Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

 

Использование: в качестве веществ, обладающих ингибирующей активностью на тестостерон 5α редуктазу. Сущность изобретения: продукт: производные индола общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ карбокси или защищенная карбокси группа, R₂ водород низший алкил или галоген, R₃ фенил или моно-, ди-или трифенил (низший) алкил, каждый из которых может иметь заместитель или заместители, или группа означает феноксазинил, фенотиазинил или 10, 11-дигидро-5Н-дибензоазепинил; n 0 или 1, A низший алкилен, который может быть замещен оксо, или низший алкенилен Q-карбонил или низший алкилен, X означает группу формулы II или III, где R₄ водород или низший алкил; R₅ водород, низший алкил или Y-Z-R₃, где Y связь или низший алкилен, Z низший алкилен, O или где R₆ водород, низший алкил, моно-, ди-или трифенил-(низший)алкил, который может иметь заместитель или заместители, или аминозащитная группа. 2 с. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным индола общей формулы RQ-X-Y-Z-R₃ где R₁ карбокси или фармацевтически приемлемая защищенная карбоксигруппа; R₂ водород, низший алкил или галоген; R₃ фенил или моно-, ди- или три фенил(низший)алкил; каждый из которых может иметь заместитель или заместители, выбранные из низшего алкила, галогена, цианокарбокси, низшего алкоксикарбонила, моно-, ди- или трифенил(низшего)алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего)алкилкарбамоила, фенилкарбамоила и (низшего) алкилфенилкарбамоила, или группа формулы -(CO)_n- N где N означает феноксазинил, фенотиазинил или 10,11-дигидро- 5Н-дибензоазепинил, n 0 или 1, А низший алкилен, который может быть замещен оксо-группой, или низший алкенилен; Q карбонил или низший алкилен; Х означает группу формулы
или где R₁ водород или низший алкил;
R₅ водород, низший алкил или Y-Z-R₃;
Y означает связь или низший алкилен,
Z низший алкилен, -0- или где R₆ водород, низший алкил, моно-, ди- или трифенил(низший)алкил, который может иметь заместитель или заместители, выбранные из низшего алкила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, моно-, ди- или трифенил(низший)алкилкарбамоила, фенилкарбамоила и (низшего)алкилфенилкарбамоила, или фармацевтически приемлемая аминозащитная группа,
или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью на тестостерон 5 α-редуктазу.

Изобретение относится также к способам получения производных индола 1.

Целью изобретения является создание новых соединений индольного ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством, и разработка на основе известных методов способа получения указанных соединений.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Смесь 4-[3-(3-аминобензоил)-индол-1-ил]-масляной кислоты (880 мг), хлористого бис-(4-изобутилфенил)-метила (1,03 г) и диизопропилэтиламина (0,945 г) в хлористом метилене (20 мл) перемешивают при 25^оС в течение ночи и к содержимому добавляют хлористый бис-(4-изобутилфенил)-метил (170 мг) и диизопропилэтиламин (86 мг). После перемешивания при 25^оС в течение 3 ч реакционную смесь выливают в холодную I соляную кислоту. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (100 г) смесью хлороформа и метанола (50:1) в качестве элюента и высушивают вымораживанием из бензола, чтобы получить 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)- метиламино] -бензоил] -индол-1-ил]-масляную кислоту (820 мг) в виде светло-желтого порошка.

ЯМР (СДСl₃, δ): 0,89 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,85 (2Н, мультиплет), 2,17 (2Н, мультиплет), 2,28-2,50 (6Н, мультиплет), 4,20 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,51 (IH, синглет), 6,78 (IH, уширенный дублет), 7,00-7,48 (15Н, мультиплет), 8,45 (IH, мультиплет).

П р и м е р 2. Следующее соединение получают по той же методике, что и в примере 1.

4-[3-[4-[Бис-(4-изобутилфенил)-метил-амино]-бензоил]-индол-1- ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,92 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,2-1,9 (2Н, мультиплет), 2,18 (2Н, квинтет, J 7,5 Гц), 2,38 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 2,45 (4Н, дублет, J 7,5 Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,54 (IH, синглет), 6,55 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,08 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,22 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,25-7,40 (2Н, мультиплет), 7,55 (IH, синглет), 7,70 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,30 (IH, мультиплет).

П р и м е р 3. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 1.

(1) Этиловый эфир 3-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил]-пропионовой кислоты.

ЯМР (СДСl₃ δ):0,88 (12H, дублет, J 7 Гц), 1,16 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,84 (2Н, мультиплет), 2,43 (4Н, дублет, J 7 Гц), 2,80 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,08 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,41 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,53 (IH, синглет), 6,71 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,0-7,4 (6Н, мультиплет), 7,10 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,25 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,54 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(2) Этиловый эфир 5-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил]-валериановой кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,19 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,5-1,7 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (4Н, мультиплет), 2,30 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 2,45 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,0-4,2 (4Н, мультиплет), 5,53 (IH, синглет), 6,71 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,09 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,25 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,0-7,4 (6Н, мультиплет), 7,46 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(3) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] -бензоил]-5- хлориндол-1-ил]-масляная кислота
Т. пл. 150-152^оС.

ЯМР (СДСl₃, δ):0,85 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,70-1,95 (2Н, мультиплет), 2,05-2,20 (2Н, мультиплет), 2,31 (2Н, мультиплет), 2,43 (4Н, дублет, J 7,5 Гц), 4,14 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,50 (IH, синглет), 6,70 (IH, дублет, J 8 Гц), 6,95-7,40 (13Н, мультиплет), 7,45 (IH, синглет), 8,41 (IH, синглет).

(4) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензоил]-2- метилиндол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,85 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,70-1,93 (2Н, мультиплет), 2,00-2,20 (2Н, мультиплет), 2,44-2,52 (9Н, мультиплет), 4,19 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,49 (IH, синглет), 6,36-6,75 (IH, мультиплет), 6,92-7,55 (15Н, мультиплет).

(5) 4-[3-[3-[Бис-(3-изобутилфенил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ): 0,78 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,50-1,82 (2Н, мультиплет), 1,95-2,18 (2Н, мультиплет), 2,18-2,40 (6Н, мультиплет), 4,08 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,42 (IH, синглет), 6,61-6,78 (IH, мультиплет), 6,90-7,38 (15Н, мультиплет).

(6) Этиловый эфир 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)- метиламино]-бензил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,22 (3Н, триплет, J 6 Нц), 1,82 (2Н, мультиплет), 2,12 (2Н, квинтет, J 6 Гц), 2,26 (2Н, триплет, J 6 Гц), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 3,95 (2Н, синглет), 4,0-4,2 (2Н, мультиплет), 4,10 (2Н, квартет, J 6 Гц), 5,40 (IH, синглет), 6,36 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 6,76 (IH, синглет), 7,06 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,22 (4Н, дублет, J 8 Гц), 6,9-7,4 (4Н, мультиплет), 7,48 (IH, дублет, J 7,5 Гц).

(7) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензил] индол-1-ил]-4-оксомасляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,87 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,82 (2Н, мультиплет), 2,41 (4Н, дублет, J 7 Гц), 2,86 (2Н, триплет, J 6 Гц), 3,18 (2Н, триплет, J 6 Гц), 3,88 (2Н, синглет), 5,37 (IH, синглет), 6,40 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 6,46 (IH, уширенный синглет), 6,61 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,0-7,5 (13н, мультиплет), 8,40 (IH, дублет, J 7,5 Гц).

(8) Этиловый эфир 4-[3-[5-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-2-фуроил] -индол-1- ил] -масляной кислоты.

(9) Этиловый эфир 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)- метиламино]-бензоил] -индол-1-ил]-масляной кислоты
ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 8 Гц), 1,85 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (4Н, мультиплет), 2,45 (4Н, дублет, J 8 Гц), 4,08 (2Н, квартет, J 8 Гц), 4,18 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,52 (IH, синглет), 6,72 (IH, дублет, J 8 Гц), 7,0-7,5 (15Н, мультиплет), 8,45 (IH, мультиплет).

(10) 4-[3-[3-[1-(4-Изобутилфенил)-этиламино] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 8,43 (IH, мультиплет), 7,45 (IH, синглет), 7,0-7,4 (IOH, мультиплет), 6,67 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 4,52 (IH, квартет, J 7 Гц), 4,20 (2Н, мультиплет), 2,43 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 2,35 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (IH, мультиплет), 1,51 (3Н, дублет, J 7 Гц), 0,90 (6Н, дублет, J 7,5 Гц).

(11) 4-[3-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-этиламино] -бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 8,30 (IH, мультиплет), 7,70 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,51 (IH, синглет), 7,2-7,5 (5Н, мультиплет), 7,10 (2Н, дублет, J 9 Гц), 6,5-6,7 (2Н, мультиплет), 4,56 (IH, квартет, J 7 Гц), 4,23 (2Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 2,35 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (IH, мультиплет), 1,60 (3Н, дублет, J 7 Гц), 0,87 (6Н, дублет, J 7,5 Гц).

