Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные 1, 2, 4-триазолилтиомидов ф-лы I, где Q водород, (низший) алкилтиогруппа, или группа NR¹R², где R¹ и R² водород низший алкил, или низший алкенил, или R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолино, пиперидино или 4-метилпиперазино-группу, Y-C₁-C₄ алкил, замещенный на гидроксильную или на одну или две C₁-C₄ алкоксигруппы, ди C₁-C₄ алкоксифенил C₁-C₄ алкил или фенокси C₁-C₄ алкил, замещенный на фенильном конце C₁-C₄ алкилом, содержащим пиперидиногруппу, или их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли, обладающие транквилизирующим, антидепрессантным, спазмолитическим, противовоспалительным, аналгезирующим и антиперистальтическим действием. Реагент 1: дитиоэфир триазолила ф-лы II. Реагент 2: амин ф-лы III, где Q и Y указаны выше; R⁴ C₁-C₄ алкил. 5 табл. Структура соединений ф-лы I, II, III:

Изобретение относится к получению новых произовдных триазолилтиамида, которые используются в фармацевтических составах.

Согласно изобретению получают новые производные триазолилтиамида общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, в которой Q обозначает водород или гетероциклический радикал, возможно содержащий один или более С₁-С₄ алкильных заместителей, или радикал формулы SR', в которой R обозначает прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или радикал формулы NR²R³ в которой R² и R³ обозначают, каждый водород, прямую или разветвленную С₁-С₄алкильную группу или С₂-С₆ алкенильную группу, У обозначает алкил С₁-С₄, возможно содержащий один или более гидроксильных или С₁-С₄-алкоксизаместителей, фенил-(С₁-С₄ алкил), возможно содержащий на фенильном кольце одну или более С₁-С₄алкоксигрупп, или фенокси-(С₁-С₄ алкил) возможно замещенный на фенильном кольце С₁-С₄-алкилом, содержащим гетероциклический радикал, несущий в себе атом азота.

Изобретение охватывает все изомерные или таутомерные формы соединений общей формулы I.

Соединения согласно изобретению обладают трансквилизирующим, антидепрессантным, спазмолитическим, противовоспалительным, аналгезирующим и антиперистальтическим эффектами, дополнительно к этому они могут использоваться в качестве исходных материалов и других фармацевтически активных производных.

Выражение "гетероциклическая группа", используемоe во всем описании, относится к гетероциклическим группам с 4-8 звеньями, которые могут быть получены из соединений, содержащих независимо один или более атомов азота и/или кислорода или группу, которая может быть получена конденсированием тех же самых соединений друг с другом или с бензолом. Такие группы могут быть ароматическими или насыщенными полностью или частично. В качестве примеров для таких групп упомянуты, например, такие группы, как пиперидил, морфолинил, пиперазинил, фурил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, изоксазолил, пирролидинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пирозолидинил, пиразолинил, пиранил или дельта-3-пиперидин-1-ил.

Выражение "алкильная группа" относится к неразветвленным или разветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим 1-4 или 1-6 атмоов углерода, например, метил, этил, пропил, н-бутил, н-бутил, и-пропил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.

Выражение "алкокси-группа" относится к группам простых алкиловых эфиров, содержащим группы алкила с С₁-С₄, например, метокси, этокси, трет.бутокси и т.д.

В качестве С₂-С₆ алкенильных групп упомянуты неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, например, винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил и т.д.

Соединения общей формулы I, в которой Q обозначает морфолино, ди-(С₁-С₆-алкил)-амино или 4-метилпиперазинил и У означает 3-(3-(пиперидинилметил)-фенокси)-пропил или 2-фенилэтил, возможно замещенный одной или двумя С₁-С₄ алкоксигруппами и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обладают особо ценными фармацевтическими свойствами.

