Производные пиридазинаминов, а также их соли или стереохимические изомерные формы, антивирусная композиция и гетероциклические производные

 

Использование: в медицине в качестве соединений, обладающих антивирусной активностью. Сущность изобретения: производные ф-лы (I), где один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке могут быть замещены алкилом (C₁-C₄) алкоксигруппой (C₁-C₄) или же две углеродных метиленовых группы упомянутого остатка могут быть соединены мостиком с алкан (C₂-C₄) дилиловым радикалом, X CH или N, каждый из m и n, независимо друг от друга, обозначают 1,2,3, причем сумма m+n равна 3,4 или 5, R₁ водород, галоид, алкил (C₁-C₄) каждый из R₂ и R₃ независимо от другого обозначают водород или (C₁-C₄) алкил, Alk-алкан (C₁-C₄) диил, каждый из R₄ -R₅ независимо от другого обозначает водород или галоид, (C₁-C₄) алкил, а Hetвыбран из группы; оксадиазол, оксазол, тиазол, тиадиазол. Реагент A: амин. Реагент B: производные пиридазина, W-отщепляемая группа. Процесс ведут в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания. Гетероциклические производные - амины ф-лы A. Антивирусная композиция содержит инертный растворитель и в качестве активного начала производные пиридинаминов ф-лы I в количестве 0,05-15 мас. 5 табл.

Изобретение относится к новым пиридазинаминам, производные которых имеют общую формулу: (1) где один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке -NX- могут быть замещены алкилом С₁-С₄, алкоксигруппой С₁-С₄ или же два углеродных атома метиленовых групп упомянутого остатка могут быть соединены мостиком с алкан(С₂-С₄)дииловым радикалом; Х обозначает СН или азотный атом; каждый из m и n, независимо друг от друга, обозначает 1, 2, 3, причем сумма m+n равна 3, 4 или 5; R₁ обозначает водородный атом, алкил С₁-С₄, атом галогена; каждый из R₂ и R₃ независимо от другого обозначает водородный атом или алкил С₁-C₄; Аlк обозначает алкан(С₁-С₄)диил, каждый из R₄ и R₅ независимо от другого обозначает водородный атом или атом галогена, или С₁-С₄-алкил, а Неt обозначает группу одной из формул где R₆ обозначает водородный атом, алкил (С₁-C₆), оксиалкил(С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), фенил или амино; каждый из R₇ независимо от других обозначает водородный атом, алкил (С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), фенил или трифторметил, а также их соли или стереохимические изомерные формы.

Фармацевтически приемлемые соли представляют собой терапевтически активные нетоксичные соли. Их получают путем обработки основной формы соединений формулы I соответствующими кислотами, в частности минеральными, например галоидводородной кислотой, такой как соляная, бромистоводородная и тому подобные кислоты, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобным, или органическими кислотами, например уксусной, оксиуксусной, пропановой, 2-оксопропановой, этандикислотой, пропандикислотой, бутандикислотой, (Z)-2-бутендикислотой, (Е)-2-бутендикислотой, 2-оксибутандикислотой, 2,3-диоксибутандикислотой, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и тому подобными кислотами.

Соединения формулы (I) могут содержать в своей молекуле асимметричные углеродные атомы. Абсолютная конфигурация этих центров может быть указана стереохимическими дескрипторами R и S. Относительная конфигурация двух асимметричных центров может быть указана цис- и транс-стереохимическими дескрипторами. Во всех случаях химическое обозначение соединений охватывает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Стереохимически изомерные формы представляют собой предмет изобретения.

Соединения формулы [I] в своих молекулах могут содержать кетоенольные таутомерные системы, вследствие чего такие соединения могут присутствовать в своих кетоформах, а также в своих енольных формах.

Известны производные пиридазинаминов, обладающие антивирусной активностью (ЕПВ N А-0156433 и ЕПВ N А-0320032).

Наиболее близкими к соединениям изобретения являются производные пиридазинаминов, которые также обладают антивирусной активностью, описанные в патенте США N 4992433.

В частности, соединение формулы имеет значение Меd₁= 625 нг/мл и Меd₂= 115 нг/мл в тесте определения минимальной ингибиторной концентрации пикорнавируса.

Целью изобретения являются новые производные пиридазинаминов, обладающие улучшенными антивирусными свойствами.

Поставленная цель достигается производными пиридазинамина общей формулы в которых один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке -NX- могут быть замещены алкилом С₁-С₄, алкоксигруппой С₁-С₄ или же два углеродных атома метиленовых групп упомянутого остатка могут быть соединены мостиком с алкан(С₂-С₄)дииловым радикалом; Х обозначает СН или азотный атом; каждый из m и n, независимо друг от друга, обозначает 1, 2, 3, причем сумма m+n равна 3, 4 или 5; R₁ обозначает водородный атом, алкил(С₁-С₄), атом галогена; каждый из R₂ и R₃ независимо от другого обозначает водородный атом или алкил(C₁-C₄); Аlк обозначает алкан(С₁-С₄)диил; каждый из R₄ и R₅ независимо от другого обозначает водородный атом или атом галогена, (С₁-С₄)алкил, а Неt обозначает группу одной из формул где R₆ обозначает водородный атом, алкил(С₁-С₆), оксиалкил(С₁-С₆), циклоалкил С₃-С₆, фенил или амино, каждый из R₇ независимо от других обозначает водородный атом, алкил С₁-С₆, циклоалкил С₃-С₆, фенил или трифторметил, а также их соли или стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы I получают реакцией амина формулы II с пиридазином формулы III.

_(I) W обозначает соответствующую отщепляемую группу, например атом галогена, в частности атом фтора, хлора, брома или иода, а в некоторых случаях W может также представлять собой сульфонилоксигруппу, например 4-метил-бензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилоксигруппу и другую отщепляемую группу. Реакцию N-алкилирования можно с успехом проводить путем смешения реагентов, возможно в реакционноинертном растворителе, например в воде, ароматическом растворителе, например в бензоле, метилбензоле, диметилбензоле, хлорбензоле, метоксибензоле и тому подобном; в алканоле (С₁-С₆), например в метаноле, этаноле, 1-бутаноле и тому подобном; в кетоне, например в 2-пропаноне, 4-метил-2-пентаноне и тому подобном; в сложном эфире, например в этилацетате, гамма-бутиролактоне и тому подобном; в простом эфире, например в 1,1'-оксибисэтане, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане и тому подобном; в диполярном апротонном растворителе, например в N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2/1H/-пиримидиноне, 1,3-диметил-2-имидазолидиноне, 1,1,3,3-тетраметилмочевине, 1-метил-2-пирролидиноне, нитробензоле, ацетонитриле и тому подобном, или в смеси таких растворителей. Для связывания кислоты, которая образуется в ходе протекания такой реакции, при желании можно добавлять соответствующие основания, например, карбоната, бикарбоната, гидрата окиси, окиси, карбоксилата, алкоксида, гидрида или амида щелочного или щелочноземельного металла, например карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, окиси кальция, ацетата натрия, метоксида натрия, гидрида натрия, амида натрия и тому подобного, или органического основания, например третичного амина, в частности N,N-диэтилэтанамина, N-этил-N-/1-метил-этил/-2-пропанамина, 4-этилморфолина, 1,4-диазадицикло/2,2,2/октана, пиридина и тому подобного. В некоторых случаях может оказаться приемлемым добавление иодидной соли, предпочтительнее иодида щелочного металла, или крон-эфира, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана, и тому подобного. Скорость реакции можно повысить перемешиванием и некоторым повышением температуры, а более конкретно реакцию можно проводить при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Кроме того, может оказаться выгодным проводить указанную реакцию N-алкилирования в инертной атмосфере, в частности в не содержащем кислорода аргоне или газообразном азоте.

