Способ профилактики некротических осложнений при кожно- пластических операциях

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и пластической хирургии и может быть использовано при кожно-пластических операциях для профилактики некротических осложнений. Целью изобретения является удлинение выживаемости кожного лоскута на ножке. Цель достигается за счет введения больному парентерально сукцината натрия в терапевтических дозах до приживания трансплантата. Изобретение дает возможность избежать некротических осложнений, удлинить выживаемость кожного лоскута. 4 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу профилактики некротических осложнений при кожно-пластических операциях. Для этих целей в настоящее время используют: лития оксибутират и натрия оксибутират (1).

1. Шолохов В.М. Фармакологическая регуляция реконструктивных и восстановительных операций: Автореф.дис.д.м.н. (с грифом "ДСП"): 14.00.25. М. 1986, 40 с.

Однако, применяемые до настоящего времени препараты более токсичны (табл.1) и менее активны.

Цель изобретения найти путем усиления антинекротической активности (повышения выживаемости кожного лоскута на ножке), снижения токсичности за счет применения известных доступных соединений.

Известно, что янтарная кислота способствует усилению одного из основных компонентов внутриклеточной энергетики усилению окисления янтарной кислоты и активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), что ведет к увеличению энергопродукции дыхательной цепи митохондрий, следовательно, и к значительному ускорению процесса образования АТФ и восстановительных эквивалентов.

4. Терапевтическое действие янтарной кислоты. Под ред. М.Н.Кондрашовой. Пущино, 1976, с. 226.

5. Кондрашова М. Н. Двигатель живого. Проблемы биоэнергетики. Сборник. Сост. В.П.Терешов. М. Знание, 1985, 64 с.

2. Успенский А.Е. Производные и аналоги гамма-аминомасляной кислоты. Успехи в создании новых лекарственных средств. М. 1973, с. 105-128.

3. Любимов Б.И. Особенности экспериментальной оценки психофармакологических средств. Автореф. дис.д.м.н. 14.00.25. И. 1973, 32 с.

Поставленная цель достигается применением сукцината натрия, который представляет собой динатриевую соль янтарной кислоты, 5%-ный раствор которой имеет рН 7.4.

Получают сукцинат натрия нейтрализацией насыщенного раствора фармакопейной янтарной кислоты (6) гидроксидом натрия марки о.с.ч.

6. Бадовская Л.А. Кульневич В.Г. Латашко В.М. Перспективы использования продуктов и отходов фурфурольного производства для синтеза мономеров и физиологически активных веществ. Обзор. Серия II, 1976, с. 18-23.

П р и м е р 1. 118 г (1,0 моль) янтарной кислоты растворяют в 250 г воды при температуре 70^оС и к полученному раствору добавляют 80 г (2 моль) едкого натра, с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 80^оС. После добавления расчетного количества гидроксида натрия измеряют рН раствора потенциометрическим методом. В случае необходимости доводят рН раствора до 7,5 единиц. Реакционную смесь охлаждают до температуры, равной 0-5^оС, выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией. Кристаллы сушат между листами фильтровальной бумаги при температуре 50-80^оС. Получают 125 г (0,5 моль) пентагидрата сукцината натрия. Фильтрат упаривают на 80% от объема и дополнительно получают 113 г (0,448 моль) пентагидрата сукцината натрия. Общий выход пентагидрата натрия составляет 239 г (0,948 моль) или 94,8% от янтарной кислоты.

Испытания предлагаемого препарата показывают, что натрия сукцинат проявляет лучшее антинекротическое действие, чем известные соединения: лития оксибутират и натрия оксибутират и по способности повышать выживаемость кожного лоскута на ножке вещества можно расположить в следующий ряд: натрия сукцинат> лития оксибутират > натрия оксибутират.

Кроме того, установлено, что натрия сукцинат можно применять для профилактики гипокинетического синдрома.

П р и м е р 2. Выживаемость кожных лоскутов на ножке исследовали в опытах на мышах, крысах и собаках согласно Методическим рекомендациям по количественной оценке влияния препаратов на жизнеспособность тканей в условиях редуцированного кровообращения и работам (7,8).