Особенно предпочтительными представителями соединений общей формулы I являются следующие производные: 1-(5-амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-(3- (1-пиперадинилметил) фенокси)пропил-карботиоамид, 1-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил/карботиамид, 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1- ил)-N-{-3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/про- пилкарботиоамид, 1-/5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-N-}3-/3-(1-пиперидинилметил )фенкарботиоамид, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Соединения общей формулы I представляют собой органические основания, в результате чего они могут быть преобразованы в соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений общей формулы I могут быть получены с помощью минеральных или органических кислот. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты можно упомянуть галоидводороды (такие как гидрохлориды или гидробромиды), карбонаты, сульфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты, аскорбинаты и тартраты.

Согласно изобретению способ получения производных триазолилтиоамида общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включает реакцию сложного дитиоэфира триазолила общей формулы II, в которой О имеет указанное значение, а R⁴ обозначает С₁-С₄-алкил или фенил-(С₁-С₄-алкил), возможно замещенный атомом галогена, с производным амина общей формулы III Y-NH₂ где Y имеет указанные значения, и при необходимости, превращение соединения общей формулы I, полученного таким образом, в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или освобождение основания общей формулы I из его соли присоединения кислоты, или превращение соли присоединения кислоты основания общей формулы I в другую соль присоединения кислоты.

Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном и реагентам. Для этой цели могут предпочтительно использоваться спирты, (такие как метанол, этанол, пропанол, и-пропанол, н-бутанол, и-бутанол, трет-бутанол), галогенированные углеводороды (такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтилен), диоксан или диметилсульфоксид. Реакция проводится при от 0 до 160^оС, предпочтительно от 20 до 120^оС.

Соединения общей формулы I, полученные в виде основания, могут быть превращены в соли присоединения кислоты известными по себе методами. Для этой цели свободное основание вводят в реакцию с соответствующей кислотой в инертном растворителе.

Сложные эфиры триазолила общей формулы II, используемые в качестве исходных материалов, представляют известные соединения или могут быть получены по аналогии с известными соединениями (описание к патенту СШС N 3686301; описание к патенту США N 3686301; описание к патенту ГДР N 105897).

Амины общей формулы III представляют собой коммерческие продукты или могут быть получены как описано в работе Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, Band XI/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957.

Соединения по изобретению проявляют великолепную биологическую активность и низкую токсичность. Они обладают успокоительными и/или антидепрессантными и спазмолитическими эффектами, которые сопровождаются в некоторых случаях противовоспалительными, анальгезическими и антиперистальтическими свойствами.

Активность соединений согласно изобретению была проанализирована с помощью следующих испытаний.

1. Антагонизм к птозису от тетрабеназина на мышах.

Метод.

Испытания проводили согласно методу Hoffmeisteretal, который был применен к мышам (Arzneim. Forschung 19, 846-858 (1969)). Группы, состоящие из 10-20 мышей каждая обрабатывались параллельно различными дозами испытуемых соединений. Контрольную группу обрабатывали только соответствующим носителем. Спустя 30 мин интраперитонеально вводили тетрабеназин (3-изобутил-1,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидробензо(а)- хинолизин-2-она) с дозировкой 50 мг/кг. Число животных, у которых закрылась глазная щель, было определено в каждой группе спустя 30, 60, 90 и 120 мин, соответственно.

Оценки.

Среднее значение птозиса подсчитывали в каждой группе, и отклонение от среднего значения в контрольной группе (то есть ингибирование) выражали в процентах. Из данных, которые были получены, значение ЭД₅₀ и терапевтический индекс определяли для нового испытанного соединения, также как и для амитриптилина. Полученные результаты показаны в табл. 1.

Терапевтический индекс соединения согласно изобретению в несколько раз выше индекса амитриптилина, широко применяемого в клитической практике с хорошими результатами.

2. Антагонизм к птозису от резерпина у мышей.

Метод.

Группы, состоящие из 10 мышей каждая, обрабатывали 6 мг/кг резерпина, подкожно, согласно методу Hoffmeister et al./Arzneim. Forschung 19, 846-858 (1969)). Спустя 60 мин испытуемые соединения вводили животным, в то время как животных из контрольной группы обрабатывали соответствующим носителем без активного вещества. Животные с птозисом подсчитывались спустя 60 и 120 мин после введения соединений, подлежащих испытанию. Оценку производили согласно процедуре, изложенной в предшествующем испытании. Полученные результаты показаны в табл. 2.

