Способ получения производных 2-r-4(5)-нитроимидазолов



 

Использование: для получения лекарственных препаратов. Сущность изобретения: способ получения производных 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R -H, -CH3, -C2H5 нитрованием соответствующих 2-R-имидазолов в среде минеральной кислоты, нейтрализацией реакционной массы щелочным агентом и выделением продукта нитрования. Нитрование проводят раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65 97°С в течение 1,5 6 ч при соотношении реагентов, мас.ч. на 1 мас. ч. нитруемого имидазола: нитрат аммония 1,5 5,4, азотная кислота 5,9 16,0, вода 0,10- 0,35. 1 табл.

Изобретение относитcя к способам по- лучения 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R-H, -CH3, -C2H5.

Нитропроизводные имидазола используются для получения лекарственных препаратов, в частности 2-метил-4(5)-нитро- имидазол применяется для получения 1-(-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, являющегося эффективным противотрихо- монадным средством, а также для получения диметридазола (1,2-диметил-5-нитроимидазола), применяемого для лечения гистомоноза птиц. Описано несколько способов получения нитроимидазолов по реакции нитрования соответствующих имидазолов при температуре выше 110оС. В качестве среды используется серная кислота, а нитрующий агент образуется из азотной кислоты или ее солей. Так, в патенте ПНР N 75268 (1969) нитрование 2-метилимидазола проводят серно-азотной смесью при температуре до 150оС.

По патенту ФРГ N 2208924 (1972) нитрование осуществляется в среде серной кислоты при температуре выше 120оС нитрование проводят при 135-140оС раствором нитратов натрия или калия в серной кислоте. По а.с. НРБ N 34822 (1983) нитрование проводится при 135оС раствором нитрата аммония в серной кислоте.

Выделение нитроимидазолов в описанных случаях осуществляется нейтрализацией реакционной массы различными щелочными агентами (натриевой или калиевой щелочью, содой, аммиаком) до рН 3-5 с последующим отделением маточника, содержащего соли, от целевого продукта.

Недостатком этих способов является получение маточников, содержащих солевую смесь сульфатов и нитратов, утилизация которых вызывает серьезные затруднения. Кроме того, нитрование имидазолов при высоких температурах (106-150оС) осложняет выбор конструкционных материалов аппаратуры вследствие высокой коррозионной активности таких сред. [Бобаков А.А. Придонцев М.В. Коррозионностойкие стали и сплавы. М. Металлургия, 1971. 320 с.

Прототипом изобретения является а.с. СССР 164289 (1964), в котором 2-метилимидазол растворяют в 94-96%-ной серной кислоте и при 125-140о в течение 2,5 ч добавляют нитрат натрия или калия. После 2-2,5 ч выдержки при той же температуре реакционную массу разбавляют водой и нейтрализуют до рН 3, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Недостатками процесса по прототипу является отсутствие способа утилизации солей серной и азотной кислот, содержащихся в маточнике, высокая температура нитрования, а следовательно повышенные энергетические затраты и жесткие требования к конструкционным материалам аппаратуры, высокая стоимость продукта из-за невозможности утилизации солевых маточников.

Целью изобретения является устранение указанных недостатков.

Указанная цель достигается при использовании в качестве нитрующей среды раствора нитрата аммония в концентрированной азотной кислоте.

При использовании этой нитрующей смеси после завершения нитрования в реакционной среде содержится соответствующий нитроимидазол, избыток азотной кислоты и нитрат аммония. После нейтрализации реакционной массы аммиачной водой до рН 3-4 и отделения осадка нитроимидазола полученный маточник нейтрализуется до рН 6,5-7,5 и направляется на огневое обезвреживание. Так как в маточнике содержится только нитрат аммония, то при сжигании образуется азот.

Другим более рациональным методом утилизации является использование маточника в составах незамерзающих бетонов или промышленных взрывчатых веществ, изготавливаемых на основе натриевой или аммиачной селитры.

Методика нитрования описана в приведенных ниже примерах, таблица иллюстрирует зависимость выхода нитропродуктов от параметров процесса.

П р и м е р 1. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником при 20-40оС приготавливают смесь 100 г 2-метилимидазола, 175 г сухого нитрата аммония и 750 г азотной кислоты (98,0 мас. NHO3). Реакционную массу подогревают в течение 30-45 мин до 77-80оС, выдерживают при этой температуре 3 ч при перемешивании. Затем массу охлаждают до 10-13оС, разбавляют 450 г воды и нейтрализуют 25% водным раствором аммиака (455 мл) до рН 4,0 при температуре не выше 40оС. Полученную суспензию охлаждают до 5-10оС, перемешивают 30 мин при этой температуре, фильтруют. Продукт промывают водой с температурой 5-10оС и сушат при 65-70оС. Получают 117,1 г (75,6%) 2-метил-4(5)-нитроимидазола Тпл. 258-260оС (вода), по данным АС СССР 164289 (1964) Тпл. 259-263оС (вода).