7. Профилактика и лечение микроциркуляторных нарушений в хирургической практике (И.В.Алексанян, Б.И.Любимов, В.А.Евдокимов и др. М. 1984, 32 с.

8. Шолохов В.М. Фармакологическая регуляция реконструктивных и восстановительных операций: Автореф. дис.д.м.н. Гриф "ДСП", 14.00.25, М. 1986. 40 с.

В качестве контроля взяты натрия оксибутират и лития оксибутират.

Влияние сукцината натрия на системную и регионарную гемодинамику исследовали на крысах-самцах линии Вистар, массой 300-400 г методом меченых изотопами микросфер (9,10).

9. Многократные измерения параметров системой и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс (Медведев О.С. Мурашев А.Н, Меерцук Ф.Е, Дугин С.Ф. Физиолог. журн. СССР. 1968, т. 72, N 2, с. 253-256).

10. Ивашев М.Н, Мартынова Е.Р. Медведев О.С. Влияние кавинтона на системную и регионарную гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс. Фармакология и токсикология, 1989, т. 52, N 1, с. 26-29.

Эксперименты проводили на двух сериях животных (по 10 крыс в каждой), одна из которых служила контролем. Микросферы, меченые Со 57, Sn 113 и Sc 46, вводили трижды с интервалами в 24 ч. В промежутках между инъецированием микросфер опытным животным вводили натрия сукцинат (100 мг/кг, внутривенно), контрольным физиологический раствор.

В результате исследования установлено (табл.2), что при внутрибрюшинном пути введения мышам и крысам сукцината натрия в дозах 0,5; 1; 2; 5 и 10% от ЛД₅₀ повышается выживаемость кожного лоскута на ножке у мышей на 17,0; 53,9; 82,9; 71,6; и 62,5% и у крыс на 21,2; 59,2; 85,6; 76,9 и 67,2% В последних двух дозах как в опытах на мышах, так и на крысах антинекротическая активность при использовании сукцината натрия несколько снижалась, оставаясь повышенной.

Натрия оксибутират защищал кожный лоскут (выживная часть его у мышей составила 8,6; 14,3; 19,6 и 12,9% у крыс 5,1; 13,2; 24,8; 19,8) в дозах 5; 10; 15; 20% от ЛД₅₀. Следует отметить, что в дозе 20% от ЛД₅₀выживаемость ишемизированной кожи у мышей и крыс проявляла тенденцию к снижению.

Лития оксибутират оказывал антинекротическое действие (выживная часть кожного лоскута у мышей была равна 3,4; 9,5; 37,8; 54,3; и 17,7% у крыс 3,0; 15,3; 37,3; 32,1 и 53,5% (в дозах 5, 10; 20; 30 и 40% от ЛД₅₀; в первой дозе в опытах на крысах защитное действие препарата не проявлялась, в последней на мышах антинекротическая активность его была менее выражена, чем в предыдущей дозе (табл.2).

При внутривенном введении мышам и крысам натрия сукцината, натрия оксибутирата и лития оксибутирата в дозах 2; 15; 20% от ЛД₅₀ (табл.2) выживаемость кожного лоскута под влиянием первого составила 87,2 и 93,0% второго 19,1 и 13,5% третьего 38,7 и 43,0% соответственно (в опытах на мышах и крысах).

Как видно, при внутривенном пути введения натрия сукцинат проявлял более выраженное антинекротическое действие, чем натрия оксибутират лития оксибутират, хотя был использован в 5,55 и 2,53 раза меньших дозах.

Натрия сукцинат при внутрибрюшинном введении мышам и крысам по антинекротической активности и широте терапевтического действия (ШТД) превосходит при сопоставлении ЕД₁₆ соответственно натрия оксибутират в 22,4 и 28,9 раза (по ШТД в 39,5 и 51,0 раза) и лития оксибутират в 7,7 и 10,6 раза (по ШТД в 39,5 и 54,8 раза); при сопоставлении ЕД₅₀ (натрия сукцината и лития оксибутирата): по активности в 6,1 и 9,3 раза (по ШТД в 31,4 и 48,5 раза), табл.3.