По другому варианту указанную реакцию N-алкилирования можно проводить в известных в технике условиях с использованием катализатора реакции фазового перехода. Кроме того, целевые продукты можно получить также алкилированием соответствующих фенола и пиридазинамина; или фенола и спирта в присутствии смеси диэтилазодикарбоксилата с трифенилфосфином, или любыми другими известными из уровня техники способами.

Настоящее изобретение относится также к новым соединениям общей формулы II HNXAlkOHet, в которых один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке -NX- могут быть замещены C₁-C₄-алкилом, алкоксигруппой С₁-₄, или два углеродных атома метиленовых групп упомянутого остатка могут быть соединены мостиком с алкан(C₂-С₄)диильным радикалом; Х обозначает СН или азотный атом; каждый из m и n, независимо друг от друга, обозначает 1, 2, 3, причем сумма m+n равна 3, 4 или 5.

Alк представляет собой алкан (С₁-С₄)диил, R₄ и R₅ независимо от другого обозначает водородный атом или атом галогена, С₁-С₄-алкил; Het обозначает группу одной из формул
где R₆ обозначает водородный атом, алкил С₁-С₆, оксиалкил С₁-С₆, циклоалкил(С₃-С₆), фенил или амино; каждый R₇ независимо представляет собой водород, алкил (С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆)фенил или трифторметил или их кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомеры, которые являются промежуточными соединениями для получения целевых продуктов формулы I.

Указанные промежуточные продукты получают О-алкилированием фенола V
реагентом формулы XXV; реакцией фенола (V) cо спиртом формулы (XXXI) или, по другому варианту, О-алкилированием спирта формулы (XXVI) соответствующим реагентом формулы (VII) в соответствии с известными в литературе способами, которые используют для получения соединений (I).

Полупродукты формулы (II) могут быть получены любыми другими известными способами.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения можно получать согласно известным в технике процедурам. Диастереоизомеры могут быть выделены методами физического разделения, в частности селективной кристаллизацией и хроматографической обработкой, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографической обработкой и тому подобным путем, а энантиомеры можно отделять друг от друга таким известным в технике методам разделения, как, например, селективная кристаллизация их диастереомерных солей с хиральными кислотами.

Чистые стереохимические изомеры могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает по стереоспецифическому принципу. По предпочтительному варианту при желании получить конкретный стереоизомер указанное соединение следует синтезировать согласно стереоселективным методам получения. При осуществлении таких методов выгодно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.

Соединения формулы /I/, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы проявляют антивирусное действие. Они обладают низкой токсичностью для клеток в сочетании с удовлетворительным антивирусным действием. Антивирусное действие соединений формулы /I/ продемонстрировано в тесте на "минимальную ингибирующую пикорнавирусы концентрацию (МИК)", результаты которого иллюстрируют полезное антивирусное действие соединений предлагаемого изобретения.

Таким образом, соединения предлагаемого изобретения являются полезными агентами при ингибировании репликации вирусов. Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли и их стереохимически изомерные формы проявляют действие против пикорнавирусов самого широкого спектра, включая энтеровирусы, например полиовирусы, кокссакивирусы, эховирусы, энтеровирусы, в частности энтеровирус 70, и особенно против риновирусов многочисленных штаммов, например против серотипов вирусов человека HRV-2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -51, -59, -63, -70, -85, -86 и тому подобных. Ряд соединений проявляет также действие против серотипа НRV-45, особенно живучего штамма риновирусов.

Новые соединения формулы (I) могут быть введены в состав различных фармакоцевтических композиций для системного или местного применения. Для приготовления фармацевтических композиций предлагаемого изобретения эффективное количество конкретного соединения (0,05-15 мас.), возможно в форме соли, в качестве активнодействующего компонента смешивают в виде гомогенной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который охватывает материалы в самом широком диапазоне форм в зависимости от желаемой формы препарата для введения в организм. Такие фармацевтические композиции желательны в форме единичных доз, приемлемых, в частности, для введения в организм перорально, ректально, подкожно, интраназально, парентерально или для закапывания в глаза. Так, например, при приготовлении композиций в дозированной форме для перорального применения может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например вода, гликоли, масла и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, в частности суспензий, сиропов, эликсиров и растворов, или твердые носители, например крахмалы, сахара, каолин, смазочные материалы, связующие материалы, дезинтеграторные агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения в организм таблетки и капсулы являются наиболее выгодными для пероральных композиций в единичной дозированной форме, в которой, как очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для приготовления парентеральных композиций носитель обычно включает в себя стерилизованную воду по меньшей мере в виде основного компонента, хотя может содержать и другие компоненты, например агенты, способствующие растворимости. Можно приготовить, например, растворы для инъекций, в которых носитель представляет собой солевой раствор, раствор глюкозы или смесь растворов соли и глюкозы. Можно готовить суспензии для инъекций, в состав которых могут входить соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Могут быть приготовлены также твердые препараты, которые предназначены для приготовления из них незадолго до применения жидкостей. В композициях, приемлемых для подкожного введения в организм, носитель может включать в себя агент, способствующий ускоренной пенетрации, и/или приемлемый смачивающий агент, возможно в сочетании с соответствующими добавками любой природы в незначительных количествах, причем такие добавки не должны оказывать заметного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут упрощать введение в организм под кожу и/или могут оказывать вспомогательное воздействие при приготовлении желательных композиций. Такие композиции могут быть приготовлены в форме кремов, лосьонов, аэрозольных препаратов и/или эмульсий и содержаться в трансдермальном средстве типа матрицы или резервуара, которые обычно применяют в технике с этой целью.

