), 6,9-7,2 (3Н, м), 7,2-7,5 (2Н, м).

Рабочий пример 72. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N-метил)амино)пропил)))-4-(3-фторфенил)-3-бутенамид
CH ‗‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3H,c), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,20 (1Н, дт, I 7Гц, 16 Гц), 6,43 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-7,4 (8H, м).

Рабочий пример 73. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-диметиламино)фенил)-3- бутенамид
_‗‗
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,2-2,8 (6Н, м), 2,93 (6Н, с), 3,03 (2Н, д, I7 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,98 (1Н, дт, I7 Гц, 16 Гц), 6,32 (1Н, д, I 16 Гц), 6,4-6,8 (5Н, м), 7,0-7,3 (3Н, м).

Рабочий пример 74. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3-бутенамид
CHCH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (9Н, сс), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,10 (1Н, дт. I 6 Гц, 16 Гц), 6,44 (1Н, д, I16 Гц), 6,5-6,8 (6Н, м).

Рабочий пример 75. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино) пропил)))-4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид
_{‗ CH -}
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,03 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,06 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,42 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,9 (5Н, м), 7,2-7,4 (3Н, м)
Рабочий пример 76. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино) пропил)))-4-(3-метоксифенил)-3-бутенамид
CH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃-N (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6,2 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,25 (1Н, дт, I 6,2 Гц, 15,8 Гц), 6,40 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,5-7,4 (8Н, м).

Рабочий пример 77. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(2-метоксифенил)-3-бутенамид
‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,2-2,7 (6Н, м), 3,09 (2Н, дд, I 1,0 и 7,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, ), 3,84 (6Н, с), 6,25 (1Н, дт, I 7,0 Гц, 16 Гц), 6,5-7,0 (6Н, м), 7,1-7,5 (3Н, м).

Рабочий пример 78. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-ацетиламино)фенил)пропенамид
CH₃CONHCH ‗ CH CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое аморфное вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,1-7,8 (7Н, м).

Рабочий пример 79. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-ацетиламино)фенил)-3- бутенамид
CH₃CONHCH ‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-N-(CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I7 Гц), 3,1-3,4 (2H, м), 3,81 (3Н,с), 3,84 (3Н, с), 6,01 (1Н, дт, I 7 Гц, 15 Гц), 6,33 (1Н, д, I 15 Гц), 6,4-6,8 (3Н, м), 6,9-7,6 (7Н, м), 8.82 (1Н, с).

Рабочий пример 80. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-(хлорфенил)-3-бутенамид
ClCH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Маслянистое желтое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 7 гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н,с), 6,16 (1Н, дт, I 7 Гц, 16 Гц), 6,43 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,1-7,4 (5Н, м).

Рабочий пример 81. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-метансульфонил)фенил)-3- бутенамид
CH₃-CH‗CH-CH₂-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,9, (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,02 (2Н, д, I 4 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,3-6,9 (5Н, м), 7,0-7,9 (5Н, м).

Рабочий пример 82. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метол)амино)пропил)))-4-(4-метилтио)фенил)-3- бутенамид
CH₃SCH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,3-2,8 (9Н, м), 3,03 (2Н, д, I 7 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,9-6,8 (5Н, м), 6,9-7,4 (5Н, м).

Рабочий пример 83. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-метил)фенил)-3-бутенам- ид
CHCH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,03 (2Н, д, I7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,83 (3Н, с).

Рабочий пример 84. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-метоксикарбонил)фенил)-3- бутенамид
CH₃O₂CCH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,4 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (7Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,26 (1Н, дт. I 6 Гц, I 16 Гц), 6,46 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (3,Н, м), 2,8-8,0 (2Н, м).

Рабочий пример 85 (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил= этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-этилендиокси)фенил- 3-бутенамид

Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,4-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,18 (4Н, с), 5,8-6,5 (2Н, м), 6,6-6,9 (6Н, м), 7,15 (1Н, шир).

Рабочий пример 86. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-(дифтор)фенил-3-бутенамид
FCH ‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00- (2Н, д, I 6Гц), 3,1-3,3 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,10 (1Н, дт, I 6 Гц, 16 Гц), 6,26 (1Н, д, I 16 Гц), 6,3-6,8 (2Н, м), 6,8-7,3 (4Н, м).

Рабочий пример 87. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-метилендиокси)фенил) этил(-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-(фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗ CH CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,1-2,6 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I 8 Гц), 3,1-3,4 (2Н, м), 5,84 (2Н, с), 5,9-7,4 (10Н, м).

Рабочий пример 88. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-буте- намид
FCH ‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Желтовато-коричневое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,92 (9Н, с), 5,9-6,5 (4Н, м), 6,8-7,4 (5Н, м).

Рабочий пример 89. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-4-(4-фторфенил)-3-бутенамид
FCH ‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)OCH₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,2-2,7 (6Н, м), 2,96 (2Н, д, I 8 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 5,8-6,5 (2Н, м), 6,6-7,4 (9Н, м).

Рабочий пример 90. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-метилендиоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил-3- бутенамид

Слегка желтоватое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,4-2,6 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 5,90 (2Н, с), 5,92 (2Н, с), 6.0-7,0 (8Н, м), 7,15 (1Н, шир).

Рабочий пример 91. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-фторфенил)этил)-N'- метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил-3-буте- намид
CH ‗ CH-CH₂CON-(CH₂)₃- (CH₂)F
Слегка желтоватое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,02 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 5,90 (2Н, с), 6,0-6,6 (2Н, м), 6,6-7,3 (8Н, м).

Рабочий пример 92. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутена- мид
CH ‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)OCH₃
Слегка желтоватое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,00 (2Н, д, I 8 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 5,90 (2Н, с), 5,8-6,5 (2Н, м), 6,8-7,3 (8Н, м).

Рабочий пример 93. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил) этил)-N'-арил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3- бутенамид

Слегка коричневатое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,4-2,7 (6Н,м), 2,9-3,2 (4Н, м), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,76 (3Н,с), 5,0-5,3 (2Н, м), 5,6-6,5 (5Н, м), 6,6-7,1 (8Н, м).

Рабочий пример 94. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3-метоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил)-3- бутенамид

Слегка коричневатое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,8 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,3-6. 2,7 (6Н, м), 2,94 (2Н, д, I 8Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 5,7-6,4 (4Н, м), 6,5-7,2 (8Н, м).

Рабочий пример 95. N-(((2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-((((Е)- 4-(3,4-(метилендиокси)фенил)-3-бутеноил))))гомопиперазин
CH‗CH-CONN-(CH₂)H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-2,08 (2Н, м), 2,49-3,15 (8Н, м), 3,25 (2Н, д, I 7 Гц), 3,35-3,98 (4Н, м), 3,85- (3Н,с), 3,87 (3Н, с), 5,93 (2Н, кв), 6,16 (1Н, дт, I 15 Гц, 7 Гц), 1,42 (1Н, д, I 15 Гц), 6,57-6,90 (6Н, м).