(12) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(циано)-(4-изобутил-фенил)- метиламино]бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 8,5-8,4 (IH, мультиплет), 7,75 (IH, синглет), 7,2-7,6 (IOH, мультиплет), 6,9-7,0 (IH, мультиплет), 5,50 (IH, синглет), 4,25 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,05 (2Н, квартет, J 7 Гц), 2,51 (2Н, дублет, J 7 Гц), 2,2-2,4 (4Н, мультиплет), 1,90 (IH, мультиплет), 1,18 (3Н, триплет, J 7 Гц), 0,92 (6Н, дублет, J 7 Гц).

(13) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(бензилоксикарбонил)- (4-изобутилфенил) метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,85 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,46 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,08 (2Н, квартет, J Гц), 4,15-4,3 (2Н, мультиплет), 5,15 (2Н, синглет), 5,17 (IH, синглет), 6,7-6,9 (IH, мультиплет), 7,1-7,5 (15, мультиплет), 7,50 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(14) Этиловый эфир 4-[3-[3-[бис-(4-хлорфенил)-метиламино] бензоил]индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 1,22 (3Н, триплет, J 7 Гц), 2,0-2,4 (4Н, мультиплет), 4,0-4,2 (4Н, мультиплет), 5,52 (IH, синглет), 6,7-6,8 (IH, мультиплет), 6,95-7,1 (IH, мультиплет), 7,1-7,5 (14Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(15) 4-[3-[3-[(Бензилоксикарбонил) (4-изобутилфенил)- метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота
ЯМР (СДСl₃, δ) 0,87 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,82 (IH, мультиплет),2,1-2,4 (4H, мультиплет), 2,44 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,20 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,17 (2Н, синглет), 5,20 (IH, синглет), 6,2-6,3 (IH, мультиплет), 7,0-7,4 (15Н, мультиплет), 7,49 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 4. Смесь этилового эфира 4-[3-(3-аминобензоил)- индол-1-ил] -масляной кислоты (1,0 г) и хлористого пара-изобутилбензила (1,56 г) и карбоната калия (1,18 г) в N, N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 100^оС 23 ч. Добавляют дополнительное количество хлористого пара-изобутилбензила (0,52 г) и карбоната калия (0,394 г) и смесь нагревают при 100^оС 30 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (100 г), элюируя смесью этилацетата и гексана (1: 4 >1:3), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилбензил)-амино] -бензоил] -индол-1-ил] -масляной кислоты и этиловый эфир 4-[3-[3-(4-изобутилбензил)-аминобензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (84 мг, Соединение 11).

Соединение 1.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,84 (2Н, мультиплет), 2,10 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,23 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,45 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,0-4,2 (4Н, мультиплет), 4,67 (4Н, синглет), 6,92 (IH, уширенный дублет, J 7,5 Гц), 7,0-7,5 (15Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

Соединение II.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,85 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,46 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,21 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,35 (2Н, синглет), 6,82 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,1-7,5 (10Н, мультиплет), 7,57 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 5.

Раствор 4-[3-(3-гидроксибензоил)-индол-1-ил]-масляной кислоты (500 мг) в N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в нефтепродукте, 136 мг) в N, N-диметилформамиде (10 мл) при 25^оС. Смесь перемешивают при 25^оС 1 ч и при 0^оС добавляют раствор бис-(4-изобутилфенил)-бромметана (1,11 г) в тетрагидрофуране (10 мл) После перемешивания при 25^оС в течение ночи смесь выливают в смесь этилацетата и I N соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (20 г), элюируя 2% метанола в хлороформе, чтобы получить 4-[3-[3-[бис- (4-изобутилфенил)-метокси]-бензоил]-индол-1-ил] -масля-ную кислоту (120 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Т. пл. 154-156^оС.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,70-1,95 (2Н, мультиплет), 2,08-2,26 (2Н, мультиплет), 2,34 (триплет, 2Н, J 7,5 Гц), 2,44 (4Н, дублет, J 8 Гц), 4,20 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 6,26 (IH, синглет), 6,90-7,40 (15Н, мультиплет), 7,44 (1Н, синглет), 8,37-8,45 (IH, мультиплет).

П р и м е р 6. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 5.

(1) 4-[3-[4-[Бис-(4-изобутилфенил)-метокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,79-1,95 (2Н, мультиплет), 2,10-2,30 (2Н, мультиплет), 2,30-2,50 (6Н, мультиплет), 4,25 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 6,28 (IH, синглет), 7,02 (2Н, дублет, J 8,0 Гц), 7,12 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,20-7,45 (7Н, мультиплет), 7,55 (IH, синглет), 7,75 (2Н, дублет, (J 8 Гц), 8,28-8,40 (IH, мультиплет).

(2) 4-[3-[4-[1-[4-Изобутилфенил)-этокси] -бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,69 (3Н, дублет, J 7,5 Гц) 1,75-1,98 (IH, мультиплет), 2,12-2,32 (2Н, мультиплет), 2,32-2,52 (4Н, мультиплет), 4,29 (2Н, триплет, J 7,5 Гц) 6,98 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,15 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,25-7,50 (5Н, мультиплет), 7,89 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,30-8,42 (IH, мультиплет).

П р и м е р 7. Смесь этилового эфира 4-[3-(3-гидроксибензоил)- индол-1-ил] -масляной кислоты (984 мг), бензилового эфира 2-бром-2-(4-изобутилфенил)-уксусной кислоты (362 мг) и диизопропилэтиламина (362 мг) в хлористом метилене (10 мл) перемешивают при 25^оС 20 ч, а затем кипятят с обратным стеканием флегмы в течение 70 ч. Смесь разделяют на части между слоями этилацетата и I N соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (20 г), элюируя смесью этилацетата и гексана (1: 4), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[3-[(бензилоксикарбонил) (4-изобутилфенил)- метокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (1,05 г) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,91 (6Н, дублет, 1 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,75-1,98 (IH, мультиплет), 2,10-2,37 (4Н, мультиплет), 2,48 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,17 (2Н, синглет), 575 (IH, синглет), 7,08-7,55 (17Н, мультиплет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

П р и м е р 8. Следующее соединение по- лучают по той же методике, что и в примере 7.

Этиловый эфир 4-[3-[4-[(бензилоксикарбонил)-(4-изобутилфенил)- метокси] -бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,91 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,88 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,50 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,25 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,20 (2Н, два дублета, J 11 Гц), 5,37 (IH, синглет), 7,01 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,2-7,5 (8Н, мультиплет), 7,50 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,56 (IH, синглет), 7,80 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,40 (IH, мультиплет).

П р и м е р 9. Смесь 3-[3-[2,2-бис-(4-изобутилфенил)-этил] бензоил]-индола (442 мг), этилового эфира 4-броммасляной кислоты (185 мг) и карбоната калия (360 мг) в N, N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при 20^оС в течение 4 ч. Добавляют этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (185 мг) и карбоната калия (120 мг) и полученную смесь перемешивают при 20^оС 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и 1N соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20 г), элюируя смесью гексана и этилацетата (10: 1), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[3-[2,2-бис-(4-изобутилфенил)-этил] бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (480 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,82 (12Н, дублет, J7,5 Гц), 1,18-1,48 (3Н, мультиплет), 1,70-1,94 (2Н, мультиплет), 2,15-2,50 (8Н, мультиплет), 3,45 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 4,00-4,35 (5Н, мультиплет), 6,95-7,70 (16Н, мультиплет), 8,35-8,49 (IH, мультиплет).

П р и м е р 10. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 9.

(1) Этиловый эфир 4-[3-[-4[2,2-бис-(4-изобутилфенил)-этил]-бензоил]-индол-1-ил] масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J7,5 Гц), 1,16-1,32 (3Н, мультиплет), 1,72-1,92 (2Н, мультиплет), 2,08-2,58 (8Н, мультиплет), 3,36-3,54 (4Н, мультиплет), 4,03-4,32 (3Н, мультиплет), 6,98-7,18 (IOH, мультиплет), 7,29-7,48 (3Н, мультиплет, 7,51 (IH, синглет), 7,63 (2Н, дублет, J 8,0 Гц), 8,30-8,41 (IH, мультиплет).

(2) Этиловый эфир 4-[3-[3-[1-(3-изобутилфенил)-этокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масля- ной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,83 (3Н, дублет, J 8 Гц), 0,85 (3Н, дублет, J 8 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 8 Гц), 1,65 (3Н, дублет, J 8 Гц), 1,70-1,92 (IH, мультиплет), 2,08-2,23 (2Н, мультиплет), 2,28 (2Н, триплет, J 8 Гц), 2,44 (2Н, дублет, J 8 Гц), 4,06-4,32 (2H, мультиплет), 4,10 (2H, квартет, J=8 Гц), 5,36 (IH, квартет, J 8 Гц), 7,00-7,42 (12Н, мультиплет), 8,36-8,47 (IH, мультиплет).

