Способ получения 9-замещенных производных гуанина и 1- замещенные 5-(тиокарбамоил)амино-1н-имидазол-4-карбоксамиды

 

Использование: в медицине, в частности в противовирусных препаратах. Сущность изобретения: продукт 9-замещенные производных гуанина ф-лы где R C1-C4 -алкил, возможно с одной или двумя ОН, или R или R бензил, рибозил, 2'-дезоксирибозил, или -(CH2)n-OR1 при R1 (CH2)2OH n 1 или 2, или -CH(CH2OH)2. Реагент: R 1-замещенные 5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамиды ф-лы II с R см. выше. Условия реакции: циклизацию ведут обработкой солью тяжелого металла (Cu, Ag, Pb, Hg) в водно-щелочной среде, содержащей по крайней мере четыре эквивалента гидроксил-ионов, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником и дальнейшим выделением целевого продукта обработкой кислотой. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к способу получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы (l) где R является С14-алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами, либо R является бензилом, рибозилом, 2-дезоксирибозилом или (СН2)n-ОR1, где n равно 1 или 2, а R1 является СН2СН2 ОН или CH или их солей.

Соединения указанного типа являются терапевтически активными соединениями, обладающими противовирусной активностью, либо они являются промежуточными соединениями, предназначенными для получения соединений, представляющих интерес для генной инженерии.

Известно [T. Org.Chem.51, 1277-1282 (1986)] что гуанозин может быть получен из 4-карбоксамид-5-амино-1-рибофуранозили- мидазола способом, состоящим из трех стадий, а именно: конденсации с производными карбодиимида, циклизации в присутствии PdO и обработки с использованием NH4OH.

Однако этот способ требует использования токсичного соединения фосгена для получения производных карбодиимида, а последующие стадии циклизации и обработки с помощью NH4ОН требуют слишком много времени.

Известно также, что соединение формулы I, в котором R является Н, может быть получено способом, в котором соединение формулы (ll) сначала подвергают метилированию с образованием соответствующего тиометилового соединения, которое затем циклизуют в щелочной среде (A.Yamazaki, ci.Ac.Pe, 1976, 251-259).

При осуществлении этого способа в качестве побочного продукта образуется токсичный метилмеркаптан, обладающий нежелательной способностью к разбуханию. Кроме того, производительность этого способа является крайне низкой. В указанной работе также сообщается, что циклизация соединения II с использованием соли тяжелого металла HgO является невозможной.

Авторами предлагаемого изобретения было неожиданно обнаружено, что циклизация N1-замещенных производных соединений формулы 2 может быть осуществлена без предварительного метилирования и с использованием соли тяжелого металла в водной щелочной среде или с использованием пероксидных соединений.

Предлагаемый способ отличается тем, что 1-замещенный 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид общей формулы (lll) где R имеет те же значения, что и в формуле I, подвергают циклизации: а) путем обработки солью тяжелого металла группы: Cu, Ag, Pd и Hg в водной щелочной среде, содержащей, по крайней мере 4 эквивалента ОН--ионов, при температуре приблизительно от 0оС до температуры перегонки, или б) путем обработки пероксисоединением в водной щелочной среде при температуре около 0-30оС и в присутствии ионов вольфрамата в качестве катализатора после чего соединение I выделяют путем обработки кислотой, и если это необходимо, превращают в соль.

Исходные соединения формулы где R является С14-алкилом необязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами или R является бензилом, рибозилом, 2,-дезоксирибозилом или (СН2)n-OR1, где n равно 1 или 2, а R1 представляет собой СН2СН2 или CH, или их соли, являются новыми соединениями, откуда следует, что предлагаемое соединение включает указанные соединения в качестве промежуточных соединений для получения 9-замещенных производных гуанина формулы I
Исходные соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции 1-замещенных 5-амино-1Н-имидазол-4-карбоксамидов формулы
(lV) где R определен в формуле I и где гидроксильные группы в R, если они имеются, могут быть ацилированы, с ацилизотиоцианатом с последующим гидролизом в целях удаления N-ацильной группы и любых других амильных групп.