Соединения общей формулы I превышают контрольное соединение как в отношении абсолютной дозы, так и терапевтического индекса.

3. Ингибирование спазмы от пентетразола.

Метод.

Испытание проводили на белых мышах согласно измененному методу авторов Banziger and Hane /Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)/. Каждую группу, состоящую из 6 мышей, обрабатывали орально испытуемым соединением и носителем без активного вещества, соответственно. Час спустя после обработки дизировку в 125 мг/кг пентетразола вводили каждому животному интраперитонеально, и регистрировали тонизирующие экстензорные спазмы задних конечностей. Результаты показаны в табл. 3.

Из табл. 3 можно заключить, что соединения согласно изобретению превосходят контрольное соединение в отношении как абсолютной дозы, так и терапевтического индекса.

4. Ингибирование спазмы от никотина и летальности.

Метод.

Испытание проводили согласно методу автора Stone /Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)/. Испытуемое соединение и носитель, соответственно, вводили орально; час спустя животные получали 1,4 мг/кг дозу никотина внутривенно, и регистрировали спазмы и летальность в течение часа для обработанных и контрольных групп. Результаты приведены в табл. 4.

Терапевтическая широта испытываемого содеинения превышает ширину тригексифенидила, используемого в качестве контрольного вещества.

5. Эффект усиления наркоза от Гексобарбитала.

Метод.

Испытание проводили на белых мышах с помощью метода автора Kaergaard /Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967)/. Группы, состоящие из шести мышей, использовали для каждой дозы. Испытувуемое соединение вводили орально и час спустя после этой обработки давали наркоз с помощью 40 мг/кг внутривенно дозу гексобарбитала. Контрольная группа получала носитель вместо испытуемого соединения.

Оценка.

Рассматривали как имеющих положительную реакцию тех мышей, которые демонстрировали время наркоза в 2,5 раза дольше, чем мыши из контрольной группы. Измененные таким образом значения ЭД₅₀ подсчитывали. Результаты приведены в табл. 5.

Из указанной таблицы можно видеть, что соединения согласно изобретению превосходят эталонное вещество, как с точки зрения абсолютной дозы, так и терапевтического индекса.

Фармацевтические составы согласно изобретению могут быть приготовлены известными по себе методами путем смешивания активного компонента с подходящими инертными твердыми или жидкими носителями и приведение смеси в галеновую форму.

Фармацевтические составы согласно изобретению могут быть пригодны для орального (например, таблетка, пилюля, пилюля с покрытием, драже, твердая или мягкая желатиновая капсула, растворы, эмульсия или суспензия), парентерального (например, раствор для инъекций) для ректального введения (например, суппозитории).

В качестве носителя для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина, например, можно использовать лактозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция стеариновую кислоту или ее соли, и т.д. В качестве носителя для капсул из мягкого желатина можно использовать, например, растительные масла, жиры, воски или высокомолекулярные спирты подходящей консистенции. В качестве носителей для растворов и сиропов могут испльзоваться, например, вода, всокомолекулярные спирты (полиэтиленглиокль), сахароза или глюкоза. Растворы для инъекцией могут содержать, например, воду, спирты, высокомолекулярные спирты, глицерин или растительные масла в качестве носителя. Суппозитории могут быть приготовлены с помощью, например, масел, восков, жиров или высокомолекулярных спиртов подходящей консистенции.

В дополнение к этому фармацевтические препараты могут содержать вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например, смачивающие, подслащивающие, ароматизирующие вещества, соли, вызывающие изменение осматического давления, буферы и т.п. Фармацевтические препараты могут также содержать другие активные компоненты.

Соединения общей формулы I могут предпочтительно использоваться в терапии орально в виде таблеток или капсул. Особо предпочтительными являются капсулы или таблетки, содержащие примерно 250 мг активного компонента.