Рабочий пример 96. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4-метилендиокси)фенил-3- бутенамид
CH ‗ CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-N-(CH₂)H₃
Смесь, составленная из 37,45 г (Е)-4-(3,4-метилендиокси(фенил)-3-бутеновой кислоты, 23 г N-гидроксисукцинимида и 800 мл дихлорметана, выдерживалась на льду и перемешивалось. К данной смеси по каплям в течение 1 ч добавлялось 41,3 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 200 мл дихлорметана. Спустя 1,5 ч к смеси в течение 30 мин добавлялось по каплям 50 г N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)1,3-пропандиамина. Через 5 ч осадок отфильтровывался, а затем органический слой промывался 0,5 н. водной соляной кислотой. Затем снова проводилась промывка водой и водным карбонатом натрия с последующей сушкой и безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 50:1-3), давая 70,36 г (выход 88%) указанного соединения.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,90 (2Н, с), 6,00 (1Н, дт, I 1 Гц, 18 Гц), 6,40 (1Н, д, I 18 Гц), 6,6-7,0 (6Н, м), 7,2 (1Н, шир).

Рабочий пример 97. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино).

CH‗CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
В 150 мл метанола растворялось 72 г (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4- диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)))-4-(3,4- метилендиокси)фенил)-3-бутенамида, полученного в рабочем примере 93. К данному раствору добавлялась смесь этилацетата и хлористого водорода, а затем этилацетат. Смесь инкубировалась на льду и кристаллизовалась с использованием смеси этанол)-этилацетат, давая 44 г названного соединения (выход 52%) в виде светло-желтых кристаллов
Данные элементного анализа для С₂₅H₃₄Cl₂N₂O₂
Вычислено, C 58,48; H 6,67; N 5,46.

Найдено, C 58,27; H 5,51; N 5,37.

Рабочий пример 98. (Е)-N-(((3-((N'(2-(3,4-диметоксифенил) этил)- N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-диметиламино)фенил)про- пенамид
(CH₃)₂NCH‗CH-CONH-(CH₂)₃-(CH₂)H₃
К смеси, состоящей из 765 мг (Е)-3-(((4-(-ди- метиламино)фенил) пропиленовой кислоты, 0,67 мл триэтиламина и 20 мл тетрагидрофурана, добавлялось 0,64 мл диэтилхлорфосфата при выдерживании на льду, смесь перемешивалась в течение 1 ч. К данной смеси добавлялось 1,0 г N-метил-N-(((2-(3,4-диметоксифенил)этил(((1,3-пропандиамина при выдерживании на льду, смесь перемешивалась в течение 2 ч. В реакционную жидкость добавлялась вода, проводилась экстракция дихлорметаном, смесь сушилась безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся, а остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан этанол 9:1), давая 800 мг (выход 47%) указанного соединения в виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56-1,9 (2Н, м), 2,74 (3Н, с), 2,3-2,9 (6Н, м), 3,00 (6Н, с), 3,3-3,7 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3.88 (3Н, с), 6,06 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-7,0 (6Н, м), 7,2-7,7 (4Н, м).

Рабочий пример 99. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-гидроксифенил) пропенамид
HOCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)H₃
Смесь 0,82 г (Е)-3-(4-гидроксифенил)пропиленовой кислоты, 1,68 мл триэтиламина и 5 мл ацетонитрила охлаждалась до -10^оС, а затем перемешивалась. К данной смеси добавлялось по каплям 0,92 мл этилхлорформата, смесь перемешивалось в течение 30 мин. Затем добавлялось по каплям к смеси 3 мл ацетонитрильного раствора, 3,02 г N-метил- N-(3,4-диметоксифенил)этил)-1,3-пропандиа- мина, смесь подвергалась реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавлялась вода, проводилось экстрагирование хлороформом и сушка безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 10:1), давая 0,59 г (выход 30%) указанного соединения в виде желтого аморфного вещества.

ЯМР (DMSO-d₆) δ; 1,4-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,0-3,3 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,30 (1Н, д, I 16 Гц), 6,6-6,8 (5Н, м), 7,1-7,5 (3Н, м), 7,85 (1Н, шир).

Рабочий пример 100. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(3,4-метилендиокси) бензилиден-2-пирролидинон.

Смесь, состоящая из 1,17 г (Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(3,4-(метилендиокси)бен- зилиден)-3-пирролидинона, 1,55 г N-метил-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)аминиодгидра- та, 1,33 г безводного карбоната калия и 8 мл N, N'-диметилформамида, перемешивалась при 90^оС в течение 5 ч. Смесь охлаждалась, добавлялась вода, проводилось экстрагирование хлороформом, а затем сушилась безводным сульфатом натрия. Растворитель отгонялся, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 30:1), давая 1,69 г (выход 93%) указанного соединения в виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (2Н, м); 2,2-2,8 (9Н, м), 2,8-3,1 (2Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,6-7,1 (6Н, м), 7,1-7,4 (1Н, м).

Рабочие примеры 101-107. Следующие соединения получались с помощью указанного способа в примере 100.

Рабочий пример 101. (Е)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2- пирролидинон
N-(CH₂)₃-CH₂)H₃
Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-2,1 (2Н, м), 2,40 (3Н, с), 2,4-3,0 (6Н, м), 3,0-3,2 (2Н, м), 3,4-3,7 (4Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 6,7-7,0 (3Н, м), 7,0-7,5 (5Н, м).

Рабочий пример 102. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2-пиперидон

Слегка желтоватое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (4Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,3-2,8 (8Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,9-7,4 (4Н, м), 7,7 (1Н, с).

Рабочий пример 103. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)амино)пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2-пирролидинон
N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)H₃
Белое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,5-3,2 (7Н, м), 3,1-3,4 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м), 6,9-7,6 (5Н, м).

Рабочий пример 104. (Е)-N-(((3-((N'-(6,7-диметокси-1,2,3,4-) тетрагидронафтален-2-ил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторбен-зилиден)-2- пирролидинон

Слегка коричневатое твердое вещество.

ЯМР ((CDCl₃) δ:1,5-2,2 (4Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-3,2 (10H, м), 3.3-3,7 (4Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,56 (2Н, с), 6,9-7,6 (5Н, м).

Рабочий пример 105 (Е)-N-(((3-((N'-(индан-2-ил)-N-метил)амино) пропил)))-3-(4-фторбензилиден)-2-пирролидинон

Слегка коричневатое твердое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,3-2,6 (2Н, м), 2,6-3,7 (11Н, м), 6,8-7,6 (9Н, м).

Рабочий пример 106. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-цианобензилиден)-2-(пир- ролидинон
N-(CH₂)₃-N-(CH₂)H₃
Слегка коричневатое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,2-2,9 (9Н, м), 2,9-3,3 (2Н, м), 3,3-3,7 (4Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,2-7,8 (5Н, м).

Рабочий пример 107. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-пиридил)этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3- (3,4-метилендиокси)бензилиден)-2-пиррол- идинон

Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃ ) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,2-3,2 (11Н, м), 3,3-3,6 (4Н, м), 5,95 (2Н, с), 6,7-7,3 (6Н, м), 8,4-8,6 (2Н, м).

Рабочий пример 108. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃-(CH₂)OCH₃
Смесь, состоящая из 0,6 г (Е)-N-(3-хлорпропил)-3-(4-фторфенил) пропенамида, 0,75 г N-метил-N-(2-(4-метоксифенил)этил)амин- хлоргидрата, 0,91 г безводного карбоната калия, тетраиод-п-бутиламмония (каталитический объем) и 5 мл N, N'-диметилформамида, перемешивалась при 80^оС в течение 7 ч. Смесь охлаждалась, к ней добавлялась вода и проводилось экстрагирование хлороформом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся. Затем остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 50: 1) и получалось 0,38 г (выход 41%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 6,11 (1Н, д, I 16 Гц), 6,77-7,7 (10 Н, м).

