Циклоалкил- или азациклоалкилпирролопиримидины или их фармацевтически приемлемые соли

 

Использование: в качестве веществ, которые избирательно связываются с ГАМК-рецепторами. Сущность изобретения: продукт - циклоалкил-или азациклоалкил-пирролопиримидины ф-лы I, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и означают водород или С₁ - С₄-алкил, X - водород или гидроксил, W - фенил или тиенил, незамещенные или замещенные галогеном, гидрокси, С₁ - С₄-алкилом, С₁ - С₄-алкоксилом или аминогруппой, Y - группа N-F₃, где R₃ - водород, С₁ - С₄-алкил, фенил С₁ - С₄-алкил, С₁ - С₄-аминоалкил, С₁ - С₄-диалкиламиноалкил; группа COF₄, где R₄ - прямой или разветвленный С₁ - С₄-алкоксил; группа С = О, CR₆OR₅, CR₆CO₂R₅, CR₅R₆, где R₅ - водород, С₁ - С₄-алкил или фенил-С₁ - С₄-алкил, R₆ - водород; группа ф-лы II, где m = 2, Z и Т - одинаковые или различные и означают метилен или кислород, R₁₃ -Н, С₁ - С₄-алкил, фенил; n = 0,1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура формул I и II указана в тексте описания. 91 з. п. ф-лы, 2 ил.

Изобретение относится к новым циклоалкил- или азациклоалкил-пирролопиримидинам общей формулы: где n 0,1 или 2; R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород или низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью; Х водород, галоген или гидроксильная группа; W фенил или тиенил; фенил или тиенил, каждый из которых замещен галогеном, моно- или дизамещен гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода; амино, моно- или диалкиламино, где каждый алкил является прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода; или прямым, или разветвленным низшим алкокси, имеющим 1-6 атомов углерода; Y означает -N-R₃, где R₃ представляет собой: водород; прямой или разветвленный низший алкил с 1-6 атомами углерода; фенил или фенилалкил, где алкилом является прямой или разветвленный низший алкил с 1-6 атомами углерода; СОR₄, где R₄ является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода или прямой, или разветвленный низшей алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода; С= О, CHOR₅, CHCOR₅, CHCO₂R₅, CHCH₂O₂R₅ и chr₅, где R₅ является водородом; прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода; фенилом или фенилалкилом, где алкил является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода; CHCONR₇R₈ или CH(CH₂)_n NR₇R₈, где n 0, 1 или 2,
R₇ и R₈ могут быть одинаковыми или различными и являются водородом; прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода, или Y группа формулы
(C где m 0, 1 или 2;
R₁₃ представляет собой водород, прямой или разветвленный низший алкил с 1-6 атомами углерода или фенил;
Z представляет собой метилен, кислород или группу формулы -N-R₁₄, где R₁₄ является водородом, прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода, фенилом или фенилалкилом, где алкилом является прямой или разветвленный низший алкил с 1-6 атомами углерода; или группу формулы
_·
T является метиленом или кислородом, или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойством избирательно связываться с ГАМК-рецепторами.

Фармацевтическое соединение предлагаемого изобретения было проиллюстрировано с помощью следующего анализа на ГАМК-рецепторную активность.

Анализы проводили в соответствии с описанием, приведенным в работе Thomas и Tallman (I. Bio, Chem. 156: 9838-9842, I. Heurosci. 3:433-440, 1983). У крысы вырезали ткань коры головного мозга и гомогенизировали в 25 объемах (мас. /об.) 0,05 М Трис-HCl-буфера (рН 7,4 при 4^оС). Полученный гомогенат ткани центрифугировали в течение 20 мин при 4^оС и при 20000 х g. Супернатант декантировали, а осадок снова гомогенизировали в том же объеме буфера и снова центрифугировали при 20000 х g. После чего супернатант декантировали, а осадок замораживали на ночь при -20^оС. Затем осадок размораживали и гомогенизировали в 25 объемах (мас./об.) буфера. Эту процедуру повторяли дважды. Полученный осадок ресуспендировали в 50 объемах буфера (мас. /об. 0,05 М Трис-HCl, рН 7,4 при 40^оС).