Дневная доза соединений общей офрмулы I может меняться в широких пределах в зависимости от нескольких факторов, например, от активности активного компонента, состояния пациента и возраста, серьезности болезни и т.д. Оральная доза обычно составляет от 10 до 10000 мг/день, предпочтительно от 50 до 1000 мг/день. Необходимо подчеркнуть, что эти значения доз имеют только информативный характер, и вводимая доза всегда должна определяться лечащим врачом.

Согласно другому аспекту изобретения предусмотрено использование соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемые солей для получения фармацевтических составов, имеющих особенно трактивилизирующие, антидепрессантные и/или спазмолитические эффекты.

Согласно еще одному спекту изобретения предусмотрен способ транквилизирующего, натидепрессантного и/или спазмолитического лечения, который включает введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, не носящими ограничительного характера.

П р и м е р 1. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина к раствору при водяном охлаждении.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпераутре 8 ч. Затем ее переливают на воду, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют вначале из ацетонитрила, а затем из циклогексана.

Выход 2,89 (63%).

Т.пл. 128-130^оС.

П р и м е р 2. 1-/5-Амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.

2,17 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина к раствору при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем ее выливают на воду, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 2,83 г (68%).

Т.пл. 104-106^оС.

П р и м е р 3. 1-/5-Амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{4-/3- (1-пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.

2,72 г (0,01 моля) метил 1-/5-амино-3-(4-метилпиперазинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил/- карбодитиоатат растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и к раствору добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил) фенокси/пропиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпераутре в течение 8 ч. Затем по каплям добавляют к ней 1 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего по каплям добавляют 10 мл н-гексана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч, отделяют кристаллы и отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 2,83 г (68%).

Т.пл. 92-93^оС.

П р и м е р 4. 1-(5-Амино-3-пиперидинил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.

2,57 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-пиперидинил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина к раствору при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем по каплям к ней добавляют 1 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего по каплям добавляют 10 мл н-гексана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 3,74 г (82%).

Т.пл. 107-108^оС.

П р и м е р 5. 1-/5-Амино-3-диаллиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.

1,69 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-диаллиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и к раствору добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем к ней по каплям добавляют 1 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют по каплям 50 мл н-гексана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 3,65 г (78%).

Т.пл. 94-96^оС.

П р и м е р 6. 1-/5-Амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил-N-/2-(3,4-диметоксифенил) этил/карботиоамид.

2,20 г (0,01 моля) метил 1-/5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/карбодитиоата растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и к раствору добавляют 1,81 г (0,01 моля) 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем ее переливают на 15 мл воды, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.

Выход 2,44 г (69%).

Т.пл. 135-137^оС.

П р и м е р 7. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-/2-(3,4- диметоксифенил) этил/карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата растворяют в 10 мл диметил- сульфоксида и к раствору добавляют 1,81 г (0,01 моля) 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем ее выливают на 15 мл воды, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.

Выход 2,66 г (84%).

Т.пл. 142-143^оС.

П р и м е р 8. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(3-оксипропил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 25 мл метанола, в присутствии 0,92 мл (0,12 моля) 3-аминопропанола в течение 1 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.

Выход 2,70 г (94%).

Т.пл. 116-118^оС.

П р и м е р 9. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(3-оксипропил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 0,92 г (0,12 моля) 3-аминопропанола в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из метанола.

Выход 2,48 г (84%).

Т.пл. 116-118^оС.

П р и м е р 10. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 25 мл метанола в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизовывают из воды.

Выход 2,47 г (81%).

Т.пл. 146-148^оС.

П р и м е р 11. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем выпаривают до сухости и остаток перекристаллизовывают из метанола.

Выход 2,34 г (86%).

Т.пл. 146-148^оС.

П р и м е р 12. 1-(5-Амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.

2,17 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 10 мл этанола, в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 1,89 г (82%).

Т.пл. 148-150^оС.

П р и м е р 13. 1-(5-Амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2- оксиэтил)карботиоамид.

2,72 г (0,01 моля) метил 1-/5-амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 10 мл этанола, в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 2,50 г (88%).

Т.пл. 181-183^оС.