Соединения формулы IV могут быть получены путем алкилирования известного соединения 5-амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида стандартным образом.

В варианте (а) предлагаемый способ предпочтительно осуществляют с использованием в качестве соли тяжелого металла соль меди. В результате способ позволяет получить высокий выход продукта с использованием дешевого реагента.

Кроме того, в варианте (а) способ преимущественно осуществляют в среде, содержащей гидроокись щелочного металла, предпочтительно гидроокись калия или натрия.

В варианте (б) способ предпочтительно осуществляют с использованием в качестве пероксисоединения перекиси водорода.

Получение 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбокса- мида
5-Амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (6,5 г, 45 мМ) и бензоилизотиоцианат (7,7 г, 47 мМ) нагревали в колбе с обратным холодильником в ацетоне (90 мл) в течение 4 ч в присутствии N2. После охлаждения в ледяной бане полученный продукт отфильтровывали, промывали ацетатом и осушали. В результате выделяли 13,0 г (95%) целевого соединения в виде белого порошка, т.пл. 194-195оС.

5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1- этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-1-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамида аналогичным образом, т. пл. 178-180оС. 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-(1-пропил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали на 5-амино-1-1-пропил-1Н-имидазол-4-карбоксамида аналогичным способом, т.пл. 163-164оС.

5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1- бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-1-бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамида аналогичным способом, т.пл. 181-182,5оС. 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид
5-амино-1-[2-ацетилокси)этокси] метил] --1Н-имидазол-4-карбоксамид (44,0 г, 182 мМ) и бензоилизотиоцианат (29,7 г, 182 мМ) нагревали в сосуде с обратным холодильником в ацетоне (430 мл) в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли метанол (430 мл) и карбонат калия (14,9 г, 108 мМ), растворенный в воде (45 мл), после чего смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту до получения рН 8. Полученный продукт отфильтровывали при 0оС, промывали и осушали. В результате выделяли 39,2 г (83%) целевого соединения в виде белого порошка, т.пл. 181-182оС (разл.). Образец, кристаллизованный из воды, имел т.пл. 182-183оС (разл.).

13С-ЯМР (DМСО-d6) (ppm) 183,9; 163,7; 134,9; 129,3; 127,9; 74,0; 70,4; 59,7. Элементный анализ для С8Н13N5О3S.

Вычислено, С 37,06; Н 5,05; N 27.01; S 12,37.

Найдено, С 36,92; Н 5,07; N 27,30; S 12,28.

1-[1,3-Дигидрокси-(2-пропилокси-метил]-5-(тиокарбамоил)амино-1Н -имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным способом из 5-амино-[1,3-дигидрокси-(2-пропилокси)метил]-1H-имидазол-4-карбокса- мида, т.пл. 185оС (разл.).

13С-ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 183,8; 163,9; 134,8; 129,2; 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.

Элементный анализ для С9Н15N5O4S.

Вычислено,C 37,36; H 5,23; N 24,21; S 11,08.

Найдено, С 37,34; Н 5,16; N 23,81; S 10,76. 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид
Бензоилхлорид (5,9 г, 42 мМ) в присутствии N2 по капле добавляли в раствору аммонийтиоцианата (3,2 г, 42 мМ) в ацетоне (80 мл) в течение 5 мин. при 25оС. После нагревания в течение 15 мин. в колбе с обратным холодильником раствор охлаждали до 20оС и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (20 мл).

К фильтрату добавляли 5-амино-1-[(2-(ацетилокси)этокси]метил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид (9,7 г, 40 мМ). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 90 мин. в присутствии N2. Затем добавляли метанол (80 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ), растворимый в воде (12 мл) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в присутствии N2 в течение 8 ч. Для гидролиза смеси добавляли воду 70 мл, после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25оС. Затем раствор выпаривали до получения около 70 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5оС полученный продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате чего выделяли 8,0 г (77%) целевого соединения в виде белого порошка с т. пл. 178-180оС (разл.). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту продукта более 96% 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино)-1Н-имида-4-карбоксамид
В присутствии N2 при 25оС в течение 5 мин к раствору тиоцианата аммония (1,6 г, 21 мМ) в ацетоне (30 мл) по капле добавляли ацетилхлорид (1,6 г, 21 мМ). После нагревания в течение 15 мин в колбе с обратным холодильником смесь охлаждали до 20оС и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (10 мл).

