Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

 

Сущность изобретения: продукт - дигидробензофурановые карбоксамиды ф-лы где m 0,1. Т пл. 290-300°С (с разл.), или их соль. Реагент 1: Реагент 2: 2 с. и 3 з.п.ф-лы. 2 табл.

Изобретение относится к новым дигидробензфурановым производным карбоксамида, способу получения и фармацевтическим составам на их основе.

Изобретение обеспечивает соединения формулы I (I) где m равно 0 или 1, а символ означает, что азабициклическое кольцо может быть либо в эндо- либо в экзо-ориентации.

Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) так же, как и все изомеры формулы, как раздельные, так и в смеси. Предпочтительно, чтобы в приведенной формуле (I) заместитель находился в эндо-ориентации. Фармацевтически приемлемыми солями соединениям формулы (I) являются соли подходящих фармацевтически приемлемых кислот, таких как соли неорганических кислот, например соляной или серной кислот, или соли органических кислот, таких как органические карбоновые кислоты, например лимонной, винной, фумаровой и т.п. или органических сульфокислот, например метансульфоновой или этансульфоновой кислот. В частности, предпочтительны соли соляной (хлористоводородной) кислоты гидрохлориды.

Специфическими примерами соединений формулы (I) являются следующие соединения либо в экзо-ориентации, либо в эндо-ориентации, предпочтительно в эндо-ориентации.

1) 4-амино-5-хлоро-N-(8-метил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-2,3-дигидробензо[b] фуран-7-карбоксамид, 2) 4-амино-5-хлоро-N-(9-метил-9-азабицикло [3.3.1] нон-3-ил)-2,3-дигидробензо [b] фуран-7-карбоксамид, и фармацевтически приемлемые соли на их основе, в особенности гидрохлориды.

Структурные формулы перечисленных соединений: 1) 2) В настоящем описании в тех случаях, когда формула имеет заместитель с символом эта формула может представлять соединение, имеющее азабициклическое кольцо только в эндо-ориентации или только в экзо-ориентации, или эта формула может представлять смесь обоих соединений, имеющих азабициклическое кольцо в эндо-ориентации и соединений с азабициклическим кольцом в экзо-ориентации.

Соединения изобретения получены по способу, включающему: взаимодействие соединения формулы (II) (II) или реакционноспособного производного этого соединения с соединением формулы (III): H₂N A (III), в котором А представляет группу формулы
и если это необходимо, подкисление свободного соединения формулы (I) или получение свободного соединения формулы (I) из его соли и/или, если это необходимо, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры.

Реакционноспособным соединением формулы (II) может, например, быть соответствующий С₁-С₄-алкиловый эфир, соответствующее галоидпроизводное, в частности хлорид или смешанный ангидрид в смеси с соответствующей карбоновой кислотой. Предпочтительным смешанным ангидридом является ангидрид, полученный при взаимодействии соединения формулы (II) c этилхлороформиатом. Реакция между соединением формулы (II) или реакционноспособным соединением на его основе и соединением формулы (III) может быть проведена согласно известным методам. В частности, реакция между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) может быть, например, проведена в инертном, предпочтительно, безводном органическом растворителе таком, например, как диметилформамид, в присутствии конденсирующего средства, например N,N-карбонилдиимидазола, в соответствии со стандартными методиками. Возможное превращение в соль свободного соединения формулы (I), возможное получение соединения формулы (I) в свободном виде из его соли может быть проведено стандартным путем с использованием известных и обычных процедур органической химии.

Соединение формулы (II) это известное соединение и может быть получено известными методами.

Соединения формулы (III) также представляют собой хорошо известные соединения и могут быть получены по известным методикам. Например, соединение формулы (III), в котором группа А представляет эндо-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил, т. е. это соединение эндо-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин, может быть получено согласно известной процедуре. И соединение формулы (III), в котором группа А представляет эндо-9-метил-9-азабицикло [3.3.1] нон-3-ил, т. е. это соединение эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин, может быть получено согласно известной процедуре.

Соединения формулы (I) являются антагонистами 5НТ₃ рецептора, что подтверждается, например, тем фактором, что они, как было обнаружено, активны в борьбе с хеморефлексом Бецольда-Яриха, спровоцированного 5-НТ у анестезированных крыс.

В табл. 1 приводятся данные по антагонистической активности в отношении 5НТ₃, полученные в этом тесте для соединений изобретения 4-амино-5-хлоро-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1] нон-3-ил)-2,3-дигид- робензо [b] фуран-7-карбоксамида (внутренний код FCE 27270) и 4-амино-5-хлоро-N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,3- дигидробензо [b] фуран-7-карбоксамида) (внутренний код FCE 27271) в сравнении с известными соединениями прототипа-соединением Ondansetron, а именно (±)-1.2.3.4-тетрагидро-9-метил-3-(2-метилимидазол-1- ил-метил)-карбазол-4-оном. Данные, приведенные в табл. 1, свидетельствует о том, что тестируемые соединения изобретения, как антагонисты 5НТ₃ рецептора обладают существенно большей активностью в сравнении с соединением прототипа.