П р и м е р 14. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксипроп-1-ил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 0,92 мл (0,12 моля) 2-оксипропиламина в течение 2 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из метанола.

Выход 2,32 г (81%).

Т.пл. 135-137^оС.

П р и м е р 15. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-2,2-диметоксиэтил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 1,3 мл (0,12 моля) 2-аминоацетальдегиддиметилацетата в течение 2 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривали до сухости и остаток перекристаллизовывали из этанола.

Выход 2,37 г (75%).

Т.пл. 134-135^оС.

П р и м е р 16. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2,2-диметоксиэтил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 20 мл этанола в присутствии 1,3 мл (0,12 моля) 2-аминоацетальдегиддиметилацетата в течение 4 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.

Выход 2,80 г (83%).

Т.пл. 134-135^оС.

П р и м е р 17. 1-(5-Аминео-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-метоксиэтил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 1,03 г (0,12 моля) 2-метоксиэтиламина в течение 4 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из 2-пропанола.

Выход 2,06 г (72%).

Т.пл. 103-105^оС.

П р и м е р 18. 1-(5-Амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.

2,20 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата перемешивают в 12 мл этанола в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости в вакууме и остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.

Выход 0,68 г (29%).

Т.пл. 131-132^оС.

П р и м е р 19. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксибутан-1-ил) карботиоамид.

2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата и перемешивают в 15 мл диметилсульфоксида, в присутствии 0,95 мл (0,01 моля) 2-аминобутанола при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем 5 г расколотого льда и 10 мл воды добавляют к реакционной смеси, выделенный продукт отфильтровывают и перекристаллизуют из изопропанола.

Выход 0,69 г (23%).

Т.пл. 123-135^оС.

П р и м е р 20. 1-(5-Амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.

2,20 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида, затем к реакционной смеси добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-пиперидинилметил)-фенокси/пропиламина при охлаждении водой. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого по каплям добавляют к ней небольшое количество воды (примерно 1 мл), выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.

Выход 1,93 г (46%).

Т.пл. 117-118^оС.

П р и м е р 21. 1-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-/3-(1-пиперидинилметил) фенокси/пропил}карботиоамид.

1,74 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 10 мл диметилсульфоксида, затем к ней добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)-фенокси/пропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 1,57 г (42%).

Т.пл. 102-105^оС.

П р и м е р 22. Таблетки, имеющие следующий состав, готовят известными в фармацевтической промышленности способами: Компонент Кол-во, мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 250 Лактоза 61,8 Картофельный крахмал 43,2 Поливинилпирролидон 22,5 Стеариновая кислота 9,0 Тальк 13,5 Общая масса 400 мг
П р и м е р 23. Мази, имеющие следующий состав, получают известными в фармацевтической промышленности методами: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 500 Ungentum hydrophilicum nonbomicum 10000
Активный компонент находится во внешней фазе мази, в растворенном состоянии.

П р и м е р 24. Суппозитории, имеющие следующий состав, приготовлены известными способами фармацевтической промышленности: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 100 Лецитин 48 Cera alba 96 Масло какао 1870 Дистиллированная вода 386
Общая масса 2500 мг
П р и м е р 25. Капсулы, имеющие нижеследующий состав, готовят известными способами в фармацевтической промышленности: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 50 Лактоза 119 Картофельный крахмал 10 Стеарат магния 1
Общая масса 180 мг

Формула изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛТИОАМИДОВ общей формулы

где Q водород, (низший) алкилтиогруппа, или группа общей формулы N R₁R₂, где R₁ и R₂ независимо друг от друга водород, низший алкил или низший алкенил, или R₁ и R₂ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют морфолино, пиперидино или 4-метилпиперазиногруппу;
Y С₁ С₄-алкил, замещенный на гидроксильную или на одну или две С₁ С₄-алкоксигруппы, ди(С₁ С₄)алкоксифенил(С₁ С₄)алкил или фенокси(С₁- С₄)алкил, замещенный на фенильном кольце С₁ С₄-алкилом, содержащим пиперидиногруппу,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2