К фильтрату добавляли 5-амино-1-[(2-(ацетилокси)этоксиметил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид (4,8 г, 20 мМ). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в присутствии N2. Затем добавляли метанол (40 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ), растворенный в воде (12 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в присутствии азота. Для гидролиза смеси добавляли воду (50 мл), после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25оС. Затем раствор выпаривали до 30 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5оС полученный продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали.

В результате получали 3,2 г (62%) целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 175-177оС (разл.). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту более 94%
1-Метил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н- имидазол-4-карбоксамид
5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1- метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (12,1 г, 40 мМ) добавляли к смеси ацетона и метанола (1:1(200 мл). Затем добавляли карбонат калия (2,8 г, 20 мМ), растворенный в воде (12 мл). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 6 ч, после чего добавляли уксусную кислоту (2,9 г, 48 мМ). После размешивания в ледяной бане продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате получали 7,7 г (96%) целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 270-274оС (разл.) (конверсия начинается при около 220оС).

Образец, кристаллизованный из воды, имеет температуру плавления 280-283оС (разл.) (конверсия начинается при около 220оС).

13С-ЯМР (ДМСО d6) ppm: 184,0; 163,9; 134,8; 130,2; 127,3; 30,9.

Анализ для С6Н9N5OS
Вычислено, С 36,17; Н 4,55; N 35,16.

Найдено, С 36,06; Н 4,53; N 35,05.

1-Этил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-ими-дазол-4-карбоксамид получали аналогичным образом из 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)-амино-1-этил-1Н-имидазол-4-карбокса- мида, т.пл. 265-268оС (разл.).

13С-ЯМР (ДМСО d6) ppm: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0; 15,2.

Анализ для С7Н11N5OS
Вычислено, С 39,42; Н 5,20; N 32,84.

Найдено, С 39,37; Н 5,19; N 32,71.

1-(1-пропил)-5-(тиокарбамоил)амино- 1Н-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным способом из 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)-амино-1-(1-пропил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т.пл. 197-198оС (разл.).

13С-ЯМР (ДМСО d6) ppm: 183,8; 163,9; 134,4; 129,2; 127,7; 45,7; 22,7; 10,8.

Анализ для С8Н13N5OS
Вычислено, С 42,27; Н 5,77; N 30,81.

Найдено, С 42,16; Н 5,84; N 30,86.

1-Бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным образом из 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)-амино-1-бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. 264-266оС (разл.) (конверсия начинается при около 205оС).

13С-ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 183,8; 163,9; 136,5; 134,5; 129,6; 128,5; 127,7; 127,4; 47,6.

Анализ для С12Н13N5OS
Вычислено, С 52,34; Н 4,76; N 25,44.

Найдено, С 52,31; Н 4,73; N 25,52.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемый способ.

Примеры 1-7 иллюстрируют вариант (а) способа, примеры 8-12 вариант (б).

П р и м е р 1. 9-метилгуанин.

1-Метил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н- имидазол-4-карбоксамид (3,98 г, 20 мМ) растворяли в 1 н. гидроокиси натрия (160 мл). Затем добавляли ацетат меди Н2О (4,6 г, 23 мМ), после чего реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 50оС образовавшийся сульфид меди отфильтровывали. Фильтрат подкисляли уксусной кислотой до рН 5,0. Полученный продукт отфильтровывали при 25оС, промывали водой и осушали. В результате выделяли 3,16 (9%) целевого соединения в виде белого порошка, т. пл. более 100оС.

13С-ЯМР (1н. NaO) ppm: 170,7; 163,6; 154,0; 141,4; 120,0; 82,2.