(3) Этиловый эфир 4-[3-[2,3-диметил-4-[1-(4-изобутил- фенил)-этокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 8 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,66 (3Н, дублет, J 8 Гц), 1,73-1,97 (IH, мультиплет), 2,10-2,25 (2Н, мультиплет), 2,28 (2Н, триплет, J 8 Гц), 2,30 (3Н, синглет), 2,32 (3Н, синглет), 2,47 )2Н, дублет, J 8 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 8 Гц), 4,18 (2Н, триплет, J 8 Гц), 5,34 (IH, квартет, J 7 Гц), 6,62 (IH, дублет, J 10 Гц), 7,10 (IH, дублет, J 10 Гц), 7,13 (2Н, дублет, J 10 Гц), 7,25-7,43 (6Н, мультиплет), 8,28-8,38 (IH, мультиплет).

(4) Этиловый эфир 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил]-2-бутеновой кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 8 Гц), 1,30 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,73-1,96 (2Н, мультиплет), 2,44 (4Н, дублет, J 8 Гц), 3,28 (2Н, два дублета, J 1 и 7 Гц), 4,20 (2Н, квартет, J 7 Гц), 5,54 (IH, синглет), 6,00 (IH, дублет и триплет, J 14 и 7 Гц)- 6,73 (IH, уширенный дублет, J 8 Гц), 7,0-7,4 (14Н, мультиплет), 7,45-7,52 (IH, мультиплет), 7,76 (IH, синглет), 8,36-8,44 (IH, мультиплет).

(5) Этиловый эфир 4-[3-[3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз=[b, f]-азепин-5-илметил)-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 1,20 (3Н, триплет, J 8 Гц), 2,08-2,22 (2Н, мультиплет), 2,30 (2Н, триплет, J 8 Гц), 3,22 (4Н, синглет), 4,08 (2Н, квартет, J 8 Гц), 4,20 (2Н, триплет, J 8 Гц), 5,05 (2Н, синглет), 6,85-6,96 (2Н, мультиплет), 7,04-7,20 (5Н, мультиплет), 7,25-7,50 (6Н, мультиплет), 7,62 (2Н, триплет, J 8 Гц), 7,86 (IH, триплет, J 1 Гц), 8,35-8,47 (IH, мультиплет).

П р и м е р 11. Смесь этилового эфира 4-[3-[3-(хлорметил)- бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (42,1 мг), 4-изобутиланилина (18,0 мг) и карбоната калия (30,3 мг) в N, N,-диметилформамиде (5 мл) нагревают при 50^оС в течение 20 ч и при 100^оС в течение 2,5 ч. Смесь обрабатывают обычным образом и очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, гексана и этилацетата (6:2:1), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил)-аминометил] бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (23 мг) в виде масла.

П р и м е р 12. Следующее соединение получают по той же методике, что и в примере 11.

Этиловый эфир 4-[3-[3-[(3-изобутилфенил)-аминометил] бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,85 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,81 (IH, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,3-2,5 (4Н, мультиплет), 4,08 (2Н, квартет, J 7,5 Гц), 4,0-4,2 (2Н, мультиплет), 4,44 (2Н, синглет), 6,5-6,7 (3Н, мультиплет), 7,11 (IH, триплет, J 7,5 Гц), 7,3-7,6 (6Н, мультиплет), 7,74 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,85 (IH, уширенный синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 13. Смесь этилового эфира 4-[3-[3-(хлорметил)- бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (42,5 мг) и 4-изобутилфенола (18,3 мг) и карбоната калия (30,6 мг) в N, N-диметилформамиде (3 мл) нагревают при 100^оС и при 50^оС 10 ч. Смесь обрабатывают обычным образом и очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:2), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[3-(4-изобутилфеноксиметил)-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (46,7 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,82 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,42 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,14 (2Н, синглет), 6,91 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,08 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,3-7,5 (3Н, мультиплет), 7,5-7,6 (2Н, мультиплет), 7,65 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,78 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,90 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 14. Следующее соединение получают по той же методике, что и в примере 13.

Этиловый эфир 4-[3-[3-(3-изобутилфеноксиметил)- бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет J 7 Гц), 1,85 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,44 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,15 (2Н, синглет), 6,7-6,9 (3Н, мультиплет), 7,1-7,3 (IH, мультиплет), 7,3-7,6 (5Н, мультиплет), 7,65 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,78 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,80 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 15. Смесь этилового эфира 4-[3-(4-гидроксибензоил)- индол-1-ил] -масляной кислоты (0,50 г), 1-бром-2,2-диметил-1- (4-изобутилфенил)-пропана (0,74 г) и карбоната калия (0,59 г) в I-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при 60^оС 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выливают в смесь этилацетата и 0,5 соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексана и этилацетата (5:1), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[4-[2,2- диметил-1-(4-изобутилфенил)-пропилокси] -бензо- ил]-индол-1-ил] масляной кислоты (376 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,03 (9Н, синглет), 1,20 (3Н, триплет, J7,5 Гц), 1,74-1,96 (IH, мультиплет), 2,10-2,35 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7,5 Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,81 (IH, синглет), 6,88 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,08 (2Н, дублет, J 8,5 Гц), 7,20-7,45 (5Н, мультиплет), 7,51 (IH, синглет), 7,70 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,31-8,41 (IH, мультиплет).

П р и м е р 16.

Следующее соединение получают по той же методике, что и в примере 15.

Этиловый эфир 4-[3-[4-[1-(4-изобутилфенил)-пропокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,02 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,75-2,10 (3Н, мультиплет), 2,15-2,35 (4Н, мультиплет), 2,46 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7,5 Гц), 4,23 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,10 (IH, триплет, J 7 Гц), 6,93 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,12 (2Н, дублет, J 8,5 Гц), 7,22-7,45 (5Н, мультиплет), 7,53 (IH, синглет), 7,75 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,32-8,40 (IH, мультиплет).

П р и м е р 17. Раствор этилового эфира 4-[3-[3,5-бис-(трет- бутоксикарбониламино)-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (300 мг) в N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в нефтепродукте, 54 мг) в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0^оС. Смесь перемешивают при 0^оС 30 мин и при 0^оС добавляют раствор хлористого 4-изобутилбензила (388 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0^оС 3 ч и выливают в смесь 0,1N соляной кислоты и этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором в указанной последовательности. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (25 г), элюируя смесью этилацетата и гексана (1:4), чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[3,5[-бис-[N-(4-изобутил- бензил)- N-трет-бутоксикарбониламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (155 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,86 (12Н, дублет, J -7 Гц), 1,22 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,40 (18Н, синглет), 1,7-1,9 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,11 ) 2Н, квартет, J 7,5 Гц), 4,21 (2Н, триплет, J6 Гц), 4,76 (4Н, синглет), 7,0-7,2 (9Н, мультиплет), 7,3-7,5 (3Н, мультиплет), 7,5-7,7 (3Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 18. К смеси этилового эфира 4-[3-[4-[(карбокси)- (4-изобутилфенил)-метокси] -бензоил] -индол-1-ил]-масляной кислоты (70 мг), 4-изобутиланилина (20 мг) и 1-гидроксибензотриазола (20 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоди- имида (30 мг). После перемешивания при 25^оС 4 ч смесь разделяют на части между слоями этилацетата и соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (5 г), элюируя хлороформом, чтобы получить этиловый эфир 4-[3-[4-[(4-изобутилфенил)-[(4-изобутилфенил)-карбамоил] -метокси] -бензоил] -и ндол-1-ил]-масляной кислоты (85 мг) в виде масла.

ЯМР (CДСl₃, δ) 0,8-1,0 (12Н, мультиплет), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,83 (2Н, мультиплет), 2,1-2,6 (8Н, мультиплет), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,25 (2Н, триплет, J7 Гц), 5,72 (IH, синглет), 7,0-7,6 (14Н, мультиплет), 7,82 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,3-8,5 (2Н, мультиплет).

П р и м е р 19. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 18.

(1) Этиловый эфир 4-[3-[4-[(4-изобутилфенил)-(фенилкарбамоил)-метокси] бензоил]-индол-1-]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,86 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,85 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,48 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,72 (IH, синглет), 7,1-7,6 (15Н, мультиплет), 7,83 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,36 (2Н, мультиплет).

(2) Этиловый эфир 4-[3-[4-[(4-изобутилфенил) (трет-бутилкарбамоил)-метокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,46 (9Н, синглет), 1,87 (IH, мультиплет), 2,1-2,5 (4Н, мультиплет), 2,47 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,11 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,26 (2Н, триплет, J7 Гц), 5,48 (IH, синглет), 6,45 (IH, синглет), 7,04 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,17 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,2-7,5 (3Н, мультиплет, 7,42 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,55 (IH, синглет), 7,83 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,37 (IH, мультиплет).