В примерах 2-11 (см. табл.) иллюстрируется влияние соотношения реагентов и температурно-временных параметров на выход 2-метил-4(5)-нитроимидазола.

Увеличение концентрации нитрата аммония в смеси нитрат аммония азотная кислота с 19 до 35% и выше (пр. 2-5) нецелесообразно из-за снижения скорости нитрования, понижения выхода и увеличения расхода азотной кислоты и нитрата аммония. Уменьшение концентрации нитрата аммония до 15% и ниже приводит к увеличению окислительных процессов на стадиях приготовления реакционной массы и выдержке при температуре реакции, хотя выход целевого продукта остается еще достаточно высоким (пр.6).

Увеличение соотношения по азотной кислоте выше 7,5-8 мас.ч. (пр.7,8) нецелесообразно вследствие увеличения объема маточников после выделения продукта, при этом выход нитросоединения не увеличивается. Снижение соотношения по азотной кислоте менее 7 (пр.9) приводит к уменьшению выхода целевого продукта.

Увеличение содержания воды в реакционной массе с 0,22 до 0,35 мас.ч. на 1 мас.ч. нитруемого соединения ведет к снижению выхода 2-метил-4(5)-нитроимидазола (пр.10,11).

Замена аммиачной воды на натриевую щелочь не оказывает влияния на выход и качество продукта. Так в пр.10 нитрование 2-метилимидазола проводили в условиях, описанных в примере 1, за исключением того, что при нейтрализации реакционной массы аммиачная вода была заменена на 30%-ный водный раствор натриевой щелочи. Выход и качество целевого продукта аналогичен примеру 1.

В примерах 12-14 (см. табл.) приведены результаты нитрования имидазола до 4(5)нитроимидазола. Пример 13 иллюстрирует проведение процесса в оптимальных условиях.

В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником при 20-40оС приготавливают смесь 50 г имидазола, 87,5 г нитрата аммония и 500 г азотной кислоты с концентрацией 97,0 мас. Реакционную массу подогревают до 97оС и выдерживают 4,5 ч при 95-98оС. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 300 г воды и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 4,0 при температуре не выше 40оС. Полученную суспензию охлаждают до 5-10оС, перемешивают 30 мин при этой температуре, фильтруют и промывают водой с температурой 5-10оС. Выделенный продукт сушат при 65-70оС. Получают 39,1 г (47% ) 4(5)-нитроимидазола, Тпл. 311,5-312,5оС (50 об. водный изопропанол). По данным (R. G.Fargner, F.I.Pyman, J. Chem. Soc. 1919, 115, p. 217) Тпл. 312-313оС.

При уменьшении количества азотной кислоты (пр.12) выход 4(5)-нитроимидазола уменьшается. При увеличении количества азотной кислоты (пр.14) выход целевого продукта увеличивается незначительно.

Пример 15 иллюстрирует получение 2-этил-4(5)нитроимидазола.

В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником, при 20-40оС приготавливают смесь 15 г 2-этилимидазола, 26,2 г нитрата аммония и 112,5 г азотной кислоты с концентрацией 97,0 мас. Реакционную массу подогревают в течение 45 мин до 80оС и выдерживают при этой температуре 1,5 ч. Затем массу охлаждают, разбавляют 65 г воды, нейтрализуют и выделяют целевой продукт аналогично примеру 1. Получают 14,7 г (66,6%) 2-этил-4(5)нитроимидазола. Тпл.164,7-165,1оС (50%-ный водный 2-пропанол).

Найдено, C 42,7; H 4,9; C 31,5.

C5H7N3O2.

Вычислено, C 42,6; H 5,0; C 29,8.

По данным Ch. Cosar et al. Arzneimitiel Forschung 1966, N 1, р. 23, Тпл. 158оС.

Выход выделенного 2-этил-4(5)нитроимидазола ниже, чем 2-метил-4(5)нитроимидазола из-за более высокой растворимости первого в маточнике. Выход 2-этил-4(5)нитроимидазола, с учетом растворенного в маточнике составляет около 80% от теоретического. Отработанный раствор (маточник) после отделения целевого продукта может быть уничтожен огневым обезвреживанием, что существенно снижает загрязнение окружающей среды по сравнению с известными методами.

При использовании натриевой щелочи на нейтрализацию реакционной массы, полученной после отделения нитроимидазола, маточник может быть утилизирован путем использования в составах промышленных взрывчатых веществ или незамерзающих бетонов.

Проведение процесса нитрования при температурах 70-95оС существенно снижает коррозионную активность реакционных масс по сравнению с известными методами.