Инкубационная смесь содержала 100 мкл тканевого гомогената, 100 мкл радиоактивно меченого лиганда (0,5 нМ) (³Н-РО15 -1788 Н-флумазенил, специфическая активность 80 Ки/мМ), лекарственное средство или ингибитор и буфер до полного объема 500 мкл. Инкубацию осуществляли в течение 30 мин при 4^оС, после чего быстро фильтровали через СГВ-фильтры для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры промывали дважды свежим Трис-HCl-буфером (0,05 М, рН 7,4, при 4^оС), и проводили подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике). Затем в те же пробирки добавляли 1,0 мкМ диазепама для оценки неспецифического связывания. Данные, полученные при трехкратных измерениях, усредняли и вычисляли процент ингибирования полного специфического связывания. Полное специфическое связывание все связывание неспецифическое связывание. В некоторых случаях количества немеченного лекарственного средства варьировали, и в соответствии с этим строили кривые полного замещения связывания. Полученные данные преобразовывали для вычисления IC₅₀ и коэффициента Хилла. Указанные данные представлены в таблице.

Структурные формулы исследованных соединений изображены на фиг.1 и 2.

Номер соединения IC₅₀, мкМ 1 0,100 2 0,110 3 1,00 5 0,100 7 0,039 9 0,018 10 0,009 11 0,050 12 0,025 15 0,050 26 0,400 32 0,013
Соединения 7, 9, 10, 12 и 32 являются особенно предпочтительными в отношении их эффективности в ГАМК-связывании.

Известно соединение общей формулы А;
которое было испытано для сравнения по активности с соединениями предлагаемого изобретения. Оказалось, что последние проявили более высокую активность на ГАМК-рецепторах.

Например, соединение I предлагаемого изобретения, где Х Н, имеет величину IC₅₀ 0,1 мкм, известное же соединение А, где Х ПН₂, имеет величину IC₅₀ больше 1 мкм и рассматривается в испытаниях как неактивное.

П р и м е р 1.

Смесь бензамидина (7,42 г) и диметилмалоната (8,09 г) в сухом диметилсульфоксиде (7 мл) оставляли на 24 ч при комнатной температуре. Осажденный продукт собирали и промывали водой и эфиром, в результате чего получали 2-фенил-4,6-дигидрокси-пиримидин в виде белого твердого вещества.

П р и м е р 2.

К суспензии 2-фенил-4,6-гидрокси-пиримидина (12 г) в 35 мл уксусной кислоты добавляли 12 мл 90%-ной азотной кислоты. Смесь нагревали 45 мин при 50^оС. Реакционную смесь разбавляли 150 мл воды, а продукт собирали, промывали водой и этанолом и высушивал в печи, в результате чего получали 2-фенил-5-нитро-4,6-дигидрокси-пиримидин в виде твердого вещества розоватого цвета.

П р и м е р 3.

Cмесь 2-фенил-5-нитро-4,6-дигидрокси-пиримидина (10 г), диэтиланилина (6 г) и оксихлорида фосфора (100 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток распределяли между 50%-ным эфиром в этилацетате и водой. Органический слой осушали сульфатом магния, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток фильтровали через силикагель с использованием хлорида эфир/метилена в качестве элюента, в результате чего получали 2-фенил-5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидин в виде твердого вещества желтого цвета.

П р и м е р 4.

Смесь циклогексанона (98 мг), пирролидина (71 мг) и молекулярного сита 4А (500 мг) в 1 мл бензола оставляли при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится образование енамина (около 16 ч). Полученный раствор енамина канюлировали в раствор 2-фенил-5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидина (270 мг) и диизопропилэтил-амина (129 мг) в 5 мл метиленхлорида. При комнатной температуре через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали 3 мл 3 н. соляной кислоты и 3 мл этанола. Реакционную смесь снова концентрировали, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20% этилацетата и гексана, в результате чего получали 2-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)] -циклогексан-1-он в виде твердого вещества белого цвета.