(3) Этиловый эфир 4-[3-[4-[(4-изобутилфенил)-(N, N-диметилкарбонил)-метокси]-бензоил]-индол-1-]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,8-1,0 (9Н, мультиплет), 1,13 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,38 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,49 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,2-3,5 (4Н, мультиплет), 4,12 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,26 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,90 (IH, синглет), 7,10 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,2-7,4 (3Н, мультиплет), 7,45 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,58 (IH, синглет), 7,84 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,40 (IH, мультиплет).

(4) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил)- [(4-изобутилфенил)-карбамоил]-метиламино]-бензоил]-индол- 1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,4-2,5 (4Н, мультиплет), 4,0-4,2 (4Н, мультиплет), 4,95 (IH, синглет), 6,91 (IH, мультиплет), 7,0-7,5 (14Н, мультиплет), 7,53 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет), 8,72 (IH, синглет).

(5) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил)(фенилкарбамоил)- метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,7-2,0 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,0-4,2 (4Н, мультиплет), 4,95 (IH, синглет), 6,93 (IH, мультиплет), 7,0-7,5 (15Н, мультиплет), 7,53 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет), 8,75 (IH, синглет).

(6) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил) (трет-бутилкарбамоил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,86 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,29 (9Н, синглет), 1,83 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,08 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,25 (2Н, мультиплет), 4,80 (IH, синглет), 6,38 (IH, синглет), 6,93 (IH, мультиплет), 7,0-7,5 (10Н, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(7) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил) (диэтилкарбамоил)-метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,85 (6Н, дублет, J 7 Гц), 0,92 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,08 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,81 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,42 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,2-3,5 (4Н, мультиплет), 4,08 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,23 (2Н, мультиплет), 5,30 (IH, синглет), 6,88 (IH, мультиплет), 7,0-7,5 (10Н, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(8) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил)- [(4-изобутилфенил)-карбамоил]-метокси]-бензоил] индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,82-0,95 (12Н, мультиплет), 1,19 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,70-1,95 (2Н, мультиплет), 2,08-2,35 (4Н, мультиплет), 2,38-2,50 (4Н, мультиплет), 4,08 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,19 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,70 (IH, синглет), 7,05-7,56 (11Н, мультиплет), 8,36-8,48 (IH, мультиплет).

(9) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(4-изобутилфенил)-(фенилкарбамоил)- метокси] бензоил]индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,18 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,72-1,96 (2Н, мультиплет), 2,08-2,35 (4Н, мультиплет, 2,46 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,08 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,18 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,71 (IH, синглет), 7,08-7,62 (17Н, мультиплет), 8,38-8,50 (2Н, мультиплет).

(10) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(трет-бутилкарбамоил) (4-изобутилфенил)-метокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,35 (9Н, синглет), 1,75-1,97 (IH, мультиплет), 2,12-2,37 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,09 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,25 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,46 (IH, синглет), 6,52 (IH, синглет), 7,07-7,19 (3Н, мультиплет), 7,30-7,48 (8Н, мультиплет), 7,51 (IH, синглет, 8,37-8,47 (IH, мультиплет).

(11) Этиловый эфир 4-[3-[3-(диэтилкарбамоил) (4-изобутилфенил)-метокси] -индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88-0,98 (9Н, мультиплет), 1,08 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,75-1,98 (IH, мультиплет), 2,12-2,38 (4Н, мультиплет), 2,48 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,26-3,45 (4Н, мультиплет), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,27 )2Н, триплет, J 7 Гц), 5,92 (IH, синглет), 7,13-7,50 (11Н, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

П р и м е р 20. В смеси 1,4-диоксана (10 мл) и этанола (10 мл) растворяют этиловый эфир 4-[3-[4-[(бензилоксикарбонил) (4-изобутилфенил)-метокси]-бензоил] -индол-1-ил] масляной кислоты (0,36 г) и добавляют 10% палладия на угле (0,2 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при 25^оС 2 ч. Удаление катализатора и выпаривание растворителя дает этиловый эфир 4-[3-[4-(карбокси) (4-изобутилфенил)-метокси]-бензоил] индол-1-ил]-масляной кислоты (0,23 г) в виде порошка.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,88 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,50 (2Н, дублет, l 7 Гц), 4,29 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,70 (IH, синглет), 7,06 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,2-7,5 (3Н, мультиплет), 7,52 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,58 (IН, синглет), 7,82 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,38 (IH, мультиплет).

П р и м е р 21. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 20.

(1) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(карбокси)(4-изобутилфенил)- метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,35 (IH, мультиплет), 4,1-4,3 (2Н, мультиплет), 5,06 (IH, синглет), 6,75-6,9 (IH, мультиплет), 7,0-7,5 (10Н, мультиплет), 7,60 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(2) Этиловый эфир 4-[3-[3-[(карбокси) (4-изобутилфенил)-метокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,22 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,76-1,98 (IH, мультиплет), 2,15-2,36 (2Н, мультиплет), 2,38-2,55 (4Н, мультиплет), 4,02-4,36 (4Н, мультиплет, 5,62 (IH, синглет), 7,16-7,60 (12Н, мультиплет), 8,46-8,56 (IH, мультиплет).

П р и м е р 22. К раствору этилового эфира 3-[3-[3-[бис-(4- изобутилфенил)-метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-пропионовой кислоты (507 мг) в смеси 1,4-диоксана (8 мл) и метанола (2 мл) добавляют 1 N водный раствор гидрокиси натрия (2 мл) и смесь перемешивают при 25^оС 5 ч. После выпаривания органического растворителя остаток подкисляют (рН 2) с помощью 1 N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (20 г), элюируя хлороформом, чтобы получить 3-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] -бензоил] индол-1-ил]-пропионовую кислоту (375 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,82 (2Н, мультиплет), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 2,85 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,38 (2Н, триплет, J 6 Гц), 5,52 (IH, синглет), 6,71 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,0-7,4 (6Н, мультиплет), 7,08 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,25 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,52 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 23. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 22.

(11) 5-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил]-валериановая кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,87 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,5-1,7 (2Н, мультиплет), 1,70-2,0 (4Н, мультиплет), 2,34 (2Н, триплет, J 6 Гц), 2,44 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, триплет, J6 Гц), 5,5 (IH, синглет), 6,71 (IH, уширенный дублет, J 7,5 Гц), 7,0-7,4 (6Н, мультиплет), 7,10 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,25 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,48 (IН, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(2) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,82 (2Н, мультиплет), 2,12 (2Н, квинтет, J 6 Гц), 2,32 (2Н, триплет, J 6 Гц), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 3,96 (IH, синглет), 4,12 (IH, триплет, J 6 Гц), 5,39 (IH, синглет), 6,34 (IH, два дублета, J 1 и 7,5 Гц), 6,49 (IH, уширенный синглет), 6,61 (IH, дублет, J 7,5), 6,76 (IH, синглет), 6,9-7,4 (4Н, мультиплет), 7,05 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,20 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,48 (IH, дублет, J 7,5 Гц).

(3) 4-[3-[3-[(4-Изобутилбензил)-амино]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,84 (IH, мультиплет), 2,17 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,35 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,21 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,33 (2Н, синглет), 6,82 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,0-7,4 (10Н, мультиплет), 7,55 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(4) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил)-аминометил]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,80 (IH, мультиплет), 2,1-2,3 (4Н, мультиплет), 2,39 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,27 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,37 (2Н, синглет, 6,76 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,02 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,2-7,6 (6Н, мультиплет), 7,78 (IH, дублет, J 7 Гц), 7,90 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(5) 4-[3-[3-[(3-Изобутилфенил)-аминометил]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,82 (IH, мультиплет), 2,1-2,3 (4Н, мультиплет), 2,39 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,23 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,39 (2Н, синглет), 6,5-6,7 (3Н, мультиплет), 7,13 (IH, триплет, J 7,5 Гц), 7,2-7,6 (6Н, мультиплет), 7,76 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,88 (IH, уширенный синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(6) 4-[3-[3,5-Бис-[N-(4-изобутилбензил)-I-трет- бутоксикарбониламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,86 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,39 (18Н, синглет), 1,81 (2Н, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,23 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,75 (4Н, синглет), 7,0-7,2 (9Н, мультиплет), 7,2-7,5 (3Н, мультиплет), 7,49 (2Н, дублет, J 2 Гц), 7,59 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(7) 4-[3-[5-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-2- фуроил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,81 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,71 (2Н, мультиплет), 1,9-2,0 (2Н, мультиплет), 2,0-2,2 (2Н, мультиплет), 2,30 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,30 (2Н, мультиплет), 6,12 (IH, дублет, J 8 Гц), 6,76 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,00 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,3-7,5 (5Н, мультиплет), 7,8-7,9 (IH, мультиплет), 7,93 (IH, синглет), 8,5-8,6 (IH, мультиплет).