Рабочие примеры 109-120. Следующие соединения получались по способу, описанному в рабочем примере 108.

Рабочий пример 109. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-метоксифенил)этил) -N'-арил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃-OCH₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,8 (6Н, м), 3,10 (2Н, д, I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,62 (3Н, с), 5,0-5,3 (2Н, м), 5,5-6,1 (2Н, м), 6,6-7,6 (10 Н, м).

Рабочий пример 110. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)-N'-арил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃-H₃
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,14 (2Н, д. I 7 Гц), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 5,0-5,4 (2Н, м), 5,6-6,0 (1Н, м), 6,10 (1Н, д. I 16 Гц), 6,73 (3Н, с), 6,9-7,6 (6Н, м).

Рабочий пример 111. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3-метоксифенил)этил) -N'-метил)амино(пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 5,98 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-7,6 (1Н, м).

Рабочий пример 112. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-метилендиокси) фенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропе- намид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 5,81 (2Н, с), 6,12 (1Н, д, I 16 Гц), 6,69 (3Н, с), 6,9-7,7 (6Н, м).

Рабочий пример 113. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-этилендиокси)фенил)этил)-N'-метил) амино) пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид

Слегка желтоватое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,1-3,5 (2Н, м), 4,10 (4Н, с), 6,00 (1Н, д, I 17 Гц), 6,4-7,6 (9Н, м).

Рабочий пример 114. (Е)-N-(((3-((N'-(4-(3,4-диметоксифенил) пиперидин-1-ил)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропена- мид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃-NH₃
Ярко-желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,7 (11Н, м), 3,0-3,3 (2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,28 (1Н, д. I 16 Гц), 6,69 (3Н, с), 6,8-7,1 (2Н, м), 7,1-7,5 (3Н, м), 7,6 (1Н, шир).

Рабочий пример 115. (Е)-N-(((3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензадицин-3-ил)- пропил-3-(4-фторфенил) пропенамид.

FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- N
Белое аморфное вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,0 (2Н, м), 2,5-3,0 (10Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,83 (6Н, с), 6,25 (1Н, д. I 16 Гц), 6,59 (2Н, с), 6,8-7,7 (6H, м).

Рабочий пример 116. (Е)-N-(((3-((3,4-диметоксифенил)пирролидин -1-ил)пропил)))-3-(4-фторфенил) пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- N
Ярко-желтое маслянистое вещество
ЯМР (CDCl₃) δ; 1,7-2,6 (3Н, м), 2,7-3,7 (10Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,40 (1Н, д. I 16 Гц), 6,7-7,2 (5Н, м), 7,3-7,6 (3Н, м), 7,64 (1Н, шир).

Рабочий пример 117. (Е)-N-(((3-(3,4-диметоксифенил)пиперидин-1- ил)пропил-3-(4-фтор-фенил)пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- N
Ярко-желтое аморфное вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,2-2,2 (7Н, м), 2,5-2,7 (2Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 3,79 (6Н, с), 6,27 (1Н, д. I 16 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,8-7,6 (6Н, м).

Рабочий пример 118. (Е)-N-(((3-((2-(2-пиридил)этил)-N'-метил) амино)пропил)-3-(4-фторфенил)пропенамид

Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (СDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,3-3,1 (6Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 6,24 (1Н, д. I17 Гц); 6,9-7,8 (9Н, м), 8,4-8,6 (1Н, м).

Рабочий пример 119. (Е)-N-(((3-(N'(2-(3-пиридил)этил)-N'-метил) амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃- (CH₂)
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, мэ), 3,3-3,6 (2Н, м), 6,07 (1Н, д. I 17 Гц), 6,7- (1Н, шир), 6,9-7,4 (3Н, м), 7,4 7,7 (4Н, м), 8,4-8,6 (2Н, м).

Рабочий пример 120. (Е)-N-(((3-((N'-(2-(4-пиридил)этил)-N'- метил)амино)пропил)))-3-(4-фторфенил)пропенамид
FCH‗CH-CONH-(CH₂)₃-N-(CH₂)
Желтое маслянистое вещество.

ЯМР (СDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 6,09 (1Н, д, I 17 Гц), 6,65 (1Н, шир), 6,9-7,2 (4Н, м), 7,3-7,7 (3Н, м), 8,4-8,6 (2Н, м).

Примеры соединения III.

П р и м е р получения 1.

4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)бенза- льдегид
CHO
К 4,4 г 60% гидрида натрия, суспендированного в 150 мл N,N-диметилформамида, добавлялось понемному при комнатной температуре 10,78 г 2-гидроксипиридина. Через 20 мин добавлялось 12,4 г 4-фторбензальдегида и перемешивалось при 120^оС в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировался при пониженном давлении, добавлялась ледяная вода, смесь экстрагировалась хлороформом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгонялся. Полученные в результате кристаллы промывались этилацетатом, получалось 10,3 г названного соединения в виде тонкодисперсного серого порошка (выход 52%).

Т.пл. 130-131^оС.

Элементный анализ для С₁₂H₉NO₂
Вычислено, C72,35; H 4,55; N 7,03.

Найдено, C 72,51, H 4,66; N 7,12.

ЯМР (CDCl₃) δ: 6,20 (1Н, дт. I 1,2 Гц и 7,2 Гц), 6,47 (1Н, дд, I 1,2 Гц и 7,2 Гц), 7,1-7,6 (4Н, м), 7,8-8,0 (2Н, м), 10,04 (1Н, с).

П р и м е р получения 2. 4-(3-метокси-6-пиридазинил)бензальдегид
CH₃OCHO
В токе азотного газа 20 мл тетрагидрофуранового раствора 12,31 г 4-бромбензальдегиддиметилацеталя добавлялось по каплям при перемешивании к смеси 1,14 г магния, иода (каталитическое количество) и 30 мл тетрагидрофурана для получения реактива Гриньяра. Полученный таким образом реактив Гриньяра добавлялся по каплям при комнатной температуре к смеси 7,00 г 3-хлор-6-метоксипиридазина, 1,0 г хлористого бис-(1,3-дифенилфосфинопропан)никеля (II) и 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч добавлялись ледяная вода, а затем 20 мл 10%-ной соляной кислоты, осуществлялось перемешивание в течение 30 мин. Тетрагидрофуран отгонялся при пониженном давлении, остаток экстрагировался этилацетатом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель н-гексан этилацетат), получалось 4193 г (выход 48%) названного соединения виде бледно-оранжевого твердого вещества.

Т.пл. 139-141^оС.

Элементный анализ для С₁₂H₁₀H₂O₅
Вычислено, C 67,28; H 4,71; N 13,08.

Найдено, C 67,32; H 4,74; N 13,24.

ЯМР (СDCl₃) δ: 5,18 (3Н, с), 7,02 (1Н, д. I 9,4 Гц), 7,77 (1Н, д. I 9,4 Гц), 7,8-8,0 (2Н, м), 8,0-8,2 (2Н, м), 10,07 (1Н, с).

Следующие ниже соединения синтезировались с использованием приемов, как в примере получения 2, за исключением использования 2-хлорпиридазина, 5-хлор-1-метил-1,2-дигидро-2-оксо-пиридина, 3-хлор-6-трет-бутилпиридазина, 5-хлор-2-(3,4-ди- метоксифенил)метил)пиридина соответственно вместо 4-(3-хлор)-6-метоксипиридазина.

