2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты (Патент RU 2051906):

C07D207/06 - с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, связанными с атомами углерода кольца


Авторы патента:

Ганс Петер Меттлер[CH]
Гарэф Гриффифс[GB]
Лестер Миллс[GB]
Феликс Превидоли[CH]


Вледельцы патента:

Лонца АГ (CH)
Другие патенты:

Производные пирролидина и способ их получения

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы Y-R где Y означает - (CH2)n-, причем n = 0; Х - атом водорода, галоген или низшую алкильную группу; R - фенильная группа, фенильная группа замешанная галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтильную группу, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом, при n = 1; Х означает Н или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y означает S(O)p, где р = 0 или 2, -О- или -NH; Х означает водород, R-фенил; обладающих гипотензивной активностью

Способ получения бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2- диаминовых производных в виде энантиомеров или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей

Изобретение относится к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных ф-лы I R-N-COCH 2 @ в виде энантиомеров или рацематов, где B-H, OH, OCOC 25, OCOC 6H 5, OR 1, CH* 2OR 1 C-H, OR 1, OH R - C 1-C 3-алкил X и Y - CL или вместе с бензольным кольцом образуют группу CH=CH-CH=CH-C=CH-S - CH=CH R 1 - C 1-C 3-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающими и мочегонным действием и могут найти применение в медицине

Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров

Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO2 группы или атом серы; R1 означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R5 означает атом водорода; либо R означает метилен, R1 - атом водорода и R5 означает фенил; либо R означает группу > CHR6, R1 и R5 означают атом водорода; R2 означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R3 означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R4 означает атом водорода и алкилрадикал; R6 означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли

Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R1 и R2 - Н, -ОН или -O(С1-С4-алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям

Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора

Способ модулирования фототоксичности

Изобретение относится к химическим соединениям и композициям, применимым в качестве модуляторов фототоксичности клеток кожи

С-гликозидные производные и их соли

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил

Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим производным, представленным приведенной ниже формулой (I): (где условные обозначения в приведенной выше формуле (I) имеют следующие значения: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, С3-С14-циклоалкил, С1-С6-алкил-СО-, НО-СО-, С1-С6-алкил-O-СО-, H2N-CO-, С1-С6-алкил-HN-CO, (С1-С6-алкил)2N-CO-, С1-С6-алкил-O-, С1-С6-алкил-СО-O-, H2N-, С1-С6-алкил-HN-, (С1-С6-алкил) 2]N-, С1-С6-алкил-СО-NH-, галоген, нитро, морфолин, пирролидин, имидазол или циано; R3 и R 4, которые могут быть одинаковыми или различными, означают С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-O-, (С1-С6-алкил)2 N- или галоген; R5 и R6 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил или галоген; R7 и R 8, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, НО-, С1-С6-алкил-О- или галоген; R 7 и R8 вместе могут образовывать оксо (O=); R9 означает гетероциклическая группа-С1-С6-алкил-СО-, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы b, описанной ниже, где гетероциклическая группа выбрана из морфолина, пиперазина, пирролидина, пиперидина, тиоморфолина, азепина, диазепина, оксиазепина, декагидрохинолина, декагидроизохинолина, гексагидроазепина или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана; R10, R 11, R12 и R13 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н- или С1-С6-алкил; группа b: (1) НО, (2) С1-С6-алкил-O-, (3) R 101 R102 N (где R 101 и R102, которые могут быть одинаковыми или различными, означают (i) Н, (ii) С1-С6-алкил), (4) галоген, (5) оксо (O=), (6) С3-С14-циклоалкил, (7) фенил, (8) пирролидин, (9) С1-С6-алкил, который, необязательно, может быть замещен НО, С1-С6-алкил-O-, фенилом, С1-С6-алкил-СО- или морфолином, (10) ацил, который, необязательно, может быть замещен оксо (O=), где ацил представляет собой С1-С6-алкил-СО- или гетероциклическая группа-СО, где гетероциклическая группа представляет собой имидазол, пиридин или пиразин, (11) H2N-СО- и (12) С1-С6-алкил-SO2; А означает гетероциклоалкильную группу, которая выбрана из пиперидина, пирролидина или гексагидроазепина; и n означает 0, или к его фармацевтически приемлемым солям

Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (II) где значения R1, R 2, X, R11, R12, R18, R 19, m, n приведены в пункте 1 формулы