(8) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,85 (2Н, мультиплет), 2,17 (2Н, мультиплет), 2,28-2,50 (6Н, мультиплет), 4,20 (2Н, триплет, J 7,5 Гц), 5,51 (IH, синглет), 6,78 (IH, уширенный дублет), 7,00-7,48 (15Н, мультиплет), 8,45 (IH, мультиплет).

(9) 4-[3-[3-[2,2-Бис-(4-изобутилфенил)-этил]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,82 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,65-1,96 (2Н, мультиплет), 2,10-2,30 (2Н, мультиплет), 2,30-2,45 (6Н, мультиплет), 3,39 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 4,15-4,32 (3Н, мультиплет), 7,00 (4Н, дублет, J 8,0 Гц), 7,10 (4Н, дублет, J 8,0 Гц), 7,18-7,48 (6Н, мультиплет), 7,48-7,62 (2Н, мультиплет), 8,30-8,42 (IH, мультиплет).

(10) 4-[3-[4-[2,2-Бис(4-изобутилфенил)-этил] -бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (12Н, дублет, J7,5 Гц), 1,70-1,92 (2Н, мультиплет), 2,10-2,30 (2Н, мультиплет). 2,30-2,50 (6Н, мультиплет), 3,38 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 4,10-4,34 (3Н, мультиплет), 6,93- 7,18 (мультиплет), 7,28-7,45 (3H, мультиплет), 7,50 (1H, синглет, (7,62 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,30-8,40 (IH, мультиплет).

(11) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилбензил)-амино]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,84 (2Н, мультиплет), 2,11 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,30 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,44 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,10 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,66 (4Н, синглет), 6,91 (IH, уширенный дублет, J 7,5 Гц), 7,1-7,5 (15Н, 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(12) 4-[3-[3-[(4-изобутилфенокси)-метил] -бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,81 (IH, мультиплет), 2,19 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,3-2,5 (4Н, мультиплет), 4,24 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,13 (2Н, синглет), 6,89 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,06 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,3-7,5 (3Н, мультиплет), 7,5-7,6 (2Н, мультиплет), 7,62 (IH, уширенный дублет, J 7,5 Гц), 7,77 (IH, уширенный дублет, J 7,5 Гц), 7,88 (IH, уширенный синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(13) 4-[3-[3-[(3-Изобутилфенокси)-метил] -бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,84 (IH, мультиплет), 2,18 (2Н, квинтет, J 7 Гц), 2,36 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,44 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,22 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,14 (2Н, синглет), 6,7-6,9 (3Н, мультиплет), 7,1-7,3 (IH, мультиплет), 7,3-7,6 (5Н, мультиплет), 7,63 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,77 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 7,88 (IH, уширенный синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(14) 4-[3-[4-[2,2-Диметил-1-(4-изобутилфенил)- пропилокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,87 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,02 (9Н, синглет, 1,83 (IH, мультиплет), 2,18 (2Н, мультиплет), 2,38 (2Н, мультиплет), 2,43 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,21 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,79 (IH, синглет), 6,88 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,07 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,21 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,2-7,5 (3Н, мультиплет), 7,52 (IH, синглет), 7,70 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,32 (IH, мультиплет).

(15) 4-[3-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-пропокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,00 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 1,75-2,10 (3Н, мультиплет), 2,12-2,28 (2Н, мультиплет), 2,32-2,50 (4Н, мультиплет), 4,23 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,08 (IH, триплет, J 7 Гц), 6,92 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,11 (2Н, дублет, J 8,5 Гц), 7,18-7,45 (5Н, мультиплет), 7,54 (IH, синглет), 7,73 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,38-8,48 (IH, мультиплет).

(16) 4-[3-[3-[1-(3-Изобутилфенил)-этокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (ДМСО- d₆, δ) 0,70 (3Н, дублет, J 8 Гц), 0,74 (3Н, дублет, J 8 Гц), 1,60 (3Н, дублет, J 8 Гц), 1,61-1,80 (1Н, мультиплет), 1,90-2,10 (2Н, мультиплет), 2,40 (2Н, дублет, J 8 Гц), 4,30 (2Н, мультиплет), 5,58 (IH, квартет, J 8 Гц), 7,00-7,45 (10Н, мультиплет), 7,75 (IH, дублет, J 8 Гц), 7,87 (IH, синглет), 8,24 (IH, два дублета, J 2 и 8 Гц).

(17) 4-[3-[2,3-Диметил-4-[1-изобутилфенил)-этокси] бензоил]-индол-1-ил] -масляная кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0,85 (6Н, дублет, J 8 Гц), 1,58 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,70-2,05 (3Н, мультиплет), 2,18 (3Н, синглет), 2,19-2,23 (2Н, мультиплет), 2,24 )3Н, синглет), 2,44 (2Н, дублет, J 8 Гц), 4,24 )2Н, квартет, J 8 Гц), 5,52 (IH, квартет, J 7 Гц), 6,78 (IH, дублет, J 10 Гц), 7,10 (IH, дублет, J 10 Гц), 7,16 (2Н, дублет, J 10 Гц), 7,20-7,32 (2Н, мультиплет), 7,45 (2Н, дублет, J 10 Гц), 7,61 (IH, дублет, J 10 Гц), 7,61 (IH, синглет), 8,18 (IH, два дублета J 2 и 10 Гц).

(18) 4-[3-[4-[(4-Изобутилфенил)-[(4-изобутилфенил)- карбамоил]-метокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 8,3-8,4 (2Н, мультиплет), 7,83 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,0-7,6 (14Н, мультиплет), 5,71 (IH, синглет), 4,25 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,1-2,6 (8Н, мультиплет), 1,83 (2Н, мультиплет), 0,8-1,0 (12Н, мультиплет).

(19) 4-[3-[4-[(4-Изобутилфенил)-(фенилкарбамоил)- метокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,85 (IH, мультиплет), 2,1-2,5 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,25 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,73 (IH, синглет), 7,0-7,6 (15Н, мультиплет), 7,82 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,38 (2Н, мультиплет).

(20) 4-[3-[4-[(4-Изобутилфенил) (трет-бутилкарбамоил)-метокси] бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,35 (9Н, синглет), 1,86 (IH, мультиплет), 2,1-2,5 (4Н, мультиплет), 2,48 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,28 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,50 (IH, синглет), 6,45 (IH, синглет), 7,05 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,17 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,3-7,5 (3H, мультиплет), 7,42 (2H, дублет, J= 9 Гц), 7,55 (IH, синглет), 7,83 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,37 (IH, мультиплет).

(21) 4-[3-[4-[(4-Изобутилфенил)-(диэтилкарбамоил)-метокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,8-1,0 (9Н, мультиплет), 1,10 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,85 (IH, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет, 2,50 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,2-3,5 (4Н, мультиплет), 4,26 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,96 (IH, синглет), 7,10 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,18 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,2-7,4 (3Н, мультиплет), 7,43 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,55 (IH, синглет), 7,82 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,39 (IH, мультиплет).

(22) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил) [(4-изобутилфенил)- карбамоил]-метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0,85 (12Н, мультиплет), 1,7-1,9 (2Н, мультиплет), 1,9-2,1 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,3-2,5 (4Н, м), 4,1-4,2 (2Н, м), 5,25 (IH, д, J 7 Гц), 6,60 (IH, дублет, J 7 Гц), 6,9-7,7 (14Н, мультиплет), 7,86 (IH, синглет), 8,27 (IH, дублет, J 7 Гц), 10,30 (IH, синглет).

(23) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил) (фенилкарбамоил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0,85 (6Н, мультиплет), 1,72 (IH, мультиплет), 1,9-2,1 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,42 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,1-4,3 (2Н, мультиплет), 5,25 (IH, дублет, J 7 Гц), 6,60 (IH, дублет, J 7 Гц), 6,9-7,7 (15Н, мультиплет), 7,88 (IH, синглет), 8,27 (IH, дублет, J 7 Гц), 10,38 (IH, синглет).

(24) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил) (трет-бутилкарбамоил)- метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 8,48 (IH, мультиплет), 7,64 (IH, синглет) 7,1-7,5 (10Н, мультиплет), 6,83 (IH, мультиплет), 4,87 (IH, синглет), 4,2-4,4 (2Н, мультиплет), 2,49 (2Н, дублет, J 7 Гц), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 1,85 (IH, мультиплет), 1,30 (9H, синглет), 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц).

(25) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил) (диэтилкарбамоил)-метиламино] бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,85 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,02 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,23 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,82 (IH, мультиплет), 2,0-2,4 (4Н, мультиплет), 2,43 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,1-3,7 (4Н, мультиплет), 4,3-4,5 (2Н, мультиплет), 5,43 (IH, синглет), 6,93 (IH, мультиплет), 7,1-7,5 (10Н, мультиплет), 7,58 (IH, синглет), 8,48 (IH, мультиплет).