4-(2-Пиридинил)бензальдегид

Т.пл. 85,0-86,0^оС.

Данные элементного анализа для С₁₁Н₈N₂O
Вычислено, C 77,73; H 4,38; N 15,21.

Найдено, C 71,83; H 4,48; N 15,17.

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,9-8,2 (4Н, м), 8,4-8,7 (2Н, м), 9,0 (1Н, м), 10,00 (1Н, с).

4-(1-Метил-1,2-дигидро-2-оксо-5-пири- дил)бензальдегид
CHO
ЯМР (CDCl₂) δ: 3,61 (3Н, с), 6,5-6,6 (2Н, м), 7,5-7,7 (4Н, м), 7,8-7,9 (2Н, м), 9,92 (1Н, с).

4-(2,3-Дигидро-3-оксо-6-пиридазинил) бензальдегид
CHO
Т.пл. 291-292^оС.

Данные элементного анализа для С₁₁Н₈N₂O₂
Вычислено, C 65,99; H 4,03; N 14,00.

Найдено, C 66.21; H 4,15; N 14,02.

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,04 (1Н, д, I 10,1 Гц), 7,8-8,2 (5Н, м), 10,06 (1Н, с), 13,38 (1Н, шир).

4-(1,2-Дигидро-2-оксо-5-пиридил)бензальдегид
CHO
Т.пл. 265-266,5^оС.

Данные элементного анализа для С₁₂H₉NO₂
Вычислено, C 72,35; H 4,55; N 7,03.

Найдено, C 72,47; H 4,70; N 7,02.

ЯМР (DMCO-d₆) δ: 6,4-6,6 (1Н, м), 7,8-8,1 (6Н,м), 10,04 (1Н, с), 12,0 (1Н, шир).

П р и м е р получения 3. 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензальдегид
CHO
2,95 г 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензонитрила растворялось в 100 мл бензола, к раствору добавлялся по каплям раствор в толуоле (1,5 М) диизобутилалюминийгидрида при комнатной температуре. В течение 1 ч производилось пересушивание. К смеси добавлялось избыточное количество дигидрата сульфата натpия, полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре. Фильтратная жидкость смеси концентрировалась и очищалась с помощью хроматографии на колонке с использованием силикагеля и дихлорметана, получалось 1,95 г целевого соединения с выходом 68%
ЯМР (CDCl₃) δ: 2,77 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,8-8,1 (4Н, м), 10,00 (1Н, с).

П р и м е р получения 4. 4-(1,3-тиазол-4-ил)бензальдегид (светло-желтое твердое вещество)
CHO
Способ получения проводился таким же образом, как в примере получения 3.

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,70 (1Н, д. I 2Гц), 7,8-8,2 (4Н, м), 8,88 (1Н, д. I 2 Гц), 10,02 (1Н, с).

П р и м е р получения 5. (Е)-4-(4-(1,2-дигидро-2-оксо-1- пиридил)фенил)-3-бутеновая кислота.

₌
3,00 г 4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)бензальдегида и 6,15 г β-карбоксиэтилтрифенилфосфонийхлорида суспендировались в 30 мл тетрагидрофурана, охлаждались до -50^оС и перемешивались. По каплям добавлялось 20 мл тетрагидрофуранового раствора 3,72 г трет-бутилата калия, температура постепенно поднималась до 0^oС. Спустя 10 ч добавлялась ледяная вода, водный слой промывался простым эфиром. Водный слой доводился до величины рН примерно 3 с помощью концентрированной соляной кислоты, выпавшие в осадок кристаллы собирались с помощью фильтрования, получалось 2,96 г указанного соединения в виде бледно- желто-коричневого порошка (выход 77%).

Т.пл. 218,5-221,5^oC.

Данные элементного анализа для С₁₅H₁₃NO₃
Вычислено, C 70,58; H 5,13; N 5,49.

Найдено, С 70,55; Н 5,23; N 5,42.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,22 (2Н, д, I 5,7 Гц), 6,1-6,4 (4Н, м), 7,1-7,6 (6Н, м).

С помощью указанных приемов получались следующие соединения (Е)-4-(4-(3-метокси-6-пиридазинил)фенил)-3-бутеновая кислота.

CH₃OCH=CH-CH₂CO₂H
Т.пл. 181-183^оС.

Данные элементного анализа для С₁₅H₁₄N₂O₃
Вычислено, C 66,65; H 5,22; N 10,37.

Найдено, C 66,70; H 5,08; N 10,38.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,18 (2Н, д. I 5,7 Гц), 4,04 (3Н, с), 6,28 (1Н, дт. I 5,7 Гц и 15,8 Гц), 6,52 (1Н, д. I 15,8 Гц), 7,18 (1Н, д, I 9,7 Гц), 7,3-7,6 (2Н, м), 7,8-8,2 (3Н, м).

(Е)-4-(4-(2-пиридинил)фенил-3-бутенов- ая кислота

Т.пл. 207,0-208,5^оС.

Данные элементного анализа для С₁₄H₁₂NO₂
Вычислено, C 69,99; H 5,03; N 11,66.

Найдено, С 69,77; H 5,09; N 11,07.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,25 (2Н,д. I 6,0 Гц), 6,43 (1Н, дт, I 6,0 Гц и 15,5 Гц), 6,56 (1Н, д, I 15,5 Гц), 7,60 (2Н, д, I 8,0 Гц), 8,10 (2Н, д, I 8,0 Гц), 8,59 (1Н, д, I 3,0 Гц), 8,670 (1Н, дд, I 1,0 Гц и 3,0 Гц), 9,25 (1Н, д, I 1,0 Гц), 12,4 (1Н, шир.с).

(E)-4-(4-((1-метил-1,2-дигидро-2-оксо-5-пиридил)-фенил)-3- бутеновая кислота

Т.пл. 217,5-219,0^оС (разлож.).

Данные элементного анализа для С₁₆H₁₅NO₃
Вычислено, C 71,36; H 5,61; N 5,20.

Найдено, C 71,46; H 5,65; N 5,08.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,21 (2Н, д, I 15,0 Гц), 3,51 (3Н, с), 6,32 (1Н, дт. I 5,0 Гц и 16,0 Гц), 6,47 (1Н, д, I 9,0 Гц), 6,47 (1Н, д, I 16 Гц), 7,4-7,6 (4Н, м), 7,82 (1Н, дд. I 3,0 Гц) и 9,0 Гц), 8,14 (1Н, д, I 3,0 Гц).

(Е)-4-(4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3-бутеновая кислота
CH=CH-CH₂CO₂H
Т.пл. 170-171^оС.

Данные элементного анализа для C₁₄H₁₃NO₂S
Вычислено, C 64.84; H 5,05; N 5,40; S 12,36.

Найдено, C 64,86; H 5,13; N 5,42; S 12,33.

ЯМР (CDCl₃ + ДМСО-d₆) δ: 2,73 (3Н, с), 3,19 (2Н, д, I 6 Гц), 6,0-6,6 (2Н, м), 7,2-8,0 (5Н, м).

(Е)-4-(4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3-бутен- овая кислота
CH=CH-CH₂CO₂H
Т.пл. 190-191^оС.

Данные элементного анализа для C₁₃H₁₁NO₂S
Вычислено, C 63,65; H 4,62; N 5,71; S 13,07.