Подписаться на новые патенты в этик классах:

Ваш e-mail:

(На указанный вами e-mail, мы будем присылать информацию о свежеопубликованных патентах по интересуюзим вас классам МПК7)

Использование: в качестве исходного продукта в синтезе габапентина - известного противосудорожного средства. Сущность изобретения: продукт: 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро/4, 5/ декан-3-он общей формулы I: где R - низший C1-C4-алкил, и диалкиловый эфир (1-циано-циклогексил)-малоновой кислоты общей формулы II: где R - низший C1-C4-алкил, который является промежуточным продуктом в синтезе соединений 1. 2 с. и 4 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к соединению 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он общей формулы 1 (1) в которой R является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Изобретение включает 2-аза-4-(метоксикарбонил)-спиро(4,5)декан-3-он.

Изобретение включает 2-аза-4-(этоксикарбонил)спиро(4,5)-декан-3-он.

Изобретение включает диалкиловый эфир(1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты формулы (3) в которой R является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Изобретение включает диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты.

Изобретение включает диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты.

2-Аза-4-(алкоксикарбонил(4,5)-декан-3-оны являются ценными исходными продуктами в процессе получения противосудорожного средства габапентина (1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.

Процесс получения габапентина включает 7-8 ступеней и, следовательно, является относительно дорогостоящим (Drugs of the Future, т.9, N 6, 1984 г. с.418-419, США NN 4024175 и 4152328).

Целью изобретения является получение новых продуктов, пригодных для производства 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты простым образом. Это достигается благодаря использованию соединений согласно предлагаемому изобретению.

Исходный продукт, используемый для получения предлагаемых соединений, получают известным простым образом из циклогексанона и алкилмалоната путем конденсации Кневенагеля.

Полученный таким образом алкиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты на первой стадии с помощью HCN в присутствии каталитических количеств цианида щелочного металла или с помощью стехиометрического количества цианида щелочного металла в спирте с последующим добавлением кислоты переводится в диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

По первому варианту. Количество HCN составляет 1-20, предпочтительно 3-5 эквивалентов, считая на исходный продукт (2).

Количество цианида щелочного металла составляет 0,1-50, предпочтительно 10-20 мол. считая на исходный продукт.

В качестве цианида щелочного металла можно использовать цианид натрия или калия, предпочтительно применяется цианид калия.

Реакция взаимодействия осуществляется в присутствии или отсутствие растворителя. В качестве растворителя можно использовать низшие спирты, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, или смеси спирта и воды, сложные эфиры с низшими спиртами в эфирной группе, например, этилацетат, метилацетат, пропилацетат, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон.

Реакция взаимодействия предпочтительно осуществляется без растворителя.

На первой стадии проводят реакцию при 20-150оС предпочтительно 90-120оС, предпочтительно в закрытом сосуде (автоклаве), в котором давление устанавливается в зависимости от реакционной температуры.

По второму варианту. Количество цианида щелочного металла составляет 1-5, предпочтительно 1-1,5 эквивалента, считая на исходный продукт при том условии, что непрерывным добавлением кислоты/спирта поддерживается значение рН смеси в пределах 10,0-13,0.

В качестве цианида щелочного металла можно использовать цианид натрия или калия, предпочтительно применяется цианид калия.

В качестве кислот применяются минеральные кислоты, например, соляная или серная, или органические кислоты, например, муравьиная или уксусная, предпочтительно применяется соляная кислота.

В качестве растворителя можно использовать такие низшие спирты, как метанол, этанол, пропанол, бутанол или смеси спирта с водой.

Предпочтительно проводят реакцию с помощью спирта, соответствующего группе алкилового эфира. При этом темпеpатура реакции колеблется в интервале от 0оС до температуры дефлегмации, причем последней отдается предпочтение.

Образованный на первой стадии диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты на второй стадии путем каталитического гидрирования переводится в 2-аза-4-(алкокси)спиро(4,5)-декан-3-он.

В качестве катализатора используют никель Ранея, кобальт Ранея или катализаторы на основе таких благородных металлов, как платина, палладий, родий или рутений, на носителей, например, угле.

При предпочтительном применении никеля Ранея количество катализатора предпочтительно составляет 1-50 вес. считая на исходный продукт.

В качестве растворителей можно использовать низшие спирты, например, этанол, или другие полярные растворители, например, сложные или простые эфиры. Температура реакции находится в интервале 20-150оС, предпочтительно 80-100оС.