(26) 4-[3-[3-[(Циано)(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил] -масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,87 (IH, мультиплет), 2,1-2,5 (4Н, мультиплет), 2,50 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,26 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,43 (IH, синглет), 6,93 (IH, мультиплет), 7,1-7,5 (10Н, мультиплет), 7,75 (IH, синглет), 8,45 (IH, мультиплет).

(27) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил)[(4-изобутилфенил)-карбамоил] -метокси] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,80-0,94 (12Н, мультиплет), 1,68-1,95 (2Н, мультиплет), 2,22-2,36 (4Н, мультиплет), 2,38-2,50 (4Н, мультиплет), 4,28 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,91 (IН, синглет), 7,04-7,60 (16Н, мультиплет), 8,36-8,50 (IH, мультиплет).

(28) 4-[3-[3-[(4-Изобутилфенил)-(фенилкарбамоил)- метокси]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,72-1,95 (IH, мультиплет), 2,10-2,37 (6Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,26 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,88 (IH, синглет), 7,08-7,60 (17Н, м), 8,40-8,50 (2Н, м).

(29) 4-[3-[3-[(трет-Бутилкарбамоил) (4-изобутилфенил)-метокси] бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,32 (9Н, синглет), 1,74-1,95 (IH, мультиплет), 2,18-2,38 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,39 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,81 (IH, синглет), 6,53 (IH, синглет), 7,10-7,20 (3Н, мультиплет), 7,30-7,53 (8Н, мультиплет), 7,63 (IH, синглет), 8,46-8,56 (IH, мультиплет).

(30) 4-[3-[3-[(Диэтилкарбамоил) (4-изобутилфенил)- метокси]-бензоил]-индол-1-]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,82-1,02 (9Н, мультиплет), 1,10 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,72-1,96 (IH, мультиплет), 2,10-2,37 (4Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,28-3,50 (4Н, мультиплет), 4,40 (2Н, триплет, J 7 Гц), 6,12 (IH, синглет), 7,10-7,22 (3Н, мультиплет), 7,28-7,50 (8Н, мультиплет), 7,60 (IH, синглет), 8,43-8,53 (IH, мультиплет).

(31) (Е) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил] -2-бутеновая кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0-83 (12H, дублет, J 8 Гц), 1,62-1,90 (21Н, мультиплет), 2,38 (4Н, дублет, J 8 Гц), 3,27 (2Н, дублет, J 7 Гц), 5,65 (IH, дублет, J 7 гц), 6,24 (IH, дублет и триплет, J 14 и 7 Гц), 6,87 (IH, g, J 8 Гц), 6,97 (IH, g, J 8 Гц), 7,05-7,50 (13Н, мультиплет), 7,78 (IH, дублет, J 8 Гц), 8,24 (IH, дублет, J 8 Гц).

(32) 4-[3-[3-[Бис-(4-хлорфенил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃ + CД₃ОД, δ) 2,0-2,4 (4Н, мультиплет), 4,18 (2Н, триплет, J 7 Гц), 5,50 (IH, синглет), 6,7-6,8 (IH, мультиплет), 7,00 (IH, синглет), 7,1-7,5 (14Н, мультиплет), 8,35-8,45 (IH, мультиплет).

(33) 4-[3-[3-[N-Бензил-N-[1-(4-изобутилфенил)- пропил]-амино]-бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,87 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,05 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,7-1,9 (IH, мультиплет), 2,0-2,2 (4Н, мультиплет), 2,3-2,5 (4Н, мультиплет), 4,08 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,37 (2Н, дублет, J 8 Гц), 5,04 (IH, триплет, J 7 Гц), 7,0-7,4 (17Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(34) 4-[3-[3-[N-[1-(4-Изобутилфенил)-пропил-N-этил] амино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃-СД₃ОД, δ) 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц), 0,95-1,10 (6Н, мультиплет), 1,75-2,41 (2Н, мультиплет), 2,46 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,27 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,50 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,90 (2Н, триплет, J 7 Гц), 7,05-7,60 (10Н, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 7,75 (IH, синглет), 7,75 (IH, синглет), 8,30-8,40 (IH, мультиплет).

(35) 4-[3-[3-[N-[1-(4-Изобутилфенил)-пропил] -N-метил- аимено]-бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (6Н, дублет, J 7 Гц), 0,98 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,72-2,28 (5Н, мультиплет), 2,30-2,50 (4Н, мультиплет), 2,75 (3Н, синглет), 4,23 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,89 (IH, триплет, J 7 Гц), 6,97-7,48 (11Н, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(36) 4-[3-[3-[N-[2,2-Диметил-1-(4-изобутилфенил)-пропил] N-метиламино] -бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,87 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,17 (9Н, синглет), 1,72-1,94 (IH, мультиплет), 2,10-2,28 (2Н, мультиплет), 2,32-2,47 (4Н, мультиплет), 2,90 (3Н, синглет), 4,24 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,79 (IH, синглет), 6,98-7,46 (IIН, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(37) 4-[3-[3-[N-[Бис-(4-изобутилфенил)-метил]-N- метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,73-1,97 (2Н, мультиплет), 2,07-2,26 (2Н, мультиплет), 2,37 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,45 (4Н, дублет, J 7 Гц), 2,78 (3Н, синглет), 4,20 (7Н, триплет, J 7 Гц), 6,19 (IH, синглет), 6,90-7,20 (10Н, мультиплет), 7,25-7,42 (5Н, мультиплет), 7,54 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(38) 4-[3-[3-[N-Бензил-N-[1-(4-изобутилфенил)-этил] амино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,59 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,70-1,94 (IH, мультиплет), 2,00-2,20 (2Н, мультиплет), 2,31 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,42 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,95-4,22 (2Н, мультиплет), 4,48 (2Н, синглет), 5,34 (IH, квартет, J 7 Гц), 6,90-7,42 (17Н, мультиплет), 8,38-8,48 (IH, мультиплет).

(39) 4-[3-[3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз-[b,f]-азепин- 5-ил-метил)-бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 1,9-2,1 (2Н, мультиплет), 2,20 (2Н, триплет, J 8 Гц), 3,60 (4Н, синглет), 4,30 (2Н, триплет, J 8 Гц), 5,05 (2Н, синглет), 6,89 (2Н, триплет, J 8 Гц), 7,04-7,70 (12Н, мультиплет), 7,82 (2Н, дублет, J 10 Гц), 8,26 (IH, два дублета, J 1 и 10 Гц).

П р и м е р 24. К раствору 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляной кислоты (3,60 г) в этаноле (30 мл) добавляют водный раствор бикарбоната натрия (7 мл). После фильтрации растворитель удаляют под вакуумом, чтобы получить желтое твердое вещество натриевой соли 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляной кислоты (3,68 г).

Т. пл. 118-125^оС.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0,83 (12Н, дублет, J 7,5 Гц), 1,78 (2Н, мультиплет), 1,94 (4Н, мультиплет), 2,38 (4Н, дублет, J 7,5 Гц), 4,25 (2Н, мультиплет), 5,65 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 6,75 (IH, дублет, J 7,5 Гц), 6,8-7,0 (2Н, мультиплет), 7,10 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,35 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,1-7,3 (3Н, мультиплет), 7,68 (IH, мультиплет), 7,80 (IH, синглет), 8,25 (IH, мультиплет).

П р и м е р 25. К раствору 4-[3-[3,5-бис-[N-(4-изобутилбензил)- N-трет-бутоксикарбониламино] -бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (1,02 г) в толуоле (10 мл) добавляют 4 N раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (30 мл) при 25^оС. Смесь перемешивают при 25^оС 1 ч, а затем добавляют гексан (30 мл). Выпадающие осадки фильтруют и промывают изопропиловым эфиром и гексаном, чтобы получить дихлоргидрат 4-[3-[3,5-бис- [(4-изобутилбензил)-амино] -бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (688 мг) в виде белого порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0,82 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,79 (2Н, мультиплет), 2,02 (2Н, квинтет, J 6 Гц), 2,26 (2Н, триплет, J 6 Гц), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,28 (2Н, триплет, J 6 Гц), 2,42 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,28 (2Н, триплет, J 6 Гц), 4,35 (4Н, синглет), 6,78 (IH, уширенный синглет), 6,91 (2Н, уширенный синглет), 7,14 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,33 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,2-7,5 (2Н, мультиплет), 7,92 (IH, синглет), 8,23 (IH, мультиплет).