Ингибирование рефлекса Бецольд-Яриха, вызванного 5-НТ (20 мг/кг внутривенно) путем внутривенного введения FCE 27270.FCE 2721 и Ondansetron анестезированным крысам. Данные, приведенные в табл. 1, соответствуют среднему значению ±S.E.M. в группе из 6 животных.

Также было установлено, что предлагаемые соединения активны и являются селективными ингибиторами связывания ³Н-GR 65630 (селективный антагонист 5-НТ₃ рецептора).

В табл. 2 представлены данные, полученные в этом тесте для соединений изобретения FCE 27270 и FCE 27271 в сравнении с известными соединениями прототипа ондасетроном, MDL 72222 и метоклопрамидом (Metoclopramide).

MDL 72222 это соединение формулы

CP 65630 это соединение формулы

Тестируемые соединения способны взаимодействовать с 5-НТ₃-серотониновыми рецепторами, помеченными в энторинальной коре головного мозга крыс с помощью ³Н-GR 65630. Из перечисленных в таблице соединений FCE 27270, 27271 и Ондансетрон взаимодействуют в соответствии с двухсайтовой нелинейной моделью присоединения, в то время как MDL 72222 и метоклопрамид замещают ³Н-GR 65630 согласно односайтовому нелинейному присоединению, что является причиной того, почему для этих двух последних соединений в таблице приведено только одно значение Ki (а не два). Данные, приведенные в таблице, четко свидетельствуют о том, что активность соединений изобретения превосходит активность соединений прототипа.

Соединения изобретения могут быть полезны, например, при лечении расстройств центральной нервной системы, например при лечении психозов и страха и/или при лечении расстройств перистальтики тонкого кишечника, и/или рвоты. С точки зрения активности, проявленной предлагаемыми соединениями, они также могут быть полезны, например, в качестве средств против мигреней или наркомании, или против чрезмерного привыкания к лекарственным препаратам, или в качестве активаторов способностей к познанию. Также было установлено, что соединения можно использовать в качестве обезболивающих средств (анальгетиков). Активность соединений как анальгетиков продемонстрирована в таком тесте, как тест, описанный Dubvisson and Dennis в "Формалиновый тест: количественное исследование обезболивающего действия морфина, меперидина и стимуляции мозгового ствола на крысах и мышах".

Так как соединения формулы (I) обладают обезболивающим действием, они могут быть использованы, например, при лечении болевых ощущений у млекопитающих, например при лечении некоторых форм воспалительных болей у человека. Соединения могут назначаться в широком интервале дозировочных форм, например их можно применять перорально в виде таблеток, пилюль, капсул, суспензий, капель или сиропов; их можно назначать для парэнтерального введения, например, их можно вводить внутривенно, внутримышечно в виде растворов или суспензий, или вводить подкожно.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения, могут быть получены стандартными методами с использованием традиционных носителей или разбавителей. Традиционными носителями или разбавителями являются, например, вода, желатин, лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, целлюлоза и т.п. Таблетки, пилюли или капсулы могут, например, содержать связующее, такое, например, как камедь трагаканта, среды лекарственные, такие, например, как гидрофосфат кальция, дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал, лабриканты, такие как стеарат магния, подслащающие добавки, такие как, например, сахароза или отдушки, такие, например, как вишневая отдушка.

Подходящими фармацевтическими формами для парэнтерального использования являются стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления "экстемпора". Дозировка соединений как при назначении в целях профилактики, так и для терапевтического лечения, будет зависеть от выбранной формы введения, от конкретного выбранного соединения, от конкретного больного, которого собираются лечить, а также от природы и тяжести заболевания. Подходящей эффективной терапевтической дозировкой может быть, например, дозировка, лежащая в интервале от примерно 0,01 до 20 мг/кг массы тела. Предпочтительно, когда соединения могут, например, вводиться одноразово или за несколько приемов так, что при этом общая суточная доза находилась в пределах от примерно 0,02 до примерно 10 мг/кг в сутки.

Примеры являются только иллюстративным материалом и не ограничивают рамки изобретения.

