Кристаллический 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин с насыпной плотностью 220-360 г/л

 

Сущность изобретения: кристаллический 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин ф-лы (I) с насыпной плотностью 220 - 360 г/л. 4 табл. Структура ф-лы 1:

Изобретение относится к компактному, кристаллическому 3-циан- 2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридину с высокой кажущейся (насыпной) плотностью и способу его получения. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин можно использовать в качестве кардиотонического средства с одновременно сосудорасширяющими свойствами.

Известно получение 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина путем взаимодействия 3-циан-2-хлор-5-(пирид-4-ил)- пиридина с избыточным количеством морфолина и перекристаллизации полученного неочищенного продукта из этанола [1,2] При этом перекристаллизованный продукт осаждается в виде тонких, "свалявшихся" игл, которые имеют только незначительную кажущуюся плотность 150 г/л и создают при галеновой переработке значительные трудности.

Поэтому существует неотложная потребность в компактном, кристаллическом 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пири-дине с высокой кажущейся плотностью и в способе, который позволяет его получать.

В основу изобретения положена задача нахождения такого рода компактного, кристаллического 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина с высокой кажущейся плотностью и разработки способа его получения.

Это достигается благодаря тому, что 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин либо: а) растворяют в кислотах и из полученных растворов его осаждают с помощью оснований, либо: б) растворяют в хлоруглеводородах и его осаждают из его раствора путем добавки алифатических углеводородов, либо: в) перекристаллизуют из алифатических сложных эфиров карбоновых кислот.

Можно использовать 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин как в виде неочищенного продукта, так и в очищенном состоянии.

Особый вариант осуществления изобретения состоит в том, что растворы 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина перед осаждением или кристаллизацией подвергают обработке адсорбентами, как активированный уголь или силикагель, что особенно имеет преимущество при использовании неочищенного 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина.

Если 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин нужно осаждать из его кислых растворов с помощью оснований, то соответственно настоящему изобретению предпочтительно осуществлять это при температурах 15-40^оС, предпочтительно, однако, при 30^оС.

Для осуществления способа, согласно варианту: а) пригодны как неорганические, так и органические кислоты, в то времякак в качестве оснований можно использовать растворы гидроксидов щелочных металлов, растворы аммиака или раствора карбонатов щелочных металлов.

Особый вариант осуществления изобретения в случае проведения способа, согласно варианту: а) состоит в том, что из растворов 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина в неорганических кислотах путем добавки другой неорганической кислоты, отделяют, растворяют в воде и в случае необходимости после обработки адсорбентами осаждают с помощью оснований.

Если 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин нужно осаждать из хлорированных углеводородов с помощью алифатических углеводородов по способу варианта б), то для этой цели пригодны в качестве хлорированных углеводородов, например, хлороформ или дихлорметан, в то время как в качестве алифатических углеводородов предпочтительно применяют таковые с 5-10 С-атомами, или их смеси, например, гексан или петролейный эфир.

Если 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин, согласно способу по варианту в), нужно перекристаллизовать, то особый вариант осуществления изобретения состоит в том, что осаждение проводят путем быстрого и интенсивного охлаждения, в особенности при перемешивании. В качестве алифатических сложных эфиров карбоновых кислот пригодны в особенности таковые с алифатическими карбоновыми кислотами с одним-тремя углеродными атомами и алифатическими спиртами с одним-четырьмя углеродными атомами, предпочтительно бутилацетат.

Полученный соответственно способу настоящего изобретения компактный, кристаллический 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин, в зависимости от выбранных условий реакции, осаждается в трех, до сих пор неизвестных кристаллических модификациях, которые здесь обозначаются как α-, γ и ε-форма.

При этом ни одну из трех модификаций нельзя включить в способы а), б) или в). Более того, даже незначительные изменения в этих названных способах, такие как замена кислоты и/или основания в варианте а), или замена хлорированного углеводорода и/или алифатического углеводорода в варианте б), или даже изменения в процессе охлаждения и скорости кристаллизации приводят к возникновению различных кристаллических модификаций или их смесей.

Важно, что независимо от полученных, согласно изобретению, кристаллических модификаций или их смесей всегда можно получить компактный кристаллический 3-циано-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин с высокой по сравнению с уровнем техники насыпной плотностью примерно 220-360 г/л, который в комбинации с фармацевтическими носителями и вспомогательными веществами хорошо и при высоком качестве перерабатывается в фармацевтические продукты.

Высокая насыпная плотность имеет большое преимущество для получения твердых галеновых форм, таких как, например, таблетки или драже, так как при этом может быть обеспечено большое количество (биологически) активного вещества в этих твердых формах.

При определенном количестве на таблетку или на ядро драже можно значительно увеличить количество активного вещества за счет большей насыпной плотности последнего.

В табл. 1-4 описаны важные для идентификации данные α-, γ- и ε- модификации 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина.

В табл. 1 представлены определенные из исследований дифракции рентгеновских лучей данные по кристаллам α- и γ- модификации этого соединения.

Ниже показана молекула 1 с нумерацией атомов: Табл. 2 и 3 содержат координаты атомов 1-α и 1-γ.

В табл. 4 представлены рассчитанные из данных для монокристалла порошковые диаграммы α значения и относительные интенсивности) 1- α и 1- γ, а также определенная с помощью способа Guinier экспериментальная порошковая диаграмма 1-ε.

П р и м е р 1. а) 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин- гидрохлорид-моногидрат.