П р и м е р 26. К раствору 4-[3-(3-трет-бутоксикарбониламинобензоил)-индол-1-ил] -масляной кислоты (0,47 г) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляют 60%-ный гидрид натрия в нефтепродукте (0,13 г). Смесь перемешивают при 0^оС 1 ч. К смеси добавляют бромистый бензил (0,95 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Смесь выливают в ледяную воду и 0,5 N соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (30 г), элюируя смесью н-гексана и этилацетата (5:1), чтобы получить бензиловый эфир 4-[3-(N-бензил-N-трет-бутоксикарбониламино)-бензоил] -индол-1-ил] масляной кислоты (325 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 1,42 (9Н, синглет), 2,12-2,43 (4Н, мультиплет), 4,21 (2Н, триплет, J7 Гц), 4,90 (2Н, синглет), 5,10 (2Н, синглет), 7,17-7,47 (15Н, мультиплет), 7,5-7,8 (3Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 27. К раствору 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)- метиламино] -бензоил] -индол-1-ил]-масляной кислоты (150 мг) и диизопропилэтиламина (129 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют бромистый бензил (171 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают 0,5 N соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (10 г), элюируя смесью н-гексана и этилацетата (5:1), чтобы получить бензиловый эфир 4-[3-[3- [N-бензил-N-[бис-(4-изобутилфенил)-метил]-амино] бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (30 мг) в виде порошка.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,83 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,6-1,9 (2Н, мультиплет), 2,0-2,15 (2Н, мультиплет), 2,28 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,39 (4H, дублет, J=7 Гц), 4,00 (2H, триплет, J 7 Гц), 4,62 (2Н, синглет), 5,09 (2Н, синглет), 6,38 (IH, синглет), 6,9-7,4 (26Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 28.

К раствору бензилового эфира 4-[3-[3-[N-бензил-N- (трет-бутоксикарбонил)-амино] -бензоил] -индол-1-ил] -масляной кислоты (0,31 г) в 1,4-диоксане (2ил) добавляют 4 N хлористый водород в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить бензиловый эфир 4-[3-(3-бензил-аминобензоил)-индол-1-ил]-масляной кислоты (258 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,37 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,17 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,39 (2Н, синглет), 5,08 (2Н, синглет), 6,8-6,9 (IH, мультиплет), 7,1-7,45 (16Н, мультиплет), 7,49 (IH, синглет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 29. К раствору бензилового эфира 4-[3-(3- бензиламинобензоил)-индол-1-ил] -масляной кислоты (88 мг) и диизопропилэтиламина (45 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют раствор 1-бром-1-(4-изобутилфенил)-пропана (90 мг) в хлористом метилене (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (5 г), элюируя смесью н-гексана и этилацетата (4: 1), чтобы получить бензиловый эфир 4-[3-[3-[N-бензил-N-[1-(4-изобутилфенил)-пропил] амино]-бензил]-индол-1-ил]-масляной кислоты (30 мг) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,85 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,03 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,7-1,9 (IH, мультиплет), 2,0-2,2 (4Н, мультиплет), 2,31 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,41 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,06 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,37 (2Н, дублет, J 8 Гц), 5,0-5,1 (3Н, мультиплет), 7,0-7,4 (22Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 30. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 29.

(1) Этиловый эфир 4-[3-[3-[N-[1-(4-изобутилфенил)- пропил]-N-этиламино] -бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 0,95-1,08 (6Н, мультиплет), 1,22 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,72-2,47 (7Н, мультиплет), 2,45 (2Н, дублет, J 7 Гц), 3,20 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,11 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,23 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,91 (IH, триплет, J 7 Гц), 6,97-7,50 (IH, мультиплет), 7,63 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(2) Метиловый эфир 4-[3-[3-[N-[1-(4-изобутилфенил)-пропил] N-метиламино] -бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,89 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,00 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,74-2,38 (7Н, мультиплет), 2,43 (2Н, дублет, J 7 Гц), 2,75 (3Н, синглет), 3,65 (3Н, синглет), 4,22 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,91 (IH, триплет, J 7 Гц), 6,98-7,45 (IIН, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(3) Этиловый эфир 4-[3-[3-[N-[2,2-диметил-1-(4-изобутилфенил)- пропил] -N-метиламино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,14-1,28 (9Н, мультиплет), 1,72-1,95 (IH, мультиплет), 2,10-2,36 (4Н, мультиплет), 2,42 (2Н, дублет, J 7 Гц) 2,90 (IH, синглет), 4,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,23 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,79 (IH, синглет), 6,98-7,47 (IIН, мультиплет), 7,62 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(4) Этиловый эфир 4-[3-[3-[N-[бис-(4-изобутилфенил)-метил] N-метиламино] -бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,90 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,20 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,75-1,98 (2Н, мультиплет), 2,08-2,34 (4Н, мультиплет), 2,46 (4Н, дублет, J 7 Гц), 2,79 (3Н, синглет), 4,03-4,26 (4Н, мультиплет), 6,19 (IH, синглет), 6,92-7,20 (10Н, мультиплет), 7,25-7,45 (5Н, мультиплет), 7,55 (IH, синглет), 8,40-8,50 (IH, мультиплет).

(5) Бензиловый эфир 4-[3-[3-[N-бензил-N-[1-(4- изобутилфенил)-этил]-амино]-бензоил]-индол-1-ил]-масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,88 (6Н, дублет, J 7 Гц), 1,61 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,72-1,95 (IH, мультиплет), 2,00-2,20 (2Н, мультиплет), 2,30 (2Н, триплет, J 7 Гц), 2,43 (2Н, дублет, J 7 Гц), 4,04 (2Н, мультиплет), 4,47 (2Н, синглет), 5,09 (2Н, синглет), 5,35 (IH, триплет, J 7 Гц), 6,9-7,4 (22Н, мультиплет), 8,38-8,48 (IH, мультиплет).

П р и м е р 31. В смеси метанола (93 мл) и 1,4-диоксана (3 мл) растворяют бензиловый эфир 4-[3-[3-[N-бензил-N-[бис- (4-изобутилфенил)-метил]-амино] -бензоил]-индол- 1-ил]-масляной кислоты (24 мг) и добавляют 10% палладия на угле (12 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре 5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (2 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (50: 1), чтобы получить 4-[3-[3-[N-бензил-N-[бис- (4-изобутилфенил)-метил] амино]бензоил]-индол-1-ил]-масляную кислоту (14 мг) в виде порошка.

ЯМР (СДСl₃, δ) 0,82 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,7-1,9 (2Н, мультиплет), 2,0-2,2 (2H, мультиплет), 2,2-2,45 (6H, мультиплет), 4,03 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,63 (2Н, синглет), 6,38 (IH, синглет), 6,9-7,4 (21Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 32. В растворе бис-(триметилсилил)-ацетамида (0,25 мл) в хлористом метилене (10 мл) при комнатной температуре растворяют 4-[3-(3-аминобензоил)-индол-1-ил] -масляную кислоту (0,32 г). К раствору добавляют хлористый гексаметилениминокарбонил (0,48 г). Раствор кипятят с обратным стеканием флегмы 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. К раствору добавляют 3-диметиламинопропиламин (1 мл). Смесь перемешивают 5 мин и выпаривают. Остаток растворяют в смеси 0,5 N соляной кислоты и этилацетата. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (30 г), элюируя хлороформом, чтобы получить 4-[3-[3- (гексаметилениминокарбониламино)-бензоил] индол-1-ил] -масляную кислоту (0,24 г) в виде масла.

ЯМР (СДСl₃ + CД₃ОД, δ) 1,6-1,9 (8Н, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 3,55 (4Н, триплет, J 7 Гц), 4,32 (2Н, триплет, J 7 Гц), 7,3-7,5 (5Н, мультиплет), 7,65-7,75 (2Н, мультиплет), 7,78 (IH, синглет), 8,35-8,45 (IH, мультиплет).

П р и м е р 33. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 9.

(1) Этиловый эфир 4-[3-[3-(феносазин)-10-илметил)-бензоил]-индол-1-ил] -масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 1,22 (3Н, триплет, J 8 Гц), 2,00-2,15 (2Н, мультиплет), 2,28 (2Н, триплет, J 8 Гц), 4,00-4,20 (4Н, мультиплет), 4,90 (2Н, синглет), 6,37 )2Н, два дублета, J 1 и 8 Гц), 6,66-6,80 (6Н, мультиплет), 7,28-7,45 (6Н, мультиплет), 7,53 (2Н, два дублета, J 1 и 8 Гц), 7,7-7,8 (2Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

(2) Этиловый эфир 4-[3-[3-(фенотиазин-10-илметил)- бензоил]-индол-1-ил] -масляной кислоты.

ЯМР (СДСl₃, δ) 1,25 (3Н, триплет, J 8 Гц), 1,98-2,16 (2Н, мультиплет), 2,27 (2Н, триплет, J 8 Гц), 4,10-4,20 (4Н, мультиплет), 5,20 (2Н, синглет), 6,68 (2Н, дублет, J= 8 Гц), 6,8-7,8 (14Н, мультиплет), 8,4-8,5 (IH, мультиплет).

П р и м е р 34. Следующие соединения получают по той же методике, что и в примере 22.