Давление водорода находится в пределах 1-100 бар, предпочтительно 5-10 бар.

Исходный продукт со своей стороны известным простым образом получают из циклогексанона и цианалкилата по реакции конденсации Кневенагеля.

На первой стадии полученный вышеописанным образом циклогексилиденцианалкилат либо с помощью синильной кислоты в присутствии каталитических количеств цианида щелочного металла, либо с помощью стехиометрических количеств цианида щелочного металла в спирте переводится в алкиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

По первому варианту количество HCN составляет 1-20, предпочтительно 3-5 эквивалентов, считая на исходный продукт.

Количество цианида щелочного металла составляет 0,1-50, предпочтительно 10-20 мол. считая на исходный продукт.

В качестве цианида щелочного металла можно использовать цианид натрия или калия, предпочтительно применяют цианид калия.

Реакция взаимодействия осуществляется в присутствии или отсутствии растворителя. В качестве растворителя можно использовать низшие спирты, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, или смеси спирта и воды, сложные эфиры с низшими спиртами в эфирной группе, например, этилацетат, метилацетат, пропилацетат, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон.

Реакция взаимодействия предпочтительно осуществляется в отсутствии растворителя.

На первой стадии проводят реакцию при температурах в интервале 20-150, предпочтительно 90-120оС, предпочтительно в закрытом сосуде (автоклаве), в котором давление устанавливается в зависимости от реакционной температуры.

Количество цианида щелочного металла (по второму варианту) составляет 1-5, предпочтительно 1-1,5 эквивалента, считая на исходный продукт.

В качестве растворителей можно использовать такие низшие спирты, как метанол, этанол, пропанол и бутанол, но реакцию предпочтительно осуществляют в спирте, соответствующем группе алкилового эфира.

Образовавшийся на первой стадии алкиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты (5) на второй стадии предпочтительно в автоклаве с помощью 1-100, предпочтительно 10-20 эквивалентов кислоты, считая на исходный продукт (5), при температуре 20-50оС, предпочтительно 0-20оС, и под давлением 1-10 бар, предпочтительно 2-3 бара, переводится в диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

В качестве кислот можно использовать минеральные кислоты, например, соляную или серную, а также органические кислоты, например, муравьиную или уксусную, причем предпочтение отдается соляной.

В качестве растворителей можно использовать соответствующие алкиловоэфирной группе низшие спирты в чистом виде или в смеси с простым эфиром, углеводородом, например, толуолом или гексаном, или галогенуглеводородом, например, метиленхлоридом.

В целях получения этилового эфира предпочтительно осуществить реакцию с помощью этанола.

Образовавшийся на второй стадии диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (3) на третьей стадии путем каталитического гидрирования переводится в 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он.

В качестве катализатора используют никель Ранея, кобальт Ранея или катализаторы на основе таких благородных металлов, как платина, палладий, родий или рутений, на носителе, например, угле.

При предпочтительном применении никеля Ранея количество катализатора предпочтительно составляет 1-50 мас. считая на исходный продукт.

В качестве растворителей можно использовать низшие спирты, например, этанол, или другие полярные растворители, например, сложные или простые эфиры. Температуры реакции находятся в интервале 20-150оС, предпочтительно 80-100оС.

Давление водорода находится в пределах 1-100 бар, предпочтительно 5-10 бар.

Новые 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-оны известным образом путем гидролиза соляной или серной кислотой при повышенных температурах в приблизительном интервале 50-200оС можно перевести в соответствующую габапентиновую соль. В случае применения соляной кислоты, например, в виде 20% -ного водного раствора, получают соответствующий габапентиновый гидрохлорид.

П р и м е р 1. Диметиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты (известный).

В течение 65 мин при температуре ок. 0оС в азотистой атмосфере к 1000 мл ТГФ добавляли 95,1 г (0,5 моля) раствора тетрахлорида титана в 125 мл тетрахлорметана. Затем в течение 15 мин при температуре ок. 0оС добавляли смесь 24,6 г (0,25 моля) циклогексанона и 33,0 г (0,25 моля) диметилового эфира малоновой кислоты. К полученной желтой взвеси в течение 60 мин добавляли 79,0 г (1,0 моля) пиридина в 175 мл ТГФ. Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Потом добавляли 250 мл воды. Затем отделяли друг от друга обе образовавшиеся фазы. Водную фазу два раза экстрагировали этилацетатом (по 90 мл), а собранные органические фазы промывали насыщенным раствором хлористого натрия и насыщенным раствором карбоната натрия (по 100 мл), высушивали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате перегонки (81-83оС/1 мбар) получали 22,5 г целевого продукта. Выход 43% считая на исходный малонат.