В состав препарата, приемлемого для местного введения в организм, активнодействующий компонент по предпочтительному варианту следует использовать в полутвердой форме, в частности в виде загущенной композиции, например мази, крема, желе, притирки и тому подобного препарата, который можно наносить с помощью тампона. Фармацевтическую композицию, приемлемую для местного введения в организм, можно также использовать в форме капель, лосьонов или препарата для распыления. К приемлемым аэрозольным препаратам можно отнести растворы и твердые композиции в порошкообразной форме, которые могут находиться в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, в частности с инертным сжатым газом.

Таким образом предлагаемое изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают в себя соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли или производные в стереохимически изомерной форме и циклодекстрин или его производное. При обработке места инфицирования таких основанных на циклодекстрине композиций на нем происходит непрерывное и регулируемое выделение в достаточно высокой концентрации антивирусного соединения формулы (I), продолжающееся в течение длительного периода времени.

Такие композиции особенно удобны для лечения от местных вирусных инфекций, в частности при инфицировании слизистой оболочки или глаз.

Циклодекстрин, который предназначен для использования в составе вышеуказанных композиций, охватывает фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные известные циклодекстрины, или их фармацевтически приемлемые производные.

В циклодекстриновых производных для использования в композициях в соответствии с предлагаемым изобретением предпочтительная величина СЗ (степень замещения) находится в интервале от 0,125 до 3, в частности от 0,3 до 2, более конкретно от 0,3 до 1, а величина МЗ (средняя степень молярного замещения) находится в интервале от 0,125 до 10, в частности, от 0,3 до 3, более конкретно от 0,3 до 1,5.

Для приготовления указанных конкретных фармацевтических композиций на основе циклодекстрина выбираемое антивирусное соединение (или соединения) формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или стереохимически изомерный вариант вводят внутрь самой циклодекстриновой молекулы, причем такой метод в технике известен для других активнодействующих компонентов. В конечных композициях молярное соотношение между циклодекстрином и антивирусным соединением составляет приблизительно от 1:1 до 5:1, в частности примерно от 1: 1 до 2:1. Таким образом, обычно эту композицию следует готовить растворением циклодекстрина в воде и добавлением в этот раствор антивирусного соединения, предпочтительнее при интенсивном перемешивании и при температуре в интервале от 10 до 50^оС, в частности в пределах от 15 до 30^оС, предпочтительнее при комнатной температуре.

В конечных композициях количество циклодекстрина должно находиться приблизительно от 2,5 до 40 мас. в частности примерно от 2,5 до 25 мас. более конкретно от 5 до 25 мас. или от 5 до 20 мас. например 10 мас. причем количество активнодействующего компонента должно составлять приблизительно от 0,001 до 0,1 мас. в частности примерно от 0,005 до 0,075 мас. более конкретно от 0,01 до 0,05 мас. например приблизительно 0,025 мас. тогда как остальное должно приходиться на долю воды, консерванта и всех основ для приготовления лекарства.

Так, в частности, фармацевтические композиции могут состоять только из воды, циклодекстрина и антивирусных агентов без необходимости использования таких сорастворителей, как этанол и поверхностно-активные агенты.

Композиции на основе циклодекстрина согласно предлагаемому изобретению можно наносить в виде аэрозоля, например, с помощью такого пропеллента, как азот, углекислый газ, фреон, или без пропеллента, в частности с помощью механического распылителя в виде капель или полутвердой массы, в частности загущенных компози- ций, которые наносят посредством тампона. В особых случаях применения можно с успехом использовать полутвердые композиции, в частности целебные мази, кремы, желе, притирки и тому подобное.

Для приготовления жидких препаратов из упомянутых композиций на циклодекстриновой основе можно добавлять любую обычную фармацевтическую среду, в частности гликоли, масла, спирты и тому подобное, однако в концентрациях, которые ниже концентраций, вызывающих раздражение. Для стабилизации составов величину рН можно повысить или понизить, или же стабилизировать добавлением соответствующих кислот, оснований или буферных систем, например цитратных, фосфатных буферов. Хлористый натрий, маннит, глюкозу и тому подобное придают композициям изотоничность. Дополнительно рекомендуется добавлять в композиции консервант, в частности ртутную соль или комплексную соль, например фенилацетат, нитрат или борат ртути, фенилэтиловый спирт, этанол, пропиленгликоль и тому подобное. Приемлемые загустители для приготовления вышеуказанных загущенных композиций охватывают поливиниловые спирты, оксипропилметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидон, полимеры акриловой кислоты и тому подобное.

В зависимости от типа вируса, с которым необходима борьба, указанные композиции на циклодекстриновой основе можно наносить введением во влагалище, нос, рот, глаза, легкие или за щеки таким образом, чтобы контролировать вирусы, которые не попали в кровеносную систему пациента, например вирусы, которые обитают на слизистых оболочках тела. Композиции предлагаемого изобретения на циклодекстриновой основе особенно полезны на тех инфицированных местах, где естественный защитный механизм предотвращает поступление антивирусных агентов в течение длительных периодов времени благодаря эффективному удалению активнодействующего соединения с инфицированного участка. Такое удаление может обеспечиваться очисткой за счет движения век или выделений, или же посредством абсорбции.

Фармацевтическая композиция может включать в себя тот же самый или другой антивирусный агент на другом носителе, что позволяет композиции проявлять действие другого профиля, например широкий период времени, в течение которого композиция проявляет действие, или дополнительное поддержание низкого уровня в конкретной точке в режиме выделения циклодекстрина.

Удобно готовить фармацевтические композиции в одноразовой дозированной форме для простоты введения в организм и однородности дозирования. Термин "одноразовая дозированная форма" служит для обозначения в тексте описания и формуле изобретения физически дискретных порций, приемлемых для использования в качестве одноразовых доз, причем в каждой порции содержится заданное количество активнодействующего компонента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких одноразовых дозированных форм включают в себя таблетки (к которым относятся снабженные насечками или покрытиями таблетки), капсулы, пилюли, порошки, облатки, растворы для инъекций или суспензии, капли, полные чайные ложки, полные столовые ложки и тому подобное, а также спакетированные одноразовые упаковки.

Эффективное количество активного ингредиента (соединения [1]) составляет от 0,001 до 50 мг/кг живого веса, предпочтительнее от 0,01 до 10 мг/кг живого веса.

Сущность предлагаемого изобретения проиллюстрирована в нижеследующих примерах, которыми не ограничиваются ни в одном из аспектов его рамки.

Экспериментальная часть
А. Получение полупродуктов
П р и м е р 1. а) Смесь 224 ч. пиперазина, 97 ч. этил-4-(3-хлорпропокси)-бензоата и 1044 ч. метилбензола перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь промывают водой (3 раза), высушивают, профильтровывают и выпаривают, получая 115,2 ч. (выход 98,5% ) этил-4-[3-(1-пиперазинил)-пропокси] -бензо- ата (полупродукт 1). Аналогичным путем получают также этил-4-[2-(1-пиперазинил)-этокси]-бензоат (полупродукт 2).