Анализ для С6Н7N5O.

Вычислено, С 43,63; Н 4,27; N 42,41.

Найдено, С 43,05; Н 4,20; N 41,95.

П р и м е р 2. 9-Этилгуанин.

9-Этилгуанин получали аналогичным образом из 1-этил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т.пл. > 300оС.

Анализ для С7Н9N5О 1/4H2O
Вычислено, С 45,77; Н 5,21; N 38,13.

Найдено, С 45,52; Н 5,00; N 38,04.

П р и м е р 3. 9-(1-Пропил)гуанин
9-(1-пропил)гуанин получали аналогичным образом из 1-(1-пропил)-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. > 300оС. 13 С-ЯМР (ДМСО d6) ppm: 156,8; 153,8; 151,0; 137,4; 116,5; 44,2; 22,7; 10,8.

Анализ для С8Н11N5O
Вычислено, С 49,73; Н 5,74; N 36,25.

Найдено, С 49,50; Н 5,76; N 36,30.

П р и м е р 4. 9-Бензилгуанин.

9-Бензилгуанин получали аналогичным образом из 1-бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. 305-308оС, 13С-ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 157,0; 153; 151,2; 137; 137,3; 128,7; 127; 127,2; 116; 45,9.

Анализ для С12Н11N5О
Вычислено, С 59,74; Н 4,59; N 29,03.

Найдено, С 59,50; Н 4,51; N 28,91.

П р и м е р 5а. 9-[(2-Гидроксиэтокси)метил]гуанин(Ацикловир). 9-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидалол-4-карбоксамид (10,0 г, 38,6 мМ) добавляли к суспензии сульфата меди (7,0 г, 44 мМ) в 6 н гидроксида натрия (80 мл) и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показал выход 100% После фильтрования к фильтрату добавляли 50% -ную водную уксусную кислоту (80 мл). После кратковременного нагревания в сосуде с обратным холодильником материал охлаждали до 5оС. Продукт отфильтровывали, кристаллизовали из воды и обрабатывали активированным углем. В результате получали 7,8 г (85%) 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанина, 3/4 Н2О (Ацикловир) в виде белого порошка. Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту более 99% т.пл. около 250оС (разл.) 13С-ЯМР (ДМСО -d6) ppm: 156,8; 153,8; 151,4; 137,8; 116,5; 72,1; 70,4 и 59,9.

Анализ для С8Н11N5O3, 3/4 H2О.

Вычислено, С 40,25; Н 5,28, N 29,34.

Найдено, С 40,39; Н 5,22; N 29,37.

П р и м е р 5б. 9-(2-Гидроксиэтокси)метил)гуанин (Ацикловир). 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (1,30 г, 5,0 мМ) добавляли к суспензии ацетата меди Н2О (1,15 г, 5,75 мМ) в 1 н. гидроксида натрия (60 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Анализ с помощью ВЭЖХ показал выход 100% После фильтрации к фильтрату добавляли уксусную кислоту (5 мл), а затем нагревали в присутствии активированного угля. Затем уголь отфильтровывали, а материал охлаждали до 5оС. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 0,92 г (77%) 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанина, 3/4 Н2О в виде белого порошка. ВЭЖХ показал чистоту более 99% Использование других солей тяжелых металлов и различных количеств гидроокиси натрия в процессе, описанном в примере 5, проиллюстрировано в таблице.

П р и м е р 6. 9-[1,3-Дигидрокси-(2-пропилокси)метил]гуанин.

1-[1,3(-Дигидрокси-(2-пропилокси)ме- тил]-5-(тиокарбамоил)-амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,58 г, 2,0 мМ) добавили к суспензии сульфата меди (0,32 г, 2,3 мМ) в 3 н. гидроокиси натрия (8 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. ВЭЖХ показала выход 100% После фильтрации к фильтрату добавляли 33%-ную уксусную кислоту (6 мл), после чего снова нагревали с обратным холодильником, обрабатывая при этом активированным углем. Затем уголь отфильтровывали, а раствор охлаждали до 5оС. После фильтрации, промывания водой и осушки получали 0,33 г (61%) 9-1,3-дигидрокси-2-пропилоксиметил гуанина, 3/4 Н2О в виде белого порошка, т.пл. 245оС. (разл.). 13C-ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 157,0; 153,9; 151,8; 137,6; 116,3; 79,9; 71,9; 60,8.