5,0 кг 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина смешивают с 25 л воды и 2,0 л технической соляной кислоты и нагревают примерно до 50^оС. К желтому раствору добавляют 3,0 л соляной кислоты и смесь охлаждают. После кристаллизации перемешивают еще 2 ч при температурах ниже 20^оС. Центрифугируют и промывают смесью из 5,4 л воды и 0,6 л соляной кислоты.

Выход: 5,3 кг (88% от теории).

б) 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (γ -модификация).

5,3 кг 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин-гидрохлорид-моногидрата суспендируют в 40 л воды, суспензию нагревают до 50^оС, добавляют 0,5 кг активированного угля, после перемешивания в течение 15 мин отсасывают и промывают водой. Фильтрат охлаждают до 30^оС и при перемешивании в течение часа при этой температуре приливают около 2,7 л концентрированного раствора гидроксила натрия вплоть до достижения рН-значения 8-9. Центрифугируют и промывают в целом 30 л воды.

Выход: 4,1 кг (93,2% от теории).

Т.пл. 126-128^оС.

Кажущаяся плотность измельченной в ступке пробы: примерно 360 г/л.

П р и м е р 2. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (γ -модификация).

1 г очищенного 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина любой модификации растворяют в 4 мл 1а HCl при нагревании примерно при 50^оС и при перемешивании при 30-40^оС осаждают путем смешения с примерно 4 мл 1а NaOH. Отсасывают, промывают водой и высушивают при 110^оС.

Выход: 0,95 г (95% от теории).

Т пл. 126-128^оС. Кажущаяся плотность размельченной в ступке пробы: примерно 360 г/л.

П р и м е р 3. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (α -модификация).

4,0 кг предварительно очищенного 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина суспендируют в 40 л воды и добавляют 5,5 кг молочной кислоты. Нагревают до 50^оС, добавляют 0,2 кг активированного угля и после перемешивания в течение 15 минут отфильтровывают. Промывают теплой водой, охлаждают до 30^оС и прикапывают примерно 1,25 л концентрированного раствора гидроксида натрия вплоть до достижения рН-значения 8-9. Перемешивают еще 1 ч, центрифугируют, промывают в целом 30 л воды и высушивают.

Выход: 3,74 кг (93,5% от теории), слабо желтоватые кристаллы.

Т. пл. 127-129^оС. Кажущаяся плотность измельченной в ступке пробы: примерно 230 г/л.

П р и м е р 4. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (γ и ε- модификации).

100 г предварительно очищенного 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина суспендируют в 1,2 л воды, добавляют 39 мл технической соляной кислоты и 5 г активированного угля. Нагревают до 50^оС и отфильтровывают. К фильтрату прикапывают 26 мл концентрированного раствора аммиака примерно при 30^оС, перемешивают еще 1 ч, отсасывают и промывают еще 6 раз 50 мл воды.

Выход: 96,2 г (96,2% от теории).

Т. пл. (124) 127-128^оС. Кажущаяся плотность растертого в ступке образца: примерно 300 г/л.

П р и м е р 5. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (α -модификация).

3 г очищенного 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина любой модификации растворяют в 5 мл СИСТ₃ при легком нагревании и при перемешивании осаждают путем смешения с 10 мл гексана. Отсасывают и высушивают.

Выход: 2,82 г (94% от теории).

Т.пл. 127-128^оС. Кажущаяся плотность размельченной с втупке пробы: примерно 230 г/л.

П р и м е р 6. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (ε-модификация).

1 г очищенного 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина любой модификации при нагревании растворяют в 4 мл СН₂Сl₂ и при перемешивании осаждают путем смешения с 5 мл гексана. Отсасывают и высушивают.

Выход: 0,97 г (97% от теории).

Т. пл. (124) 127-130^оС. Кажущаяся плотность измельченной в ступке пробы: примерно 220 г/л.

П р и м е р 7. 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (смесь из α- и ε-модификации).

125 г неочищенного продукта 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридина с 1 л бутилацетата кипятят с обратным холодильником вплоть до растворения. Фильтруют горячим и раствор при нагревании перемешивают 10 мин с 10 г активированного угля. Отсасывают горячим, при интенсивном перемешивании охлаждают ледяной водой, отсасывают, промывают бутилацетатом и метанолом, снова растворяют в 900 мл бутилацетата при нагревании, обрабатывают 7 г активированного угля, отфильтровывают и нагретый примерно до 70^оС раствор путем интенсивного перемешивания и охлаждения доводят до кристаллизации. Затем дополнительно перемешивают 2 часа при комнатной температуре, оставляют стоять в течение ночи в холодильнике, отсасывают, промывают метанолом и высушивают при 110^оС.

Выход: 80 г (67% от теории).

Т.пл. (124) 128-130^оС.

Кажущаяся плотность растертой в ступке пробы: примерно 245 г/л.

Путем концентрирования маточного раствора и перекристаллизации полученного при этом продукта описанным образом можно повысить выход.

П р и м е р 8. 3-Циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин (смесь из γ- и ε-модификаций).

Пример проводят аналогично примеру 5, однако осаждение осуществляют путем прикапывания 60 мл 45%-ного раствора карбоната калия при 30^оС.

Выход: 46,6 г (93,2% от теории).

Т.пл. 121-123^о и 126-128^оС.

Кажущаяся плотность растертой в ступке пробы примерно 330 г/л.

Формула изобретения

Кристаллический 3-циан-2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридин формулы с насыпной плотностью 220 - 360 г/л.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4