б) В смесь 1,6 ч дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%-ная) с 71,2 ч. тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 2,64 ч. N-оксипропанимидамида в 22,3 ч тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 6,35 ч. полупродукта 1 в 40,0 ч. тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом. Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт высушивают, профильтровывают и выпаривают, получая 5,0 ч. (выход 79,0% ) 1-{ 3-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенокси]-пропил}-пиперазина (полупродукт 3).

Аналогичным образом получают также: 2,6-дихлор-4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенол с температурой плавления 173,3^оС (полупродукт 4) и 2-хлор-4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенол с температурой плавления 90,7^оС (полупродукт 5).

П р и м е р 2. В смесь 29,9 ч. этил-4-оксибензоата с 316 ч. этанола отдельными порциями добавляют 35,6 ч. этоксида натрия. После перемешивания в течение 1/2 ч при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 31,7 ч. N-оксипропанимидамида в 79 ч. этанола. Перемешивание продолжают в течение 1/2 ч при комнатной температуре и в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде. После нейтрализации уксусной кислотой остаток отфильтровывают и высушивают. Продукт очищают обработкой на хроматографической колонке [жидкостная хроматографическая колонка с высокой разрешающей способностью; силикагель; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 99:1] Элюент с желаемой фракцией выпаривают и остаток перемешивают в петролейном эфире. Осадок далее отфильтровывают и высушивают, получая 7,56 ч. (выход 22,1%) 4-(3-этил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)-фенола с температурой плавления 137,7^оС (полупродукт 6).

П р и м е р 3. Смесь 4,0 ч. N-оксипропанимидамида, 2,9 ч, метоксида натрия, 94,8 ч. этанола и 25,3 ч. молекулярного сита перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем в смесь добавляют 7,5 ч. этил-4-[2-(4-пиперидинил)-этокси] бензоатмоногидрохлорида и перемешивание продолжают в течение 12 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток разделяют между солями воды и дихлорметана. Органический слой разделяют, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, получая 6,5 ч (выход 89,9%) 4-{[2-4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенокси]-этил}-пи-перидина (полупродукт 7).

П р и м е р 4. Смесь 19 ч. гидразида 4-оксибензойной кислоты с 89,8 ч. 1,1,1-триэтоксипропана кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают, получая 23 ч. (выход 96,7%) 4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фенола (продукт 8).

Аналогичным образом получают также 4-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-фенол (полупродукт 9).

П р и м е р 5. Смесь 6,2 ч. N, 4-диоксибензолкарбоксимидамида с 44,6 триэтоксиметана перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на колонке [силикагель; смесь хлороформа с метанолом в соотношении] Элюент с желаемой фракцией выпаривают, получая 1,5 ч (выход 23, 1%) 4-/1,2,4-оксидиазол-3-ил)-фенола (полупродукт 10).

П р и м е р 6. Смесь 14,1 ч. 3,5-дихлор-N,4-диоксибензолкарбоксимидамида с 6,5 ч. пропаноилхлорида и 98 ч. пиридина перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток разделяют между слоями воды и дихлорметана. Органический слой разделяют и последовательно промывают дважды водой и разбавленным раствором хлористого натрия. Объединенные водные слои промывают дихлорметаном, а затем отфильтровывают через диатомовую землю. После подкисления уксусной кислотой осадок отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Этот раствор высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок кристаллизуют из смеси этанола с водой. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 50^оС, получая 4,25 ч. (выход 25,6%) 2,6-дихлор-4-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенола с температурой плавления 125,7^оС (полупродукт II).

П р и м е р 7. Смесь 6,2 ч. 2-(4-оксифенил)-2-оксоэтилпропаноата, 2,7 ч. ацетата аммония и 52,5 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляют дополнительно 2,7 ч. ацетата аммония и перемешивание продолжают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и осадок отфильтровывают, получая первую фракцию продукта. Водный слой подвергают экстракционной обработке метилбензолом. Экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают, получая 3,8 ч. (выход 66,9%) 4-(2-этил-4-оксазолил)-фенола (полупродукт 12).

Аналогичным образом получают 4-(2-пропил-4-оксазолил)-фенол (полупродукт 13).

П р и м е р 8. Смесь 4,6 ч. 4-оксибензотиоамида с 4,5 ч. 1-бром-2-бутанона и 79 ч. этанола перемешивают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 50^оС, получая 5,6 ч. (выход 65,2) 4-(4-этил-2-тиазолил)-фенолгидробромида (полупродукт 14).

Аналогичным образом получают 4-(5-этил-2-тиазолил)-фенол (полупродукт 15) и 4-(4,5-диметил-2-тиазолил)-фенолгидроб- ромид с температурой плавления 257,5^оС (полупродукт 16).

П р и м е р 9. Смесь 3,6 ч. пропантиоамида с 8,6 ч. 2-бром-1-(4-оксифенил)-этана с 79 ч. этанола перемешивают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником Реакционную смесь далее концентрируют до 1/4 ее первоначального объема и к остатку добавляют 2,2'-оксибиспропана. Осадок отфильтровывают и растворяют в воде. После подщелачивания нашатырным спиртом продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают, получая 3,3 ч. (выход 40,2% ) 4-(2-этил-4-тиазол)-фенола (полупродукт 17).

П р и м е р 10. а) В перемешиваемую смесь 175,4 ч. этил-4-пиперидинацетата со 116,6 ч. карбоната натрия и 2250 ч. трихлорметана по каплям добавляют 119,4 ч. этилхлорформиата. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 400 ч. воды. Органический слой отделяют, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, получая 277 ч. (100% -ный выход) этил-1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинацетата (полупродукт 18).

б) Смесь 168 ч. гидрата окиси калия с 1000 ч. воды перемешивают при температуре 10^оС. После нагревания до комнатной температуры в нее добавляют 249,4 ч. полупродукта 18 и 400 ч. этанола. Перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают и охлажденный остаток разбавляют водой, после чего подкисляют соляной кислотой, поддерживая температуру на уровне ниже 20^оС. Продукт дважды экстрагируют по 520 ч. дихлорметана и объединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток cуспендируют дважды в гексане, а затем переводят в твердое состояние с перемешиванием в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая 170,7 ч. 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинуксусной кислоты (полупродукт 19).

в) К 960 ч. хлористого тионила добавляют 155,15 ч. полупродукта 19 при температуре 10^оС. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают. Остаток перегоняют, получая 157 ч. (выход 93,3% ) этил-4-(2-хлор-2-оксоэтил)-1-пиперидинкар- боксилата с температурой кипения 140-145^оС при остаточном давлении 133 Па (полупродукт 20).