В предлагаемом способе из-за более высокого по сравнению с прототипом выхода снижение затрат по сырью составляет 350 тыс.руб. на 1 т 2-метил-4(5)нитроимидазола. С учетом возможности использования маточника для производства промышленных взрывчатых веществ и незамерзающих бетонов снижение стоимости 2-метил-4(5)нитроимидазола составляет 390 тыс.руб. на 1 т продукта.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-R-4(5)-НИТРОИМИДАЗОЛОВ, где R -H, -CH3, -C2H5, нитрованием соответствующих 2-R-имидазолов в среде минеральной кислоты нейтрализацией реакционной массы щелочным агентом и выделением продукта нитрования, отличающийся тем, что нитрование проводят раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65 97oС в течение 1,5 6 ч при соотношении реагентов мас.ч. на 1 мас.ч. нитруемого имидазола: 1,5 - 5,4 нитрата аммония, 5,9 16,0 азотной кислоты, 0,10 0,35 воды.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-метил-5-нитроимидазолов ф-лы Р-С М-СН- ) - N(CH,), где R-H, которые имеют терапевтические свойства

Изобретение относится к гетеро« циклическим соединениям, в частности к получению 1,4-динитроимидазолов формулы о 2 1 ж TJR la R, - К; R, - Ш„ NO 2 Н; 16 СИ, R - СН R, 3 R - Н, : R R, к H, 1Л

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов на основе 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R = H, CH3 или C2H5

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола нитрованием 2-метилимидазола азотной кислотой в присутствии серной кислоты

Изобретение относится к новому производному 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1) где R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкокси группой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -CH 2RA; RA представляет собой группу следующей формулы где RB представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; X представляет собой атом хлора и брома или группу формулы -S(O)n -R1; n равно 0 или целому числу 1 или 2; и R1 представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; при условии, что, когда X представляет собой атом хлора и брома, тогда R не должен быть атомом водорода], или его соль, также изобретение относится к способу получения описанного выше соединения

Изобретение относится к способу получения соединения 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (I): где X2 представляет собой атом хлора или атом брома, включающий иодирование соединения 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2): где каждый из X1 и X 2 представляет собой атом хлора или атом брома, с последующим восстановлением полученного соединения 5-иод-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3): где X2 имеет значение, определенное выше
Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, заключающийся в том, что нитрование осуществляют нитрующей смесью, содержащей H2SO4 и HNO3, при этом мольное соотношение компонентов 2-метилимидазол:H2 SO4:HNO3 составляет 1:4,28:3,83, причем серную кислоту с концентрацией 95% небольшими порциями добавляют к 2-метилимидазолу, избегая разогревания смеси выше 70°С, далее, к сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании в течение 1,5-2 часов добавляют азотную кислоту с концентрацией 71% при 70°С, избегая разогревания смеси выше 100°С, после этого продолжают реакцию при температуре 95-100°С в течение 5 часов, охлажденную реакционную массу нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 7-8 и выделяют целевой продукт путем кристаллизации из воды при соотношении 2-метил-4(5)нитроимидазол:вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°С в течение 12 час
Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, включающему нитрование 2-метилимидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, охлаждение с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что нитрование реакционной смеси ведут при соотношении 2-метилимидазола/H2SO4/NaNO3 1:4,5:2,2 соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 8-9, после выделения целевого продукта проводят перекристаллизацию последнего из воды с последующей выдержкой. Технический результат: разработан новый способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, отличающийся более высоким выходом целевого продукта и простым аппаратурным оформлением процесса нитрования. 4 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к способу получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, который заключается в реакции синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола с диметилсульфатом в присутствии муравьиной кислоты при нагревании и под давлением, в дальнейшем удалении из реакционной смеси муравьиной кислоты и выделении целевого продукта, отличающийся тем, что реагенты берут в соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97, при этом используют 2-метил-4(5)-нитроимидазол, предварительно очищенный от примесей. Технический результат: разработан новый способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, отличающийся высоким выходом и качеством целевого продукта. 5 з.п. ф-лы, 1 пр.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4(5)-нитроимидазола, заключающемуся в нитровании имидазола натрием азотнокислым в присутствии серной кислоты при нагревании, с последующим охлаждением, нейтрализацией реакционной смеси, выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что реагенты берутся в соотношении имидазол/H2SO4/NaNO3 0,15:0,82:0,3, соответственно, нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до достижения pH раствора 10, выделенный продукт очищают методом перекристаллизации из воды. Технический результат: разработан новый способ получения 4(5)-нитроимидазола, значимого соединения в производстве лекарственных средств, отличающийся высоким выходом целевого соединения, аппаратурным и технологическим упрощением процесса, уменьшением тепло- и энергозатрат. 3 з.п.ф-лы.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-25T17:43:44
Наверх