Анализ для С9Н13N5O4, 3/4Н2О
Вычислено, С 40,22; Н 5,43; N 20,06
Найдено, С 40,25; Н 5,31; N 25,58.

П р и м е р 7. 9- -D-рибофуранозилгуанин (гуанозин)
5-Амино-1-( -D-рибофуранозил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (5,0 г, 19,4 мМ) и бензоилизотиоцианат (3,3 г, 20 мМ) размешивали при комнатной температуре в диметилформамиде (ДМФ) (40 мл) в течение 1 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяли в метаноле (160 мл), добавляли карбонат калия (1,6 г, 11,6 мм) в воде (8 мл), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту до рН 6. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, а остаток кристаллизовали из этанола. В результате получали 5,0 г неочищенного 1-( -D-рибофуранозил)-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-ими-дазол-4-карбоксамида. ВЭЖХ показала чистоту около 65% (оставшиеся 35% в основном, составлял ацетат калия).

Неочищенный продукт 1-( -D-рибофуранозил)-5-(тиокарбамоил)-амино-1Н-ими-дазол-4-карбоксамида (5,0 г) добавляли к суспензии сульфата меди (2,9 г, 18 мМ) в 3 н. гидроокиси натрия (60 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрации к фильтрату добавляли 33%-ную водную уксусную кислоту (30 мл) и снова нагревали с обратным холодильником, обрабатывая при этом активированным углем. Затем уголь отфильтровывали, и раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрации, промывания водой и осушки получали 2,0 г (65%) 9--D-рибофуранозил-гуанина, Н2О (гуанозин, Н2О) в виде белого порошка, с т.пл. 250оС (разл.). Продукт имел те же физические свойства, что и аутентичный образец гуанозина Н2О.

П р и м е р 8. 9-(1-Пропил)гуанин.

1-(1-Пропил)-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (1,14 г, 5,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,2 г) растворяли в 1 н. гидроокиси натрия (50 мл) при 0оС. Затем в течение 30 мин при 0-10оС по капле добавляли 35% перекись водорода (1,8 мл, 20 мМ) в воде (5 мл). После размешивания в ледяной бане в течение 1 ч рН доводили до 5 с помощью уксусной кислоты. Образовавшийся продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 0,41 г (42%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показал чистоту более 98% Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 3.

П р и м е р 9. 9-бензилгуанин.

1-Бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (2,75 г, 10,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,1 г) суспендировали в 6 н. гидроокиси натрия (20 мл) при 5оС. Затем в течение 30 мин при 5-15оС по капле добавляли 35% перекись водорода (4,0 мл, 44 мМ). К полученной реакционной смеси добавляли воду (60 мл). После размешивания в течение 1 ч в ледяной бане рН доводили до 5 с помощью соляной кислоты. Образовавшийся продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 1,30 г 54% целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту около 98% Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 4.

П р и м е р 10. 9-Метилгуанин.

9-Метилгуанин получали аналогичным образом из 1-метил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида. Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 1.

П р и м е р 11. 9-Этилгуанин.

9-Этилгуанин получали аналогичным образом из 1-этил-5-(тиокарбамоил)амино-1-имидазол-4-карбаксамида. Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 2.

П р и м е р 12. 9-[(2-Гидроксиэтоксиметил]гуанин(Ацикловир). 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (2,59 г, 10,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,05 г) растворяли в 6 н. гидроокиси натрия (20 мл) при 5оС. Затем при 5-15оС в течение 15 мин по капле добавляли 35% перекись водорода (4,0 мл, 44 мМ). После размешивания в течение 15 мин при 0-5оС, проводили ВЭЖХ, которая показала, что выход целевого соединения составлял 59% Значение рН реакционной смеси доводили до 5,5 с помощью 25%-ной водной уксусной кислоты. Полученный в результате продукт отфильтровывали, промывали водой, осушали и получали 1,13 г (50%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту около 97% Продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 5.