г) Смесь 157 ч. полупродукта 20 с 75 ч. 2,6-диметилпиридином и 1890 ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием 15 ч. 10%-ного катализатора палладия на активированном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Этот раствор промывают двумя порциями разбавленной соляной кислоты и водой, высушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перегоняют, получая 122,7 ч. (выход 91,6%) этил-4-(2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксилата с температурой кипения 125-130^оС при остаточном давлении 133 Па (полупродукт 21).

д) Смесь 13,9 ч. полупродукта 21 с 39,5 ч. метанола и 5 ч. ацетата калия подвергают гидрированию под нормальным давлением и при комнатной температуре с использованием 3 ч. никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, получая 8,3 ч. (выход 58,9%) этил-4-(2-оксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата (полупродукт 22).

е) Смесь 8,3 ч. полупродукта 22 со 176 ч. 35%-ной соляной кислоты перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают, получая 6,1 ч. (выход 89,8%) 4-пиперидинэтанолгидрохлорида (полупродукт 23).

П р и м е р 11. а) Смесь 6,1 ч. 3,6-дихлорпиридазина с 6,8 ч. полупродукта 23, 21 ч. карбоната натрия и 188 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при температуре 60^оС. Реакционную смесь выпаривают и остаток разделяют между слоями воды и трихлорметана. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают, а остаток очищают обработкой в хроматографической колонке [силикагель:смесь хлороформа с метанолом в соотношении 97:3] Элюент с желаемой фракцией выпаривают, получая 5,2 ч. (выход 52,5%) 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4-пиперидинэтанола (полупродукт 24).

Аналогичным образом получают также 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4-пиперидинпро- панол (полупродукт 25); 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4-пиперидинметанол (полупродукт 26); этил-4-{ 2-[1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинил]-этокси} -бензоат с температурой плавления 130,1^оС (полупродукт 27); цис-1-(6-хлор-3-пиридазинил)-3-метил-4-пи- перидинэтанол (полупродукт 28); транс-1-(6-хлор-3-пиридазинил)-3-метил-4-пиперидин- этанол (полупродукт 29); 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-гексагидро-1Н-азепин-4-этанол (полупродукт 30). В соответствии с несколько измененным способом получения были также получены 1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинпропанол с температурой плавления 84,8^оС (полупродукт 31) (смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 150^оС); 1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинэтанол с температурой кипения 99-100^оС под остаточным давлением 8 Па (полупродукт 32) (смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 150^оС); 1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинметанол с температурой плавления 120,1^оС (полупродукт 33) (смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 150^оС в N,N-диметилацетамиде); этил-4-{ 2-[4-(6-хлор-3-пиридазинил)-1-пиперазинил]-бензоат с температурой плавления 132,9^оС (полупродукт 34) (смесь перемешивают в течение 7 ч при температуре 140^оС).

б) В 5,1 ч. хлористого тионила по каплям добавляют раствор 5,2 ч. полупродукта 24 в 133 ч. дихлорметана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают. Остаток разделяют между слоями воды и трихлорметана. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 5,3 ч. (выход 94,8%) 3-хлор-6-[4-(2-хлорэтил)-1-пиперидинил] -пиридазина (полупродукт 35).

Аналогичны образом получают также 3-хлор-6-[4-(3-хлорпропил)-1-пиперидинил] -пиразин (полупродукт 36); 3-[4-(2-хлорэтил)-1-пиперидинил]-6-етилпиридазин (полупродукт 37); 4-(2-хлорэтил)-1-(6-хлор-3-пиридазинил)-гексагидро-1Н-азепин (полупродукт 38); 3-хлор-6-[2-хлорэтил)-3-метил-1-пиперидинил]-пиридазин (полупродукт 39).

П р и м е р 12. а) Смесь 7,5 ч. этил-3-(2-оксиэтил)-8-азадицикло-(3.2.1)октан-8-кар- боксилата (полученного по изложенному в описании к заявке на европейский патент N 0320032) со 127 ч. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1/2 ч, а затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и всю массу подщелачивают добавлением гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном, а экстракт промывают, высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 5,1 ч. (выход 99,6%) 8-азадицикло(3.2.1)октан-3-этанола (полупродукт 40).

б) Смесь 5 ч. 3,6-дихлорпиридазина с 5,1 ч. полупродукта 40, 3,5 ч. карбоната натрия и 188 ч. N,N-диметилформамида перемешивают с вечера пятницы до утра понедельника при температуре 60^оС. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Продукт подвергают экстракционной обработке метилбензолом, а экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке [силикагель; хлороформ в смеси с метанолом в соотношении 97:3] Элюент с желаемой фракцией выпаривают, получая 5,1 ч. (выход 57,7%) 8-(6-хлор-3-пиридазинил)-8-азадицикло(3.2.1)октан-3-эта- нола (полупродукт 41).

Аналогичным образом получают также 8-(6-метил-3-пиридазинил)-8-азадицикло (3.2.1)октан-3-этанол (полупродукт 42).

в) В охлажденную (на ледяной бане) смесь 4,8 ч. хлористого тионила с 66 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 5,1 ч. полупродукта 41 в 200 ч. дихлорметана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают разбавленным нашатырным спиртом, высушивают, фильтруют и выпаривают, получив 4,3 ч. (выход 79,1%) 3-(2-хлорэтил)-8-(6-хлор-3-пиридазинил)-8-азадицик- ло(3.2.1)октана (полупродукт 43).

Аналогичным образом получают также 3-(2-хлорэтил)-8-(6-метил-3-пиридазинил)- 8-азадицикло(3.2.1)октан (полупродукт 43).

Аналогичным образом получают также 3-(2-хлорэтил)-8-(6-метил-3-пиридазинил)-8-азадицикло(3.2.1)октан (полупродукт 44).

П р и м е р 13. а) Смесь 25,9 ч. цис-3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанола (полученного по изложенному в описании к заявке на европейский патент N 0320032) со 198 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 50^оС совместно с 3 ч. 10%-ного палладия на активированном угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 16,5 ч. (100%-ный выход) цис-3-метокси-4-пиперидинэтанола (полупродукт 45).

б) Смесь 7,7 ч. 3-хлор-6-метилпиридазина с 8,5 ч. полупродукта 45 и 6,4 ч. карбоната натрия перемешивают с течение ночи при температуре 140^оС. Реакционную смесь разделяют между слоями воды и дихлорметана. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают обработкой на хроматографической колонке [силикагель; смесь хлороформа с метанолом в соотношении 97: 3] Элюент с целевой фракцией выпаривают, получая 8,5 ч. (выход 63,8% ) цис-3-метокси-1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидин- этанола (полупродукт 46).