П р и м е р 1. 4-Амино-5-хлоро-N-(эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,3- дигидробензо [b] фуран-7-карбоксамид ^. HCl

К перемешиваемому раствору 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидробенз [b]фуран-7-карбоновой кислоты (2,13 г, 0,01 моль) в 30 мл безводного диметилформамида добавляют N, N-карбонилдиимидазол (1,96 г, 0,012 моль). В раствор продувают азот и перемешивают при комнатной температуре, продолжая перемешивать в течение ночи, вслед за тем по каплям добавляют раствор эндо-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-амина (1,40 г, 0,01 моль) в 5 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 70^оС в течение 18 ч, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают дважды раствором бикарбоната натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. Раствор отфильтровывают, выпаривают досуха и полученный продукт очищают методом флеш-хроматографии (SiO₂) (CH₂Cl₂-MeOH- NH₄OH 30% 80:20:1, в качестве элюента), вслед за тем обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в этаноле: полученный твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получив в результате 1,6 г названного продукта с т. пл. 290-300^оС (с разл.).

¹Н-ЯМР (200 МГц, DMSO)
1,8-2,5 (м. 8Н, СН₂ +++)
2,64 (с, 3Н, NCH₃)
3,04 (т, J 8,8 Гц, 2Н, ОСН₂С)
3,79 (м, 2Н, +)
4,02 (9, J 6,2 Гц, 1Н,)
4,73 (т, J 8,8 Гц, 2Н, ОССН₂)
5,95 (с, 2Н, ⊘ N)
7,42 (c, 1H, ⊘ )
1,78 (д, J 7,2 Гц, 1Н, CONH)
10,2 (шир.с. 1Н, NH⁺)
П р и м е р 2. Следующие соединения могут быть также получены из соответствующей карбоновой кислоты и соответствующего амина в соответствии с процедурой, описанной в примере 1: 4-амино-5-хлоро-N-(эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1] нон-3-ил)-2,3-дигидробенз о[b] фуран-7-карбоксамид x xHCl, т.пл. 260-280^оС (с разл.):

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO)
1,3-2,5 (м, 10Н, СН₂ ++++)
2,80 (с, 3Н, NCH₃)
3,04 (т, J 8,8 Гц, 2Н, ОСН₂С)
3,60 (м, 2Н, +)
4,52 (м, 1Н, )
4,72 (т, J 8,8 Гц, 2Н, ОССН₂)
5,94 (с, 2Н, ⊘ N)
7,39 (д, J 7,7 Гц, 1Н, CONH)
7,46 (c, 1H, ⊘ )
9,20 (шир.с. 1Н, NH⁺)
П р и м е р 3. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента и весит 150 мг, могут быть получены путем смешения и последующего прессования следующих ингредиентов, мг:
4-Амино-5-хлоро-N-
(эндо-8-метил-8-азаби-
цикло [3.2.1]окт-3-ил)-2,3-
дигидробензо [b] фуран-7-
карбоксамида, хлористово- дородная соль 60 Крахмал 50
Микрокристаллическая целлюлоза 30 Поливинилпирролидон 5
Натриевая соль карбок-
симетилированного крахмала 4,5 Стеарат магния 0,5
П р и м е р 4. Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг активной субстанции и дозирована по 200 мг, могут быть получены следующим образом. Состав, мг:
4-Амино-5-хлоро-N-
(эндо-8-метил-
8-азабицикло[3.2.1]
окт-3-ил)-2,3-дигид- робензо[b]
фуран-7-карбоксамид, хлористоводородная соль 80 Кукурузный крахмал 60
Микрокристаллическая целлюлоза 59 Стеарат магния 1
Этот состав может быть инкапсулирован по капсулам, состоящим из двух частей и выполненным из твердого желатина, в каждую капсулу загружают по 200 мг состава.

Формула изобретения

1. Дигидробензофурановые карбоксамиды общей формулы I

где m 0 или 1;
символ означает, что азабициклическое кольцо может быть в эндоориентации или в экзоориентации, или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Дигидробензофуран карбоксамид или его соль по п.1, отличающийся тем, что представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-амино-5-хлор-N-(эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ил)-2,3-дигидробензо [b] фуран-7-карбоксамида, 4-амино-5-хлор-N-(эндо-9-метил-9-азабицикло [3.3.1] нон-3-ил)-2,3-дигидробензо [b] фуран-7-карбоксамида,
3. Соль дигидробензофуран карбоксамида общей формулы 1 по п.1, представляющая собой гидрохлорид.

4. Способ получения дигидробензофурановых карбоксамидов формулы 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где m и символ имеют указанные значения,
и, при необходимости, осуществляют реакцию солеобразования свободного соединения формулы 1, или получают свободное соединение из соли этого соединения, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединения формулы 1 на отдельные изомеры.

5. Дигидробензофуран карбоксамид по пп. 1 3 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие активностью антагониста 5 НТ₃-рецептора.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.12.1998

Номер и год публикации бюллетеня: 20-2001

Извещение опубликовано: 20.07.2001        

---