П р и м е р 2. Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 21,5 г (94 ммоля) диметилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты, 19 мл (485 ммолей) синильной кислоты и 0,92 г (14 ммолей) цианистого калия в автоклаве в течение 6 ч разогревали до 120оС. После охлаждения смеси до комнатной температуры избыток синильной кислоты удаляли с помощью азота. Затем сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали. Выпаренный фильтрат (24,2 г) перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 15,5 г целевого продукта. Выход 69% считая на исходный малонат.

Тпл 74-75оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 1,0-2,3 (м, 10 Н); 3,47 (с, 1 Н); 3,81 (с, 6 Н).

Элементарный анализ C12H17NO4 (239,3).

Подсчитано, C 60,2; H 7,2; N 5,9.

Найдено, C 60,8; H 7,3; N 6,5.

П р и м е р 3. 2-Аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он (1).

Раствор 7,50 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ранея под давлением водорода 10 бар при 90оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4оС. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получали 4,13 г целевого продукта, что соответствует выходу 66% считая на исходный малонат.

Тпл 73-75оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 1,28-1,71 (м, 10 Н); 3,10 (с, 1 Н); 3,20 (д, J 10 Гц, 1 Н); 3,36 (д, J 10 Гц, 1 Н); 3,78 (с, 3 Н); 6,89 (3, 1 Н).

Элементарный анализ С11N17NO3 (211,3): Подсчитано, C 62,5; H 8,1; N 6,6.

Найдено, C 62,9; H 8,3; N 7,2.

П р и м е р ы 4 и 5. Аналогично примерам 1-3 получают соответствующий диэтиловый эфир 1-(цианоциклогексил)малоновой кислоты и 2-аза-4-этоксикарбонилспиро(4,5)декан-3-он. Выход соответствует значениям, указанным в примерах 1-3.

Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (пример 4) Тпл 90-92оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 1,30 (т, J 7,2 Гц, 6 Н); 1,15-2,23 (м, 10 Н); 3,40 (с, 1 Н); 4,20-4,35 (м, 4 Н).

Элементарный анализ C14H21NO4 (267,3): Подсчитано, C 62,9; H 7,9; N 5,2.

Найдено, C 62,9; H 7,9; N 5,5.

2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро(4,5)-де- кан-3-он (пример 5) Тпл 72-74оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 1,29 (т, J 7,2 Гц, 3 Н); 1,25-1,68 (м, 10 Н); 3,06 (с, 1 Н); 3,18 (дхд. J1 9,5 Гц, J21,1 Гц, 1 Н); 3,34 (д, J 9,5 Гц, 1 Н); 4,21 (кв. J 7,1 Гц, 2 Н); 6,92 (с, 1Н).

Элементарный анализ C12H19NO3 (225,3):
Подсчитано, C 64,0; H 8,5;N 6,2.

Найдено, C 63,6; H 8,6; N 6,4.

Элементарный анализ соединений из примеров 2 по 4.

Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)-циануксусной кислоты.

Элементарный анализ C12H16N2O2 (220).

Подсчитано, C 65,5; H 7,3; N 12,8.

Найдено, C 65,5; H 7,2; N 13,1.

Элементарный анализ соединений из примера 5.

Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты.

Подсчитано, C 62,9; H 7,9; N 5,2.

Найдено, C 62,9; H 7,9; N 5,5.

П р и м е р 6. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 18,1 г (0,27 моля) цианида калия и 44,0 г (0,18 моля) диэтилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты в 180 мл этанола нагревали до температуры дефлегмации, причем значение рН смеси путем непрерывного добавления смеси HCl и этанола поддерживали на 10,5-11,5.

По завершении реакции через 16 ч охлаждали до 30оС и путем добавления смеси HCl и этанола (24%-ной, ок. 14 г, 0,1 моля) значение рН доводили до ок.5.

Затем фильтровали выпавший хлорид калия и промывали 200 мл этанола.

Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола. В результате получали 42,1 г целевого продукта. Выход 88% считая на исходный этиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты.

2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро[4,5]декан-3-он.