Аналогичным образом получают также 1-(6-метил-3-пиридазинил)-3-пирролидинэта-нол (полупродукт 47) и 1-(6-метил-3-пиридазинил)-3-пипериднэтанол (полупродукт 48).

в) В перемешиваемую и охлажденную (на ледяной бане) смесь 8 ч. хлористого тионила с 66 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 8,5 ч. полупродукта 46 в 133 ч. дихлорметана. Массу перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и остаток разделяют между слоями разбавленного нашатырного спирта и дихлорметана. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 8,1 ч. (выход 88,3%) 3-[4-2-хлорэтил)-3-метокси-1-пиперидинил]-6-метил- пиридазина (полупродукт 49).

П р и м е р 14. а) В перемешиваемую смесь 67 ч. 4-пиперидинметанола с 61 ч. N, N-диэтилэтанамина и 750 ч. трихлорметана по каплям добавляют 64,5 ч. этилхлорформиата. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, полу-чая 75 ч. (70%-ный выход) этил-4-(оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (полупродукт 50).

б) В перемешиваемый и охлаждаемый (на ледяной бане) раствор 46 ч. полупродукта 50 в 450 ч. трихлорметана по каплям добавляют 60 ч. хлористого тионила. После перемешивания в течение ночи при температуре 20^оС реакционную смесь выпаривают. Остаток выпаривают совместно с метилбензолом, получая 48 ч. (выход 93,3%) этил-4-(хлор-метил)-1-пиперидинкарбокси- лата (полупродукт 51).

в) Смесь 10,3 ч. полупродукта 51 со 190,5 ч. соляной кислоты перемешивают в течение 45 мин при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпаривают, получая 8,6 ч. (100%-ный выход) смеси 3-(2-хлорэтил)-пирролидингидрохлорида с 4-(хлорметил)-пиперидингидрохлоридом в соотношении 2:1 (полупродукт 52).

г) Смесь 8,9 ч. 3,6-дихлорпиридазина с 8,6 ч. полупродукта 52, 21,2 ч. карбоната натрия и 235 ч. N,N-диметилфорамида перемешивают в течение ночи при температуре 65^оС. Реакционную смесь далее выливают в смесь воды со льдом и продукт подвергают экстракционной обработке дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 12,2 ч. (выход 99,1%) смеси 3-хлор-6-[3-2-хлорэтил)-1-пирролидинил] пиридазина с 3-хлор-6-(4-хлорметил-1-пиперидинил)-пиридазина в соотношении 2:1 (полупродукт 53).

П р и м е р 15. В перемешиваемую и охлаждаемую (на ледяной бане) смесь 7,1 ч. хлористого тионила с 66 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 6,2 ч. полупродукта 33 в 200 ч, дихлорметана. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают и остаток разделяют между слоями нашатырного спирта с дихлорметаном. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 5,2 ч, (выход 76,8% ) смеси 3-[3-(2-хлорэтил)-1-пирролидинил]-6-метилпиридазина с 3-(4-хлорметил-1-пиперидинил)-6-метилпиридази- на в соотношении 1: 1 (полупродукт 54).

П р и м е р 16. В перемешиваемую и охлаждаемую (при температуре 0^оС) смесь 25,2 ч. этантиола с 39,9 ч. дихлорметана добавляют 12 ч. треххлористого алюминия. Раствору дают нагреться до комнатной температуры, а затем добавляют в него 6,1 ч. 4-этил-5-(4-метоксифенил)-изоксазола. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и соляной кислотой. Осадок фильтруют и органический слой фильтрата отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают, получая первую фракцию продукта. Полученный осадок растворяют в разбавленном растворе гидроокиси калия. После экстракционной обработки 2,2-оксибиспропаном водный слой подкисляют, а вторую фракцию продукта фильтруют. Общий выход составляет 5,6 ч. (выход 98,6%) 4-(4-этил-5-изоксазолил)-фенола (полупродукт 55).

П р и м е р 17. В охлажденную (на ледяной бане) смесь 9,8 ч. моногидрохлорида гидроксиламина в 30 ч. воды со 119 ч. этанола по каплям добавляют 25,6 ч. метоксида натрия в 30%-ном метаноле и после перемешивания в течение 15 мин раствор 12 ч. 3-оксибутаннитрила в 79 ч. этанола. Всю массу перемешивают в течение 1 ч и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют с трихлорметане и полученный раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 11 ч. (выход 66,5%) N,3-диоксибутанимидамина (полупродукт 56).

В. Получение конечных соединений
П р и м е р 18. Смесь 2,4 ч. 3-хлор-6-метилпиридазина с 5,7 ч. полупродукта 7 и 2,1 ч. карбоната натрия перемешивают в течение 3 ч при температуре 140^оС. После охлаждения реакционную смесь разделяют между слоями дихлорметана и воды. Органический слой разделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на колонке [силикагель; хлороформ в смеси с метанолом в соотношении 98:2] Элюент с целевой фракцией выпаривают и остаток кристаллизуют из двух порций 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и высушивают при температуре 60^оС, получая 0,7 ч. (выход 9,4%) 3-{ 4-[2-/4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фе- нокси/-этил]-1-пиперидинил} 6-метилпиридазина с температурой плавления 122,0^оС (соединение 5).

П р и м е р 19. Смесь 3,12 ч. 3-[4-(2-хлорэтил)-1-пиперидинил]-6-метилпиридазина с 2,47 ч. 4-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенола, 1,38 ч. карбоната натрия и 94 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при температуре 110^оС. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Этот раствор высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографически [силикагель; смесь хлороформа с метанолом в соотношении 97:3] Элюент с целевой фракцией выпаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанона. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая 1,7 ч. (выход 33,2%) 3-{4-[2-/4-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенокси/-этил]-1-пиперидинил}-6- метилпиридазина с температурой плавления 125,3^оС (соединение 6).

П р и м е р 20. Смесь 5,6 ч. полупродукта 14 с 4,8 ч. полупродукта 37,5 ч. карбоната натрия и 141 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение 5 ч при температуре 110^оС. Реакционную смесь выливают в воду. Осадок отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Этот раствор высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографически [силикагель; дихлорметан в смеси с метанолом в соотношении 8:2] Элюент с целевой фракцией выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают 10%-ным раствором гидроокиси натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 50^оС, получив 1,0 ч. 3-{4-{2-/4-этил-2-тиазолил)-фенокси/-этил]-1-пиперидинил} -6-метилпи- ридазина с температурой плавления 112,6^оС (соединения 22).