Формула изобретения

1. Способ получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы I

где R С14-алкил, возможно замещенный одной или двумя гидрогруппами, или R остаток

или бензил, рибозил, 2-деоксирибозил, или
(СН2)n-ОR1,
где n=1 или 2;
R1 СН2СН2ОН,

отличающийся тем, что 1-замещенный 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид общей формулы

где R имеет указанные значения,
подвергают циклизации путем обработки солью тяжелого металла группы Cu, Ag, Pb или Hg в водной щелочной среде, содержащей по крайней мере четыре эквивалента ионов ОН- при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, после чего соединение формулы I выделяют путем обработки кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что солью тяжелого металла является медная соль.

3. 1-Замещенные 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамиды общей формулы II

где R С14-алкил, возможно замещенный одной или двумя гидроксигруппами, или R остаток

или бензил, рибозил, 2-деоксирибозил, или
(СН2)n-OR1,
где n=1 или 2;
R1 СН2СН2ОН,

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения производных S-аденозилметилонина (САМ) общей формулы где R-бензол, п-толуолсульфонил или линейный алифатический ацильный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода; R1 Н или бензоил или линейный алифатический ацил, содержащий 2-6 атомов углерода; R и R1 одинаковые или различные, когда R1 имеет значение, отличное от водорода; n 1-5; А является эквивалентом кислоты с рКа менее 2,5

Изобретение относится к некоторым замещенным пуриновым арабинозидам и их приемлемым с физиологической точки зрения производным, в частности сложным эфирам и их использованию с целью лечения некоторых ДНK-вирусных заболеваний

Изобретение относится к способу получения замещенных 5<SP POS="POST">Ъ</SP> = (2-гидроксибензоил)производных пуриновых нуклеозидов - специфических необратимых флуоресцентных ингибиторов пуриннуклеотидзависимых ферментов

Изобретение относится к сахарам, в частности к получению 8-броминозина, который находит применение в качестве промежуточного продукта при получении лекарственных препаратов

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению -6-N, 6-N-дибензоил-9-(2,3-ангидро--D-рибофуранозил)аденину формулы I (I) где BZ = который может быть использован в качестве промежуточного соединения и синтезе динатриевой соли аденилил(2' -5' )аденилил- (2'-5')-9-(2,3-ангидро--D-рибофуранозил) аденина формулы II (II) где Ade = проявляющей высокую фиторостостимулирующую активность и являющейся представителем нового поколения экологически чистых стимуляторов роста растений

Изобретение относится к химии нуклеозидов , в частности к получению М-изобутирмл-6-0- 2- (4-нитрофенил)-этил -5 -0-диметокситритил-2 -дезоксигуанозина флы 0- C6HJ|N02 1 N ) DMJr j где v/ DMTr-C6H5-4- ; 1Ь-СНзу- CH3 ОСИ, Цель - повышение выхода и упрощение процесса

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению 9-[1,3-диадамантилкарбокси -2-пропоксиметил]гуанина ф-лы N=C(NH<SB POS="POST">2</SB>)-NH-C(O)-C=C-N[CH<SB POS="POST">2</SB>OCH(CH<SB POS="POST">2</SB>OR)<SB POS="POST">2</SB>]-CH=N, которые обладают противовирусными свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частнос ги к получению 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина (ОМГ) , обладающего противовирусной активностью, который может применяться в медицине

Изобретение относится к новым производным пиридилимидазола формулы RN I где R1 представляет атом водорода, С1-С3-алкил; R2 представляет С1-С4-галоидалкил; R3 представляет атом галогена, трифторметил; R4представляет С1-С3-галоидалкил, способу получения этих соединений и инсектицидам, содержащим эти соединения в качестве активных компонентов
Наверх