В опытах на собаках также подтверждено что сукцинат натрия повышает выживаемость кожи в условиях редуцированного кровообращения (табл.4).

Установлено, что при однократном внутривенном введении натрия сукцината в дозе 100 мг/кг выживаемость кожного лоскута на ножке по сравнению с контролем составила 33,2% а при трехкратном введении (в первый день опыта 100 мг/кг внутривенно и в последующие два дня по 200 мг/кн внутримышечно) 76,7% (табл.4).

Исследование влияния натрия сукцината на системную и регионарную гемодинамику у крыс показали, что после повторного внутривенного введения его в дозе 100 мг/кг статистически достоверно (по сравнению с контрольной группой животных) повышался (на 118,8; 161,3; 75,6; 66,0; 81,0; 194,1 и 176,1%) кровоток и снижалось (на 71,2; 68,2; 47,6; 44,4; 49,8; 54,3 и 59,6%) сопротивление сосудов в коже, головном мозге (в левом полушарии), сердце, левой и правой почках, левом и правом семенниках; системное артериальное давление, частота сердечных сокращений, сердечный выброс, сердечный индекс, ударный объем крови, общее периферическое сопротивление, кровоток и сопротивление сосудов в печени существенно не изменялись.

П р и м е р 3. Учитывая то обстоятельство, что при пересадке кожи больные длительное время находятся в состоянии гиподинамии, представлялось целесообразным исследовать способность сукцината натрия профилактировать гипокинетический синдром.

С этой целью проведено исследование влияния сукцината натрия на морфологию сердца, опорно-двигательной системы и тимуса при гипокинезии.

Эксперименты проведены на 90 крысах-самцах линии Вистар ювенильного возраста. Гипокинезия моделировалась помещением животных в клетки-пеналы. По окончании 60 суточного эксперимента определяли спонтанную двигательную активность.

Установлено, что двигательная активность в условиях гипокинезии снижается по сравнению с животными, находившихся в обычных условиях, соответственно 28,3±1,0 и 43,3 ± 1,42, при изучении двигательной активности у животных, получивших сукцинат натрия в различных дозах, отмечено увеличение двигательной активности (соответственно возрастание дозы от 30,3 ± 1,24 до 95,3 ± 2,02).

Отмечена нормализация уровня кальция и фосфора, как в сыворотке крови, так и в моче, при введении животным препарата.

Масса животных, подвергшихся экспериментальному воздействию (гипокинезия), достоверно ниже контроля соответственно: 133,0 г и 157,0 г; при проведении профилактики масса животных уже при минимальной дозировке достигает показателей группы контроля 157,3 г.

При исследовании особенностей телосложения в условиях ограничения двигательной активности отмечено снижение следующих показателей: косой длины туловища (по сравнению с контролем 9,9 ± 0,14 см и 11,06±0,04 см; длины передней конечности (4,54±0,03 см и 4,81 ± 0,02 см); длины задней конечности (9,55±0,04 см и 10,18 ± 0,033 см); диаметра запястья (4,42±0,05 мм и 4,75 ± 0,017 мм).

При введении животным сукцината натрия отмечается положительная динамика показателя, их достоверное увеличение по сравнению с гипокинезией, а длина передней и задней конечностей даже несколько превосходит таковые в группе контроля. При макроморфологическом исследовании скелета задней конечности отмечено, что при введении сукцината натрия масса тазовой конечности, ее длина и ширина при гипокинезии нормализуются.

Масса, длина, ширина проксимального и дистального эпифиза, а также диафиза бедренной кости у животных группы, находившейся в условиях ограничения двигательной активности, достоверно cнижаются по сравнению с контрольной группой (соответственно: 270,5-353,2 мг; 30,5-32,85 мм; 4,33-4,56 мм; 3,26-3,375 мм; 5,575-5,792 мм). Из всех показателей при проведении профилактики только масса бедренной кости не достигает параметров группы контроля, однако ее величина достоверно выше, чем в группе гипокинезии.

Профилактика с помощью сукцината позволяет также избежать изменений, происходящих с большеберцовой костью при гипокинезии: снижение массы, уменьшение длины кости, уменьшение ширины эпифизов и диафиза.