П р и м е р 21. В охлажденную (до температуры 10^оС) смесь 4,4 ч. полупродукта 32 с 3,8 ч. полупродукта 12, 7,5 ч. трифенилфосфина и 66,8 ч. тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 5 ч. диэтилазодикарбоксилата в небольшом количестве тетрагидрофурана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на колонке [силикагель, смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 99:1] Элюент с целевой фракцией выпаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 50^оС, получая 1,4 ч. (выход 17,8%) 3-{4-[2-/4-(2-этил-4-оксазолил)-фенокси/-этил] -1-пиперидинил} -6-метилпири- дазина с температурой плавления 123,6^оС (соединение 21).

П р и м е р 22. В суспензию 0,85 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия и 44,5 ч. тетрагидрофурана по каплям добавляют 1,95 ч. N-оксигексанимидамида, а после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор 5,1 ч. полупродукта 27 в 44,5 ч. тетрагидрофурана. Перемешивание затем продолжают в течение ночи с кипячением с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в воде в течение 1/2 ч. Остаток отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Этот раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при температуре 50^оС, получая 2,7 ч. (выход 41,3%) 3-метил-6-{4-[2-/4-(3-пентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенокси/этил] -1-пи-перид инилс температурой плавления 111,1^оС (соединение 12).

П р и м е р 23. Смесь 3,1 ч. N-окси-2-метилпропанимидамида с 2,0 ч. этоксида натрия и 79 ч. этанола перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют 5,1 ч. полупродукта 27 и перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток разделяют между слоями воды и дихлорметана. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2,2'-оксибиспропаном и высушивают при температуре 60^оС, получая 1,7 ч. (выход 27,8%) 3-метил-6-{ 4-[2-[4-/3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил/-фенокси] -этил] -1-пиперидинил}-пиперазин с температурой плавления 135,1^оС (соединение 10).

Аналогичным образом получают также 3-{4-[2-/4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенокси/этил]-1-пиперидинил -6-метилпиридазина с использованием метоксида натрия вместо этоксида натрия; температура плавления 143,8^оС (соединение 7).

Все полученные соединения и их физико-химические характеристики приведены в табл. 1-4.

С. Биологические примеры
Сильное антивирусное действие соединений формулы /1/ показано в нижеследующих примерах.

П р и м е р 24. Тест на определение минимальной концентрации, ингибирующей пикорнавирусы.

Минимальную ингибирующую концентрацию для соединения предлагаемого изобретения в борьбе с риновирусами человека штаммов НRV/ -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 и -89 определяют в ходе проведения стандартного эксперимента со снижением цитопатического эффекта согласно нижеследующему. В каждую из 96 лунок пластины с 96 лунками для культуры ткани микротитра добавляют по 60 мкл среды для содержания клеток Ohio Helа (основная среда Игла, в которую добавили 5% сыворотки находящегося в утробе теленка, СУТ). В две лунки добавляют 60 мкл соединения формулы /I/ в виде раствора соответствующего исходного разбавления. После этого добавляют 120 мкл инфекционного раствора вируса в основной среде Игла и 2% буфера Хипеса, 2% СУТ и 30 ммоль хлористого магния в каждую из всех лунок, за исключением тех, которые используют в качестве контрольных для клеток и соединений. Величина дозы зараженной культуры ткани ДЗКТ₅₀ указанного зараженного вирусом раствора составляет приблизительно 100.

Величина ДЗКТ₅₀ представляет собой дозу вируса, которая инициирует цитопатический эффект в 50% зараженных ячеек. 150 мкл приготовленных таким образом смесей вируса с соединением переносят на микротитровые пластины с клетками Ohio Hela, выращенными в 100 мкл питательной среды. В ходе проведения каждого испытания предусмотрены соответствующие контрольные эксперименты для вирусов, клеток и соединений. Пластины инкубируют в течение 3-5 дн при температуре 33^оС в атмосфере с 5% углекислого газа. Ежедневно их проверяют с помощью оптического микроскопа без окрашивания и считывания, когда в контрольных экспериментах с вирусами достигается 100%-ный цитопатический эффект (ЦПЭ), а вирусное обратное титрование подтверждает, что в ходе испытания использованы величины ДЗКТ ₅₀ от 32 до 256. За величину ИК₅₀ в ходе проведения каждой серии испытаний вирус-соединение принимают такую концентрацию в нг/мл, которая обеспечивает защиту 50% клеток от цитопатического эффекта в сравнении с контрольными опытами (без обработки). В ходе осуществления стандартных процедур испытания предлагаемые соединения использованы против риновирусов двух групп, причем первая группа состоит из серотипов НRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -41, а вторая группа из серотипов НRV -42, -45, -14, -70, -72 и -86.

Для риновирусов каждого серотипа определяют величину ИК₅₀, эффективность каждого соединения определяют в величинах Med₁ и Med₂, которые представляют собой средние значения величины ИК₅₀ всех серотипов соответственно из первой и второй групп.

Результаты испытаний с использованием предлагаемых соединений настоящего изобретения сведены в нижеследующую табл. 1.

D. Примеры составов
Типичные фармацевтические композиции в одноразовой дозированной форме для системного или местного применения при лечении теплокровных животных в соответствии с предлагаемым изобретением проиллюстрированы с помощью нижеследующих препаратов.

Термин "активнодействующий компонент" (А.К.), используемый во всех этих примерах, служит для обозначения соединения формулы /I/, его фармацевтически приемлемого кислого аддукта или его стереохимически изомерного варианта.

П р и м е р 25. Капли для перорального приема. 500 г А.К. растворяют в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при температуре 60-80^оС. После охлаждения до температуры 30-40^оС добавляют в раствор 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г натрийсахарина в 2,5 л очищенной воды и при одновременном перемешивании добавляют 2,5 л ароматического экстракта какао и полиэтиленгликоль в количестве, необходимом для доведения объема до 50 л, приготовив раствор для перорального применения в виде капель, который содержит 10 мг/мл А.К. на каплю. Готовый раствор разливают по соответствующим контейнерам.

П р и м е р 26. Растворы для перорального потребления. 9 г метил-4-оксибензоата и 1 г пропил-4-оксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют вначале 10 г 2,3-диоксибутандикислоты, а затем 20 г А. К. Последний раствор совмещают с остальной частью первого раствора и добавляют в смесь 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. В 0,5 л воды растворяют 40 г натрийсахарина и добавляют в раствор 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор совмещают с первым и добавляют воду в количестве, необходимом для достижения объема 20 л, приготовив раствор для перорального потребления, содержащий 5 мг А.К. на полную чайную ложку (5 мл). Готовый раствор разливают по соответствующим контейнерам.

П р и м е р 27. Капсулы. 20 г А.К. 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния интенсивно смешивают между собой. После этого готовую смесь расфасовывают в 1000 приемлемых для этой цели капсул из отвержденной желатины, каждая из которых содержит по 20 мг А.К.

П р и м е р 28. Таблетки с пленочным покрытием. Изготовление сердцевины таблетки.