Раствор 7,8 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)маловой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ранея под давлением водорода 10 бар при температуре 90оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4оС. Образовавшиеся желтые кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали.

Получали 4,1 г целевого продукта, что соответствует выходу 67% (считая на исходный малонат).

Элементарный анализ C14H21NO4 (225,3).

Подсчитано, C -64; H 8,5; N 6,2.

Найдено, C 63,6; H 8,6; N 6,4.

П р и м е р 7. Циклогексилиденцианацетат (известный).

Раствор 58,9 г (0,6 моля) циклогексанона, 3,8 г (0,5 моля) этилового эфира циануксусной кислоты, 3,8 г (0,05 моля) ацетата аммония и 6,0 г (0,1 моля) уксусной кислоты нагревали в 50 мл толуола до температуры дефлегмации. Затем в течение 6 ч на водоотделителе отделяли 18 г водной фазы. Органический раствор 3 раза промывали водой (по 100 мл) и перегоняли в вакууме (111-115оС/0,3 мбара). В результате получали 71,4 г целевого продукта, что соответствует выходу 74% считая на исходный этиловый эфир циануксусной кислоты.

П р и м е р 8. Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

Взвесь 33,0 г (0,5 моля) цианида калия в 400 мл этанола нагревали до температуры дефлегмации, после чего к ней добавляли 103,3 г (0,5 моля) циклогексилиденцианацетата. После реакционного периода в 45 мин охлаждали до 60оС и вводом ок. 18 г (0,5 моля) хлористоводородного газа устанавливали значение рН ок.5. Выпавший хлорид калия отфильтровывали и промывали 200 мл этанола. Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола и получали всего 99,6 г целевого продукта, что соответствует выходу в 94% считая на исходный циклогексилиденцианацетат.

П р и м е р 9. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 2,50 г (11,3 ммоля) этилового эфира (1-цианоциклогекил)-циануксусной кислоты в 100 мл этанола при 0оС насыщали в автоклаве ок. 11 г (0,3 моля) хлористоводородного газа. По истечении реакционного периода в 16 ч при 0оС и под давлением 2 бар смесь концентрировали на ротационном испарителе. Затем к концентрату добавляли 3 мл этанола и 10 мл воды и перемешивали все в течение 4 ч при 0оС. Фильтрацией отделяли 2,27 г целевого продукта, что соответствует выходу в 75% считая на исходный этиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

Тпл 90-92оС.

П р и м е р 10. Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

Смесь 194,2 г (94 ммоля) циклогексилиденцианацетата, 19 мл (485 молей) синильной кислоты и 0,92 г (14 ммолей) цианида калия нагревали в автоклаве в течение 6 ч до 120оС. После охлаждения смеси до комнатной температуры с помощью азота удаляли избыточную синильную кислоту. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и отфильтровывали. Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола и получали 134,0 г целевого продукта, что соответствует выходу в 69% считая на исходный циклогексилиденцианацетат.

П р и м е р 11. Гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.

Раствор 1,53 г (7,2 ммоля) 2-аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)-декан-3-она в 30 мл 20%-ной соляной кислоты в течение суток перемешивали при температуре дефлегмации. Затем реакционный раствор охлаждали, выпаривали, а остаток растворяли в 30 мл воды, после чего вновь выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали его. В результате получали 894 мг целевого продукта с Тпл. 114оС. Потом выпаривали фильтрат, а остаток растворяли в 10 мл 20%-ной соляной кислоты и в течение двоих суток нагревали при температуре дефлегмации. Затем охлаждали реакционный раствор, выпаривали его, вновь растворяли в 10 мл воды, выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали. В результате получали еще 328 мг целевого продукта с Тпл 117оС.

Выход: 81% считая на исходный лактам (сырой продукт).

Тпл. 114-117оС.

Элементарный анализ C9H18NO2Cl (207,7):
Подсчитано, C 52,0; H 8,7; N 6,7.

Найдено, C 50,1; H 8,9; N 7,0.

Содержание воды: 4,2%


Формула изобретения

1. 2-аза-4-(Алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он общей формулы

где R - низший С1 - С4-алкил.

2. 2-аза-4-(Метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он по п.1.

3. 2-аза-4-(Этоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он по п.1.

4. Диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы

где R - низший С1 - С4-алкил.

5. Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты по п.4.

6. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты по п.4.


Рекомендуем ознакомиться и с недавно зарегистрированным патентом 2506941.

Наверх