Изучение показателя относительной массы сердца выявило следующие изменения: возрастание относительной массы сердца при гипокинезии с 4,617 до 4,755 мг/г (P < 0,01), при профилактике гипокинезии фармакологическим препаратом дозы 25, 50, 100 мг/кг приводят к снижению показателя до уровня контроля, однако, возрастание дозы до 200 мг/кг массы приводит к достоверному увеличению показателя (5,213; P < 0,001).

Длина сердца при гипокинезии уменьшалась по сравнению с контролем от 1,477 см до 1,409 см. Введение сукцината натрия предупреждает это изменение уже в дозе 25 мг/кг, а при более высоких дозах увеличивает длину сердца до 1,512, 1,575 1,539 см соответственно.

Применение сукцината натрия во всех дозах приводит также к увеличению темпов роста сердца в ширину и нормализует толщину сердца, рост максимальной окружности (при дозе сукцината натрия 100 мг/кг этот показатель превосходит таковой в группе контроля) и объем сердца.

При изучении макроморфологических параметров сердца отмечено, что нормализация толщины стенки левого желудочка у животных при гипокинезии наблюдается при профилактических дозах сукцината натрия 25 и 100 мг/кг.

Нормализация показателя толщины стенки правого желудочка при гипокинезии наблюдается при применении сукцината натрия в дозе 100 мг/кг.

Установлено, что сукцинат натрия приводит к нормализации показателя индекса толщины желудочков (левого и правого) при исследовании его в дозах 25 и 100 мг/кг.

Сукцинат натрия в дозах 50 и 100 мг/кг предотвращает изменения толщины межжелудочковой перегородки.

Индекс массы желудочков при гипокинезии нормализуется при профилактической дозе сукцината натрия 100 мг/кг.

Применение сукцината натрия на фоне гипокинезии приводит к достоверному увеличению массы вилочковой железы.

Профилактика изменений линейных параметров: тимуса (длина и ширина) при гипокинезии путем введения сукцината натрия в дозе 100 мг/кг приводит к росту этих параметров, которые становятся близкими к группе контроля.

Гистологическое исследование показало, что объем ядер кардиомиоцитов при гипокинезии достоверно снижается по сравнению с контролем (12,79-14,86 мкм³). При введении животным сукцината натрия наибольший положительный эффект достигается при дозе 100 мг/кг. У животных, получавших сукцинат натрия, отношение коркового и мозгового вещества тимуса имеет тенденцию к нарастанию при дозах 50, 100, 200 мг/кг, достигая при максимальной дозе показателя группы контроля.

Применение сукцината натрия усиливает пролиферативные процессы, что сопровождается увеличением числа лимфоцитов, повышением их митотической активности в корковом веществе.

При введении сукцината натрия уровень кислой фосфатазы повышается максимально при дозе 100 мг, а уровень щелочной в той же группе профилактики снижается до показателей контроля.

Изучение объемных отношений миофибрилл, митохондрий и свободной цитоплазмы при электронной микроскопии показало, что сукцинат натрия в дозе 50, 100 и 200 мг/кг ведет к увеличению объема митохондрий, причем в дозе 200 мг/кг выше группы контроля. Вместе с тем, отмечено снижение объема миофибрилл в группе профилактики, получавшей максимальную дозу. При 100 мг/кг объем миофибрилл достигает показателя контрольной группы.

Изменения объема цитоплазмы носят зависимый от первых двух компонентов характер. Применение препарата в контрольной группе ведет к достоверному увеличению объема митохондрий, объем миофибрилл изменяется незначительно.

Таким образом, сукцинат натрия обладает выраженной способностью профилактировать некротические осложнения при кожнопластических операциях, а также предотвращать развитие патоморфологических изменений в различных органах и тканях при длительной гипокинезии.

Формула изобретения

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ НЕКРОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОЖНО-ПЛАСТИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ, включающий введение корректоров метаболизма, отличающийся тем, что, с целью удлинения выживаемости кожного лоскута на ножке, больному вводят парентерально сукцинат натрия в терапевтических дозах до приживания трансплантата.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4