Смесь 100 г А.К. с 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают, после чего увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (продукт "Коllidon К 90 R") приблизительно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь классифицируют, сушат и вновь классифицируют. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (продукт "Аvicel ") и 15 г гидрогенизованного растительного масла (продукт "Sterotex "). Всю массу тщательно перемешивают и формуют из нее прессованием таблетки, получив 10000 таблеток, каждая из которых содержит по 10 мг активнодействующего компонента.

Покрытие.

В раствор 10 г метилцеллюлозы (продукт "Меthocel 60HG ") в 75 мл денатурированного спирта добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (продукт "Еthocel 22 cps") в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриолы. 10 г полиэтиленгликоля плавят и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют в первый, а затем в общую массу добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии (продукт "Ораspray К-1-2109") и всю смесь гомогенизуют. В аппарате для нанесения покрытий с использованием приготовленной таким образом смеси на сердцевины таблеток наносят покрытие.

П р и м е р 29. Растворы для инъекций. 1,8 г метил-4-оксибензоата и 0,2 г пропил-4-оксибензоата растворяют приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до температуры приблизительно 50^оС в раствор добавляют с перемешиванием 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А. К. Раствор далее охлаждают до комнатной температуры и добавляют в него воду для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 1 л, получив раствор 4 мг А. К. на каждый миллилитр. Этот раствор стерилизуют фильтрованием U.S.P. XVII стр. 811) и разливают в стерильные контейнеры.

П р и м е р 30. Суппозитории. 3 г А.К. растворяют в растворе 3 г 2,3-диоксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Смешивают между собой 12 г поверхностно-активного вещества (продукт "SPAN ") и триглицериды (продукт "Witepsol 555 ") в количестве, необходимом для доведения массы до 300 г. Последнюю смесь тщательно смешивают с первым раствором. Приготовленную таким образом смесь выливают в формы при температуре 37-38^оС, получив 100 суппозиториев, каждый из которых содержит по 30 мг А.К.

П р и м е р 31. Аэрозольные препараты. а) В раствор 0,1 г оксипропил-бета-циклодекстрина (МЗ= 0,43) в 0,7 мл дистиллированной воды добавляют 730 мкг 0,1 н. раствора соляной кислоты и 2,5 мг А.К. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре величину рН приготовленного таким образом раствора добавлением 0,1 н. раствора гидроокиси натрия доводят до 5,5. Затем последовательно добавляют 4 мг хлористого натрия и 0,15 мг фенилацетата ртути и всю массу перемешивают до полного растворения. Далее добавляют дистиллированную воду до объема в 1 мл. Этот раствор вводят в стеклянный флакон, закрытый устройством с механическим распылителем, подающим во время нанесения по 0,1 мл за каждый цикл.

б) В раствор 0,1 г диметил-бета-циклодекстрина в 0,7 мл дистиллированной воды добавляют 600 мкг 0,1 н. раствора соляной кислоты и 2 мг А.К. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре в смеси растворяют 10 мг поливинилового спирта и величину рН приготовленного таким образом раствора добавлением 0,1 н. раствора гидроокиси натрия доводят до 5,5. Затем последовательно добавляют 4 мг хлористого натрия и 2 мг фенилэтилового спирта и всю массу перемешивают до образования раствора. Для доведения объема до 1,0 мл добавляют дистиллированную воду и смесь выливают в стеклянный флакон, закрытый устройством с механическим распылителем, который во время нанесения лекарства подает по 0,1 мл жидкости за каждый цикл.

Формула изобретения

1. Производные пиридазинаминов общей формулы

где один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке

могут быть замещены С₁ С₄-алкилом, С₁ - С₄-алкоксигруппой, или же два углеродных атомов метиленовых групп упомянутого остатка могут быть соединены мостиком с алкан-С₂ - С₄-диилом;
X СН или азот;
m и n 1, 2, 3, независимо друг от друга, причем m + n 3, 4 или 5;
R₁ водород, С₁ С₄-алкил, галоген;
R₂ и R₃ водород или С₁ С₄-алкил;
Alk алкан-С₁ С₄-диил;
R₄ и R₅ водород, галоген или С₁ С₄-алкил;
Het группа одной из общих формул



где R₆ водород, С₁ С₆-алкил, С₁ - С₆-оксиалкил, С₃ С₆-циклоалкил, фенил или амино;
R₇ водород, С₁ С₆-алкил, С₃ - С₆-циклоалкил, фенил или трифторметил,
а также их соли или стереохимические изомерные формы.

2. Антивирусная композиция, содержащая активное вещество и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит производные пиридазинаминов общей формулы

где один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке

могут быть замещены С₁ С₄-алкилом, С₁ - С₄-алкоксигруппой или два углеродных атома метиленовых групп указанного остатка могут быть соединены мостиком с алкан-С₂ С₄-диилом;
Х СН или азот;
m и n 1, 2, 3 независимо друг от друга, причем m + n 3, 4 или 5;
R₁ водород, С₁ С₄-алкил, галоген;
R₂ и R₃ водород или С₁ С₄-алкил;
Alk алкан-С₁ С₄-диил;
R₄ и R₅ водород, или галоген, или С₁ - С₄-алкил;
Het группа одной из общих формул





где R₆ водород, С₁ С₆-алкил, С₁ - С₆-оксиалкил, С₃ С₆-циклоалкил, фенил или амино;
R₇ водород, С₁ С₆-алкил, С₃ С₆-циклоалкил, фенил или трифторметил,
а также их соли или стереохимические изомерные формы в количестве 0,05 - 15 мас.

3. Гетероциклические производные общей формулы

где один или два углеродных атома метиленовых групп в остатке

могут быть замещены С₁ С₄-алкилом, С₁ - С₄-алкоксигруппой или два углеродных атома метиленовых групп указанного остатка могут быть соединены мостиком с алкан-С₂ С₄-диилом;
Х СН или азот;
m и n 1, 2, 3, причем m + n 3, 4 или 5;
Alk алкан-С₁ С₄-диил;
R₄ и R₅ водород, или галоген, или С₁ - С₄-алкил;
Het группа одной из общих формул





где R₆ водород, С₁ С₆-алкил, С₁ - С₆-оксиалкил, С₃ С₆-циклоалкил, фенил или амин;
R₇ водород, С₁ С₆-алкил, С₃ - С₆-циклоалкил, фенил или трифторметил,
или их кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомеры.

Приоритет по признакам:
26.12.89 при Het группа одной из общих формул


где R₆ H, С₁ С₆-алкил, С₃ - С₆-циклоалкил, R₇ водород, С₁ С₆-алкил, С₃ - С₆-циклоалкил, а также соли или стереохимические изомерные формы;
18.04.90 при Het группа одной из общих формул



R₆ С₁ С₆-оксиалкил, фенил, амино, R₇ фенил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6