Найдено, С 63,45; H 4,75; N 5,61; S 13,20.

ЯМР (СDCl₃ + ДМСО-d₆) δ: 3,20 (7Н, д, I 6 Гц), 6,1-6,7 (3Н, м), 7,42 (2Н, дт, I 1 Гц, 8 Гц), 7,67 (1Н, д, I=7 Гц), 7,89 (7Н, дт, I 1 Гц, 8 Гц), 8,91 (1Н, д, I 3 Гц).

(Е)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-5-ил) -3-бутеновая кислота.

Т.пл. 155,0-156,0^оС.

Данные элементного анализа для С₁₁H₁₀N₂O₂S
Вычислено, C 56,39; H 4,40; N 11,96
Найдено, C 56.62; H 4,22; N 11,70.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,16 (2Н, д, I= 7,2 Гц), 5,96 (1Н, дт. I 7,2 Гц и 15,8 Гц), 6,50 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,88 (1Н, д, I 3,6 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, I 3,6 Гц), 7,54 (1Н, м), 8,04 (1Н, с).

(Е)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)-тиофен-2-ил) -3-бутеновая кислота
N
Т.пл. 177,5-179,О^оС.

Данные элементного анализа для C₁₁H₁₀N₂O₂
Вычислено, C 56,39; H 4,30; N 11,96.

Найдено, C 56,32; H 4,30; N 11,70.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,18 (2Н, д, I 7,6 Гц), 6,13 (1Н, дт. I 7,6 Гц и 15,8 Гц), 6,56 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6.97 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 8,12 (1Н, с).

П р и м е р получения 6. (Е)-4-(4-2,3-дигидро-3-оксо-6-пиридазинил)фенил)-3-буте- новая кислота
O
Смесь 3,00 г 4-(2,3-дигидро-3-оксо-6-пиридазинил)бензальдегида, 6,12 г хлористого j-этоксиэтилтрифенилфосфония и 50 мл N,N-диметилформамида охлаждалась до -50^оС и перемешивалась. По каплям добавлялось 20 мл N,N-диметилформамидного раствора, 5,55 г трет-бутилата калия, температура постепенно поднималась до 0^оС Через 2 ч температура повышалась до комнатной температуры и велось перемешивание еще в течение 10 ч. Добавлялась ледяная вода, и водный слой промывался хлороформом. Водный слой доводился до рН примерно 3 с помощью соляной кислоты, и выпавшие в осадок твердые вещества собирались фильтрованием. Продукт перекристаллизовывался из 50% водного N,N-диметилформамида, и получалось 1,51 г названного соединения в виде бледно-оранжевого порошка (выход 39%).

Т.пл. 251-254^оС.

Данные элементного анализа для С₁₄Н₁₂N₂O₂
Вычислено, C 65,61; H 4,72; N 10,93.

Найдено, C 65,76; H 4,70; N 10,91.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,23 (2Н, д, I 5,7 Гц), 6,37 (1Н, дт. I 5,7 Гц и 15,8 Гц), 6,59 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,98 (1Н, д, I 10,1 Гц), 7,51 (2Н, д, I 8,4 Гц), 7,83 (2Н, д, I=8,4 Гц), 8,03 (1Н, д, I 10,1 Гц), 13,15 (1Н, шир).

Следующие соединения синтезировались с помощью указанных приемов.

(Е)-4-(4-(1,2-дигидро-2-окси-4,5-пиридил) фенил)-3-бутеновая кислота.

CH=CH-CH₂CO₂H
Т.пл. 250^оС (разложение).

Данные элементного анализа для С₁₅Н₁₃NO₃
Вычислено, C 70,58; H 5,13; N 5,49.

Найдено, C 70,67; H 5,21; N 5,29.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,20 (2Н, д, I 6 Гц), 6,1-6,6 (3Н, м), 7,2-7,6 (4Н, м), 7,6-7,9 (2Н, м), 12,0 (1Н, шир).

П р и м е р получения 7. Метил-N-(3,4-диметоксифенилацетил)пиперидин-2-карбоксилат

5,00 г пиперидин-2-карбоновой кислоты растворялось в водном 80 мл растворе насыщенного бикарбоната натрия и перемешивалось при комнатной температуре. Добaвлялось по каплям 20 мл ацетонитрильного раствора 9,2 г 3,4-диметоксифенилацетилхлорида и перемешивалось в течение 30 мин. После промывки водного слоя этилацетатом водный слой доводился до рН примерно 2 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировался хлороформом. Хлороформ отгонялся и полученный в результате остаток нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч с добавлением 150 мл метанола и 0,5 мл концентрированной серной кислоты. После отгонки метанола добавлялся водный разбавленный раствор бикарбоната натрия и осуществлялось экстрагирование этилацетатом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: н-гексан этилацетат 1:1), давая 3,94 г названного соединения в виде желтого масла (выход 32%).

ЯМР (СDCl₃) δ: 1,1-1,9 (5Н, м), 2,0-2,2 (1Н, м), 2,9-3,3 (1Н, м), 3,56 (1Н, д, I 14 Гц), 3,68 (3Н,c), 3,78 (1Н, д, I 14 ГЦ), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, c), 4,4-4,7 (1Н, м), 5,40 (1Н, м), 7,76 (3Н, с).

П р и м е р получения 8. N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-2-метанол
CH(CH₂)₂-
2,33 г литийалюминийгидрида суспендировалось в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивалось 3,94 г метил-N-(3,4-диметоксифенилацетил)пиперидин-2-карбоксилата растворялось в 20 мл тетрагидрофурана, полученный раствор добавлялся по каплям, после чего осуществлялось нагревание с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения льдом и разложения избытка реагента этилацетатом добавлялись последовательно 2,3 мл воды, 2,3 мл водного 15% раствора гидроокиси натрия и 7 мл воды, а затем добавлялся безводный сульфат магния и осуществлялось перемешивание. Нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат тщательно промывался тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол концентрированный водный аммиак 1000:100: 2), давая 2,77 г названного соединения в виде белого твердого вещества (выход 81%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,1-1,8 (6Н, м), 2,2-3,2 (8Н, м), 3,44 (1Н, дд, I 5 Гц и 12 Гц), 3,68 (1Н, дд, I 4 Гц и 12 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м).

П р и м е р получения 9. N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин -1-ацетонитрил
CH(CH₂)₂-
2,77 г N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-2-метанола растворялись в 30 мл хлороформа и охлаждались льдом. Добавлялось по каплям 0,87 мл тионилхлорида и осуществлялось перемешивание при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавлялся водный раствор насыщенного бикарбоната натрия и осуществлялосль экстрагирование хлороформом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол 100:1), в результате чего получалось 2,77 г бледно-желтого масла. Добавлялось 1,21 г цианата калия, дициклогексил-18-кроун-6 (каталитическое количество) и 20 мл ацетонитрила и осуществлялось нагревание с обратным холодильником в течение 24 ч. После оставления смеси охлаждаться добавлялся водный раствор карбоната калия и осуществлялось экстрагирование этилацетата. После промывки водой и сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (растворитель: н-гексан-этилацетат 2:1), давая 920 мг названного соединения в виде желтого масла (выход 34%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,3-1,8 (6Н, м), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,8-6,9 (3Н, с).