(1) 4-[3-[3-(Феноксазин-10-илметил)-бензоил]-индол-1-]-масляная кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 1,85-2,00 (2Н, мультиплет), 2,20 (2Н, триплет, J 8 Гц), 4,20 (2Н, триплет, J 8 Гц), 5,00 (2Н, синглет), 6,55 (2Н, два дублета, J 1 и 8 Гц), 6,64-6,85 (7Н, мультиплет), 7,20-7,35 (2Н, мультиплет), 7,50-7,75 (3Н, мультиплет), 8,25 (IH, два дублета, J 1 и 8 Гц), 8,34 (IH, синглет).

(2) 4-[3-[3-(Фенотиазин-10-илметил)-бензоил]-индол-1-ил] масляная кислота.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 1,85-2,05 (2Н, мультиплет), 2,22 (2Н, триплет, J 8 Гц), 4,20 (2Н, триплет, J 8 Гц), 5,25 (2Н, синглет), 6,8-7,8 (15Н, мультиплет), 8,26 (IH, два дублета, J 1 и 8 Гц), 8,35 (IH, синглет).

П р и м е р 35. К раствору 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)-метиламино]-бензоил] индол-1-ил]-масляной кислоты (3,0 г) в этилацетате (15 мл) добавляют раствор 4 N хлористого водорода (1,5 мл) в этилацетате. Смесь помещают в холодильник на 16 ч, чтобы получить хлоргидрат 4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)-метиламино] -бензоил] -ин- дол-1-ил] масляной кислоты (3,1 г) в виде желтых кристаллов.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ) 0,80 (12Н, дублет, J 7 Гц), 1,7-1,9 (2Н, мультиплет), 1,9-2,1 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,40 (4Н, дублет, J 7 Гц), 4,2-4,4 (2Н, мультиплет), 5,67 (IH, синглет), 6,9-7,4 (6Н, мультиплет), 7,12 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,38 (4Н, дублет, J 8 Гц), 7,62 (IH, мультиплет), 7,88 (IH, синглет), 8,25 (IH, мультиплет).

Целевое соединение (1), полученное таким образом, может быть превращено в его соль обычным методом.

Целевое соединение (1) изобретения является полезным в качестве ингибитора в тестостерон 5 α-редуктазы и является эффективным в заболеваниях, связанных с тестостерон 5 α-редуктазой, таким как простатизм, простатическая гипертрофия, простатический рак (карцинома), алопеция, гирсутизм (избыточное оволосение у женщин) (например, гирсутизм у женщин и др.), андрогенная алопеция (или облысение мужского типа), угри (например, обыкновенное юношеские угри, пустула и др.), другой гиперандрогенизм и тому подобные.

Для того, чтобы пояснить полезность целевых соединений (1), фармакологическая активность характерных соединений изобретения представляется ниже.

Испытуемое соединение:
(1) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота;
(2) 4-[3-[3-[Бис-(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]-2-метилиндол-1-ил]-масляная кислота;
(3) 4-[3-[4-[Бис-(4-изобутилфенил)-метокси]-бензоил] индол-1-ил]-масляная кислота;
(4) 4-[3-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-этокси] -бензоил]-индол-1-ил] масляная кислота;
(5) 4-[3-[3-[2,2-Бис-(4-изобутилфенил)-этил] -бензоил]-индол-1-ил]-масляная кислота;
(6) 4-[3-[3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз-(b, f)-азепин- 5-илметил)-бензоил] -индол-1-ил]-масляная кислота;
(7) Дихлоргидрат 4-[3-[3,5-бис [(4-изобутилбензил)-амино]-бензоил]-индол-1-ил] масляной кислоты.

Ингибирующая активность на тестостерон 5 α-редуктазу у крыс:
Методы испытаний
а) Вещества
1,2,6,7-³Н-Тестостерон (85-105С /ммоль)
1,2,6,7-³Н-Тестостерон (85-105С /ммоль) является смесью 1,2,6,7-³Н-тестостерона и естостерона, которая включает 85-105 С; 1,2,6,7-³Н-тестостерона на ммоль тестостерона и приобретается из Нью Ингленд Нуклеар (New England Nuclear), Бостон, Массачусето, США.

Аквазол-2 (Аквазол-2-Универсал LSC Коктейл) торговая марка, приобретаемая из Нью Ингленд Нуклеар, Бостон, Массачусетс, США.

б) Получение простатической тестостерон 5 α-редуктазы
Зрелые самцы крыс вида Спрэгью-Даулей (возрастом 7-8 недель) были умерщвлены диэтиловым эфиром. Вентральные простаты были рассечены, чтобы освободить их капсулы, и их объединенный объем был измерен вытеснением в нескольких миллилитрах охлажденной льдом среде А (0,32 М сахарозы, 0,1 мМ дитиотрейтола и 20 мМ фосфата натрия, рН 6,5). Все следующие методики были проведены при 0-4^оС. Простаты (предстательные железы) были осушены, раскрошены, а затем гомогенизированы в 3-4 тканевых объемах среды А с помощью гомогенизатора из пирексового стекла. Гомогенат был разделен на фракции с помощью дифференциальных центрифугирований со скоростью 3,000 g в течение 15 мин. Получающиеся пилюли были ресуспендированы в среде А. Суспензия (20-30 мг белка/мл) была отложена на хранение при (-80)^оС.

в) Анализ тестостерон 5 α-редуктазы
Реакционный раствор содержит 1 мМ дитиотрейтола, 40 мМ фосфата натрия, рН 6,5, 50 мкМ NAДРН (никотинамид-аденин-динуклеотид РН) 1,2,6,7-³Н-тестостерон/тестостерона (2,2х10^-9 М) и суспензию, полученную выше (0,8 мг белка) в общем объеме 56 мкл. Испытуемое соединение было добавлено в 10 мкл 10% -ного этанола, тогда как контрольные трубки получают такой же объем 10% -ного этанола. Реакция была начата с добавлением суспензии фермента. После инкубирования при 37^оС в течение 30 мин, реакционная смесь была экстрагирована с помощью 1 мл этилацетата. 50 мкл этилацетатной фазы хроматографируют на силикатном пластмассовом листе с Кизельгелем 60 F₂₅₄ по Мерку, используя 1:1 смесь этилацетата: циклогексана в качестве проявляющей системы растворителей. Пластмассовый лист высушивают на воздухе и срезают участки тестостерона и 5 α-дигидротестостерона. Радиоактивность была подсчитана в 5 мл Аквазола-2 в сцинтилляционном счетчике Паккарда (ПАККАРД ТРИ КАРБ 4530) и коэффициент ингибирования был вычислен.

Результаты испытания представлены в таблице (концентрация для ингибирования активности на 50%).

Для терапевтического или предупреждающего назначения, целевое соединение (1) изобретения используется в форме обычного фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в качестве действующего ингредиента, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, который является пригодным для перорального, парентерального и наружного применения. Фармацевтический препарат может быть в твердой форме, такой как таблетка, гранула, порошок, капсула, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад, лосьон и тому подобные.

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы

где R₁ карбокси- или фармацевтически приемлемая защищенная карбоксигруппа;
R₂ водород, низший алкил или галоген;
R₃ фенил или моно-, ди- или трифенил(низший)алкил, каждый из которых может иметь заместитель или заместители, выбранные из низшего алкила, галогена циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила, моно- или ди-, или трифенил(низшего)алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего)алкилкарбамоила, фенилкарбамоила и (низшего)алкилфенилкарбамоила, или группа общей формулы

где феноксазинил, фенотиазинил или 10,11-дигидро-5Н-дибензоазепинил;
n 0 или 1;
А низший алкилен, который может быть замещен оксогруппой, или низший алкенилен;
Q карбонил или низший алкилен;
X группа общей формулы

где R₄ водород или низший алкил;
R₅ водород, низший алкил группа или Y Z R₃, где Y связь или низший алкилен, Z низший алкилен, -О- или группа

где R₆ водород, низший алкил, моно-, ди- или трифенил(низший)алкил, который может иметь заместитель или заместители, выбранные из низшего алкила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, моно-, ди- или трифенил(низший)алкоксикарбонила, моно- или ди(низший)алкилкарбамоила, фенилкарбамоила и (низшего)алкилфенилкарбамоила, или фармацевтически приемлемая аминозащитная группа,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Способ получения производных индола общей формулы по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R₁, R₂, A, Q, X и Y имеют указанные в п.1 значения;
Zʹ -О- или группа где R_6a водород, низший алкил или аминозащитная группа, или его соль,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
W' -R_3a,
где R_3a моно-, ди- или трифенил(низший)алкил, который может иметь заместитель или заместители, выбранные из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, низшего алкилкарбонила, моно-, ди- или трифенил(низшего)алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего)алкилкарбамоила, фенилкарбамоила,(низшего)алкилфенилкарбамоила, или группа общей формулы

где и n имеют указанные значения;
Wʹ кислотный остаток,
или с его солью, полученное при этом соединение общей формулы

где R₁, R₂, R_3a, A, Q, X, Y и Z имеют указанные значения, или его соль выделяют или в случае необходимости, когда R₁ защищенная карбоксигруппа, удаляют защитную группу.

РИСУНКИ

Рисунок 1