П р и м е р получения 10. N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-(2-аминоэтил)-пиперидин

10 мл тетрагидрофуранового раствора 920 г N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-2-ацетонитрила добавлялось по каплям при комнатной температуре к смеси 360 мл литийалюминийгидрида и 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 18 ч, реакционная смесь охлаждалась льдом, к ней добавлялось понемному 10 гидрат сульфата натрия и осуществлялось сильное перемешивание в течение 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывались, и фильтрат промывался тщательно тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол концентрированный водный аммиак 200:20:1), давая 650 мг названного соединения в виде бледно-желтого масла (выход 70%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,1-2,0 (8Н, м), 2,0-3,1 (10Н, м), 3,5-3,7 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).

П р и м е р получения 11. (S-)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-2-мета-нол

50 мл ацетонитрила добавлялось к 1,0 г S-(+)пролинола, 1,9 г 2-(3,4-диметоксифенил)этил)хлорида и 1,64 г безводного карбоната калия и нагревалось с обратным холодильником в течение одного дня. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавлялось около 50 мл метиленхлорида, и выпавшие в осадок неорганические соли отфильтровывались. После отгонки метиленхлорида при пониженном давлении, остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 0,83 г названного соединения (выход 32%).

ЯМР (СDCl₃) δ: 1,7-2,0 (4Н, м), 2,3-3,4 (7Н, м), 3,47 (1Н, дд, I4,0Гц и 11,0 Гц), 3,66 (1Н, дд, I 4,0 Гц и 11,0 Гц), 3,88 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,38 (1Н, шир.с), 6,7-6,9 (3Н, м).

П р и м е р получения 12. (S)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) пирролидин-2-ацетонитрил
CH(CH₂)₂-N
Названное соединение получалось с помощью приемов примера получения 9, за исключением использования S-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-2-метано-ла в качестьве исходного материала.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-3,1 (12Н, м), 3,1-3,3 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,8 (3Н, м).

П р и м е р получения 13. (S)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -2-(2-аминоэтил)пирролидин
CH(CH₂)₂-N
Названное соединение получалось с использованием процедур примера получения 10, за исключением использования в качестве исходного материала (S)-N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-2-ацетонитр- ила.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,1-3,3 (16Н, м), 3,5-3,8 (1Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).

П р и м е р получения 14. N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил) пропил)-1,3-пропандиамин
H₂N-(CH₂)₃- CH₂-H₃
Смесь 1,55 г (N-метил-N-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил) амина, 1,98 г N-(3-бромпропил) фталимида, 1,0 г безводного карбоната калия и 10 мл ацетонитрила нагревалось при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Смеси давали возможность охлаждаться, а затем смесь концентрировалась после отфильтровывания нерастворимых веществ. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ метанол 100:1), давая 2,71 г N-(3-(N-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил)-N'-метил)амино) пропилфталимида в виде желтого масла. Продукт растворялся в 20 мл этанола, к нему добавлялось 0,54 мл моногидрата гидразина и осуществлялось нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпавшие в осадок вещества отфильтровывались и добавлялся разбавленный водный раствор гидроокиси натрия, смесь экстрагировалась хлоро- формом. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель отгонялся и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: хлороформ- метанол концентрированный водный аммиак 100: 10:1), давая 1,54 г названного соединения в виде желтого масла (выход 78%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3Н, д, I 6, Гц), 1,3-1,7 (2Н, м), 3,20 (3Н, с), 2,2-2,5 (4Н, м), 2,5-3,1 (3Н, м), 3,84 (3Н, м), 3.87 (3Н, с), 6,5-6,8 (3Н, м)
П р и м е р получения 15. N-метил-N-(3-(3,4-диметоксифенил) пропан-2-ил)1,3-пропандиамин
H₂N-(CH₂)₃- -CHH₃
Названное соединение получалось как описано в примере получения 13, при использовании N-метил-N'-(3,4-диметоксифенил)прoпан-2-ил)амина вместо N-метил- N-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил) амина. Желтое масло.

ЯМР (СDCl₃) δ: 0,92 (3Н, д, I 6,6 Гц), 1,3-1,8 (4Н, м), 2,1-3,1 (10Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,6-6,9 (3Н, м).

П р и м е р получения 16. N-(1-бензилпирролидин-3-ил) фталимид
NN CH
10,0 г 3-амино-1-бензилпирролидина растворялись в 10 мл хлорметана, к раствору добавлялось 12,4 г N-этокси- карбонилфталимида и раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 10 ч. Растворитель отгонялся, добавлялся диэтиловый эфир, и нерастворимые вещества отфильтровывались. Фильтрат концентрировался и очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 12,70 г названного соединения (выход 73%).

ЯМР (СDCl₃) δ: 2,1-2,3 (2Н, м), 2,6-3,1 (4Н, м), 3,86 (2Н, с), 5 4,7-5,1 (1Н, м), 7,1-7,3 (5Н, м), 7,6-7,8 (4Н, м).

П р и м е р получения 17. N-(1-(3-(3,4-диметоксифенил) этил)пирролидин-3-ил)фталимид
NN -(CH₂)H₃
12,70 г N-(1-бензилпирролидин-3-ил)фталимида растворялось в 100 мл этанола, а затем раствор подвергался гидрированию с разложением при добавлении 1,0 г 10% палладия на угле и 5,2 мл концентрированной соляной кислоты при 60^оС при 1 атм. Спустя 12 ч катализатор отфильтровывался, и растворитель отгонялся, давая 11,03 г N-(3-пирролидил)фталимид хлоргидрата. 6,03 г хлоргидрата суспендировалoсь в 100 мл ацетонитрила, к суспензии добавлялись 4,79 г 2-(3,4-диметоксифенил)этилхлорида, 8,24 г безводного карбоната калия и иодистый н-тетрабутиламмоний (каталитическое количество), и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 20 ч. После того как ей давали возможность охладиться, неорганические соли отфильтровывались, и растворитель отгонялся. После добавления этилацетата смесь промывалась водой, сушилась безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировался и продукт очищался с помощью хроматографии на силикагале, давая 1,03 г названного соединения (общий выход 6,5%).

ЯМР (СDCl₃) δ: 2,1-2,5 (2Н, м), 2,6-3,2 (8Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,95 (1Н, м), 6,80 (3Н, шир.с), 7,6-7,9 (4Н, м).

П р и м е р получения 18. 3-Амино-1-(2-(3,4-диметоксифенил) этил)пирролидин

1,03 г N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пирролидин-3-ил) фталимида растворялось в 50 мл этанола, к которому добавлялось 2 мл гидразинмоногидрата, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель отгонялся, и к остатку добавлялся водный разбавленный раствор гидроокиси натрия, и осуществлялось экстрагирование хлороформом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгонялся, давая 0,68 г названного соединения (выход 100%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,7 (3Н, м), 2,1-2,9 (9Н, м), 3,4-3,6 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,7-6,9 (3Н, м).

П р и м е р получения 19. N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил) этил)-N-метил)амино)-2-гидроксипропил)фталимид
N-CH₂--CH₂-(CH₂)
1,25 г N-(2,3-эпоксипропил) фталимида и 1,0 г N-метил-(2-(3,5- диметоксифенил)этил)амина растворялось в 50 мл этанола, и раствор перемешивался при 40^оС в течение 12 ч. После отгонки растворителя остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 1,90 г названного соединения в виде желтого масла (выход 93%).

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,32 (3Н, с), 2,46 (2Н, д, I6,0 Гц), 2,6-2,8 (4Н, м), 3,4 (1Н, шир.с), 3,8-4,1 (9Н, м), 6,2-6,4 (3Н, м), 7,6-7,9 (4Н, м).

П р и м е р получения 20. N-метил-N-(2-(3,5-диметоксифенил) этил)-2-гидрокси-1,3-пропандиамин
H₂N-CH₂--CH₂-(CH₂)
При использовании в качестве исходного материала N-(3-((N'-(2- (3,5-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)-2-гидроксипропил) фталимида получался неочищенный продукт с помощью процедур примера получения 18. Очистка осуществлялась с помощью хроматографии на силикагельной колонке (растворитель: дихлорметан метанол концентрированный водный аммиак), давая названное соединение.

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,15 (3Н, шир.с, способ. обмен. с D₂O), 2,3-2,5 (5Н, м), 2,5-3,0 (6Н, м), 3,4-3,7 (1Н, м), 3,76 (6Н, с), 6,32 (3Н,
П р и м е р 1. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино) пропил)-4-(4-пирадинил)фенил-3-бутенамид

1,03 г (Е)-4-(4-(2-пирадинил)фенил)-3-бутеновой кислоты, 0,90 г N.N'-дициклокгексилкарбодиимида, 0,59 г N-гидроксибен- зотриазола, 1,16 г N-2-((3,4-диметоксифенил)этил)-N-метил-1,3-пропандиамина и смесь 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды перемешивались при 60^оС в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывались и раствор концентрировался при пониженном давлении. Очистка проводилась с помощью хроматографии на силикагельной колонке, давая 1,03 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Т. пл. 84,5-86,0^оС.

Данные элементного анализа для С₂₈H₃₄N₄O₃
Вычислено, C 70,86; H 7,22; N 11,81.

Найдено, C 70,84; H 7,24; N 11,83.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,2-2,7 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6,0 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,28 (1Н, дт. I 6,0 Гц и 17,0 Гц), 6.40 (1Н, д, I 17,0 Гц), 6,5-6,7 (3Н, м), 7,18 (1Н, шир.с), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,8-7,9 (2Н, м), 8,3-8,5 (2Н, м), 8.88 (1Н, шир.с).

П р и м е р ы 2-18. Следующие соединения синтезировались с помощью приемов примера 1.

П р и м е р 2. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(3-метокси-6-пиридазинил)фенил)- 3-бутеновая кислота
CH₃OCH=CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-N-(CH₂)H₃
Т.пл. 116-118^оС.

Данные элементного анализа для С₂₉H₃₆N₄O₄
Вычислено, C 69,02; H 7,19; N 11,10.

Найдено, C 69,06; H 7,17; N 11,04.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,08 (2Н, д. I 6,2 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (6Н, с), 4,18 (3Н, с), 6,22 (1Н, дт, I 6,2 Гц и 15,1 Гц), 6,52 (1Н, д, I 15,1 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 7,02 (1Н, д, I 9,2 Гц), 7,28 (1Н, шир), 7,44 (1Н, д, I 8,4 Гц), 7,73 (1Н, д, I 9,2 Гц), 7,93 (Н, д, I 8,4 Гц).

П р и м е р 3. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил) фенил)-3-бутенамид
CH=CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
Т.пл. 114-116^оС.

Данные элементного анализа для С₂₉H₃₅N₃O₄ ˙ 1/4H₂O
Вычислено, C 70,19; H 7,24; N 8,50.

Найдено, С 70,20; H 7,07; N 8,42.

ЯМР (CDCl₂) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,16 (3H,c), 2,4-2,9 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 6,2 Гц), 3,14-3,5 (2Н, м), 3,80 (3H,c), 3,82 (3Н, с), 5,9-6,8 (7Н,м), 6,0-7,5 (7Н, м).

П р и м е р 4. (Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил) -N-метил)амино)пропил-4-(4-(1-метил-1,2-дигидро-2-оксо-5- пиридио)фенил)-3-бутенамид (желтое масло)
O
ЯМР (CDCl₃) δ: 2,5-1,9(2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,4-2,7 (6Н, м), 3,06 (2Н, д, I 7,6 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,60 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,26 (1Н, дт. I 6 Гц и 16 Гц), 6,43 (1Н, д, I 16 Гц), 6,5-6,8 (4Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, I 3 Гц), 7,58 (1Н, дд, I=3 Гц и 9 Гц).

П р и м е р 5. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-пиридил)фенил) -3-бутенамид (желтое твердое вещество).

CH=CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,8 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 3,64 (2Н, д), I 7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,1-6,5 (2Н, м), 6,5-6,8 (4Н, м), 7,2-7,8 (7Н, м).

П р и м е р 6. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(2,3-дигидро-3-оксо-6-пиридазинил) фенил)-3-бутенамид
OCH=CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
Т.пл. 129-131^оС.

Данные элементного анализа для С₂₈H₃₄N₄O₄ ˙ 1/4H₂O
Вычислено, C 67,92; H 7,02; N 11,32.

Найдено, C 67,82; H 6,97; N 11.35.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,3-2,8 (6Н, м), 3,07 (2Н, д, I 5,7 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,0-6,9 (5Н, м), 7,03 (1Н, д, I 9,7 Гц), 7,2-7,5 (3Н, м), 7,5-7,8 (3Н, м).

П р и м е р 7. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1,3-тиазол-4-ил)фенил)-3- бутенамид (светло-желтое масло).

CH=CH-CH₂CON-(CH₂)₃-CH₂)H₃
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,9 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,3-2,7 (6Н, м), 3,04 (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (6Н, с), 5,9-6,9 (5Н, м), 7,40 (1Н, шир. с), 7,44 (1Н, д. I 2 Гц), 7,5-8,0 (4Н, м), 8,77 (1Н, д, I 2 Гц).

П р и м е р 8. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил) фенил)-3-бутенамид (светло-желтое масло).

CH=CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,4-1,9 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,3-2,9 (9Н, м), 3,05- (2Н, д, I 6 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,81 (6Н, с ), 6,1-6,8 (5Н, м), 7,1-8,0 (6Н, м).

П р и м е р 9. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)пропил)-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)тиофен-2-ил)-3- бутенамид

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 2,97 (2Н, д, I 6,5 Гц), 3,1-3,5 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,08 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 16,5 Гц), 6,46 (1Н, д. I 15,5 Гц), 6,6-6,8 (3Н, м), 6,91 (2Н, с), 7,0-7,2 (2Н, м), 7,30 (1Н, шир), 7,68 (1Н, с).

П р и м е р 10. (Е)-N'-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- N'-метил(амино(пропил)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-4-ил)-3-буте- намид

Желтое масло.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (2Н= М), 2,13 (3Н, с), 2,4-2,8 (6Н, м), 2,96 (1Н, д, I 6,5 Гц), 3,2-3,5 (2Н, м), 3,80 (3Н, c), 3,82 (3Н, с), 5,97 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 15,8 Гц), 6,42 (1Н, д, I15,8 Гц), 6,6-6,9 (5Н, м), 7,08 (2Н, с), 7,28 (1Н, шир), 7,64 (1Н, с).

П р и м е р 11. (Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3- пирролидино)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH=CH-CH₂CONHN-(CH₂)H₃
Желтое масло.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-1,9 (1Н, м), 2,1-3,0 (9Н, м), 3,12 (2Н, д, I 6,5 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,34 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 17,0 Гц), 6,44 (1Н, д, I 17,0 Гц), 6,6-6,8 (4Н, м), 7,11 (1Н, шир.с), 7,2-7,5 (5Н, м), 7,77 (1Н, шир.с).

П р и м е р 12. (Е)-N-(3-(3-(3,4-диметоксифенил)-1-пиррoлидино) пропил-4-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид

Желтое масло
ЯМР (СDCl₂) δ: 1,7-2,0 (2Н, м), 2,0-2,4 (1Н, м), 2,5-3,5 (12Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,40 (1Н, дт. I 6,5 Гц и 16,2 Гц), 6,48 (1Н, д, I 16,2 Гц), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,2-7,5 (6Н, м), 7,81 (1Н, м).

П р и м е р 13. (Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2- пирролидино)этил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид

Желтое масло.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-3,5 (17H, м), 3,80 (3H, c), 3,82 (3H, c), 6,28 (1H, дт. I 6,5 Гц и 16,0 Гц), 6,40 (1Н, д, I 16,0 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м), 7,75 (1Н, шир.с).

П р и м е р 14. (Е)-N-(2-(2-N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)- 2-пиперидино)этил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенам- ид
CH=CH-CH₂CONH-(CH₂)
Желтое масло.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,2-2,0 (8Н, м), 2,3-3,6 (10Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,9-4,5 (1Н, м), 6,24 (1Н, дт. I 6 Гц и 16 Гц), 6,45 (1Н, д, I 616 Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,0-7,5 (7Н, м), 7,80 (1Н, с).

П р и м е р 15. (Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)пропил-N'- метил)амино)пропил)-4-(4-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутена- мид
CH=CH-CH₂CONH-(CH₂)₃- CH₂-H₃
Желтое масло.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3Н, д, I 6,8 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,3-2,6 (4Н, м), 2,6-3,0 (3Н, м), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,13 (1Н, дт. I 5,8 Гц и 15,1 Гц), 6,37 (1Н, д. I Гц), 6,5-6,8 (3Н, м), 6,90 (1Н, шир), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,76 (1Н, с).

П р и м е р 16. (Е)-N-(3-((N'-(3-(3,4-диметоксифенил)-2- пропил)-N'-метилпропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3- бутенамид

Желтое масло
ЯМР (СDCl₃) δ: 0,92 (3Н, д, I 6,5 Гц), 1,5-1,9 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,3-3,1 (5Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,25 (1Н, дт. I 6,2 Гц и 15,8 Гц), 6,50 (1Н, д, I 15,8 Гц), 6,6-6,9 (3Н, м), 7,1-7,6 (7Н, м), 7,83 (1Н, с).

П р и м е р 17. (Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N' -метил)амино)-2-гидроксипропил)-4-(4-(1Н-имидазол)-1-ил)- фенил)-3-бутенамид (светло-желтая вязкая жидкость).

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,32 (3Н, с), 2,4 (2Н, д, I7 Гц), 2,5-2,8 (4Н, м), 2,9-3,5 (4Н, м), 3,16 (2Н, д, I 7 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,0-6,5 (2Н, м), 6,5-6,8 (3Н, м), 7,1-7,5 (7Н, м), 7,8 (1Н, с).

П р и м е р 18. (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)- N'-метил)амино)-2-гидроксипропил)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-3-бутенамид (бесцветное масло).

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,32 (3Н, с), 2,39 (2Н, д, I 8 Гц), 2,5-2,8 (4Н, м), 3.0-3,8 (12Н, м), 6,1-6,4 (4Н, м), 6,50 (1Н, д, I 16,0 Гц), 7,1-7,5 (6Н, м), 7,83 (1Н, шир.с).

П р и м е р 19. (Е)-N-(3-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3- морфолино) метил-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH=CH-CH₂CONH-CH
ЯМР (CDCl₃) δ: 1,8-2,2 (2Н, м), 2,2-3,0 (6Н, М), 3,0-3,4 (3Н, м), 3,4-4,1 (10Н, м), 6,16 (1Н, шир.с), 6,32 (1Н, дт. I 6,1 Гц и 15,5 Гц), 6,48 (1Н, I 15,5 Гц), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,14 (1Н, шир.с), 7,2-7,5 (5Н, м), 7,80 (1Н, шир.с).

П р и м е р 20. (Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-4- пиперидино)-4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид
CH=CH-CH NHN-(CH₂)H₃
Т.пл. 161-161,5^оС. С ₂₈H₃₄N₄O₃
Вычислено, С 70,86; H 7,22; N 11,81.

Найдено, C 70,98; H 7,33; N 11,80.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,1-1,7 (2Н, м), 1,8-2,3 (4Н, м), 2,4-3,0 (6Н, м), 3,14 (2Н, д, I 6,5 Гц), 3,75 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 5,64 (1Н, шир, д. I 7 Гц), 6,29 (1Н, дт. I=6,5 Гц, 15,1 Гц), 6,53 (1H,д. I=15,1 Гц), 6,6-6,8 (3H, м), 7,1-7,6 (6H, м), 7,81(1H,c).

Формула изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ БУТЕНОВОЙ ИЛИ ПРОПЕНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

где 1) G R₁-фенил;
R₁₁ и R₁₂ водород,
m 1;
X кислород;
R₁ 5- или 6- членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота или азот и кислород и который может быть сконденсирован с бензольным или азотсодержащим ядром;
R₂ и R₃ каждый водород, низший алкил, C₅-C₆-циклоалкил, аллил
или R₂ и R₃ могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены;
A C₁ C₆-алкилен, возможно замещенный низшим алкилом;
n 1-4;
J пиридил или фенил формулы

где R₄, R₅ и R₆ каждый водород, низший алкоксил,
или два из R₄, R₅ и R₆ могут образовывать C₁-C₂-алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила,
или
2) G фенил формулы

где R₁₅ R₁₆ водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген, циано, трифторметил, C₁-C₄-алканоиламино, C₁-C₄ -алкилсульфонил, нитро, гидроксил, C₁-C₄-алкилтио, карбамоил, NR₇R₈, где R₇ и R₈ низший алкил
или R₁₅ и R₁₆ могут образовывать циклическое кольцо вместе с кислородом между двумя соседними атомами углерода;
R₁₁ и R₁₂ каждый водород, циано, галоген,
m 0 или 1;
X кислород;
R₂ и R₃ каждый водород, низший алкил, цикло (С₅ - С₆)алкил, низший алкенил
или R₂ и R₃ могут образовывать 6 -7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R₂ может образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с А и атомом азота;
А С₁ С₆-алкилен; n 1 4;
J пиридил или фенил формулы

где R₄, R₅ и R₆ каждый водород или низший алкоксил
или два из R₄, R₅, R₆ могут образовывать С₁ -С₂-алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила,
или J может образовывать 5 6-членный цикл, имеющий азот, вместе с группой -(CH₂)_n,
или
3) G группа формулы

где R₃₁ означает 5- или 6- членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота или азот и серу;
X кислород,
R₁₁ и R₁₂ водород;
R₂ и R₃ каждый водород, низший алкил, или R₃ может образовывать 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, включающее азот или азот и кислород, вместе с А и азотом;
А С₁ С₃-алкилен, который может быть замещен низшим алкилом или гидроксилом;
W сера или винилен /-C=C-/;
J фенил, имеющий заместители R₄, R₅ и R₆, которые представляют собой водород или низший алкоксил;
n 1-4;
m 0 или1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2