П р и м е р 5.

Cоединение 1.

Смесь 2-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-циклогексан-1-она (280 мг), триэтиламина (300 мг) и 10%-ного Pd/C-катализатора (25 мг) в 10 мл этанола гидрогенизировали под давлением водорода в 1 атм при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрации через целит растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетата и гексана, в результате чего получали 2-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло-[3,2-d] пиримидин (после растирания с гексан/эфиром) с т.пл. 197-198^оС (соединение 1).

П р и м е р 6.

Следуя в основном процедуре, описанной в примере 5, получали следующие соединения:
а) 2-фенил-циклопент (g)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (соединение 2);
b) 2-фенил-циклопепт (g)-пирроло[3,2-d]-5H-пиримидин (соединение 3), т. пл. 201-203^оС;
с) 2-фенил-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 4), т.пл. 172-173^оС;
d) 2-фенил-8-бензилокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 5), т.пл. 153-155^оС;
е) 2-фенил-8-н-пропилокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 6), т.пл. 185-188^оС;
f) 2-(4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 7), т.пл. 180-182^оС;
g) 2-(2-фторофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 8), т.пл. 247-249^оС;
h) 2-(4-метоксифенил)-циклопент(g)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (соединение 9), т.пл. 231-232^оС;
i) 2-(2-тиэнил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло-3,2-пиримидин (соединение 10), т.пл. 235-237^оС.

П р и м е р 7.

К смеси 4-бромо-1-бутана (1,0 г) и магниевого порошка (1,77 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли кристалл иода, полученную смесь размешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится реакция. К этой смеси добавляли 1,4-циклогександион-моноэтиленкеталь (780 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0^оС. После выдерживания в течение 1 ч при 0^оС и 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разводили хлоридом аммония. Полученный продукт экстрагировали эфиром. После осушки сульфатом магния раствор удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии, элюируя смесью 25% этилацетата и гексана, в результате чего получали 4-(3-бутенил)-4-гидрокси-циклогексанон-этиленкеталь в виде маслянистого вещества.

П р и м е р 8.

OH
Смесь 4-(3-бутенил)-4-гидрокси-циклогексанонэтиленкеталя (1,8 г) в метаноле (40 мл) озонировали при -70^оС до получения стойкой синей окраски. Озонид разлагался с избытком борогидрида натрия при -60^оС. Реакцию концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между солевым раствором и этилацетатом. Водный слой экстрагировали некоторое время этилацетатом, и комбинированные органические экстракты высушивали сульфатом магния, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем флеш-хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента, в результате чего получали 4-(3-гидроксипропил)-4-гидрокси-циклогексанон- этиленкеталь в виде маслянистой жидкости.

П р и м е р 9.

_OH
Воздух барботировали в раствор хлорида меди (30 мг) и дихлорида палладия (5 мг) в диметилформамиде (7,5 мл) и воды (3 мл) в течение 2 ч. Затем добавляли 4-(3-бутенил)-4-гидрокси-циклогексанонэтиленкеталь (300 мг). Реакционную смесь разбавляли водой, а продукт экстрагировали метиленхлоридом. После осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этаноле и обрабатывали избытком борогидрида натрия. Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали как указано выше, и остаток подвергал флеш-хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента, в результате чего получали 4-(3-гидроксибутил)-4-гидрокси-циклогексанонэтиленке- таль в виде маслянистой жидкости.

П р и м е р 10.

O
Смесь 4-(3-гидроксипропил)-4-гидрокси-циклогексанонэтиленкеталя (1,4 г) и диизопропилэтиламина (3,37 мл) в метиленхлориде (100 мл) при -78^оС обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (1,64 мл). Через 30 мин реакционную смесь промывали водой, растворитель высушивали сульфатом магния и удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 30 мл тетрагидрофурана в 15 мл 3%-ной соляной кислоты. Через 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь разводили водой и продукт экстрагировали эфиром. После высушивания сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме, в результате чего получали 1-оксаспиро[4,5]декан-8-он в виде маслянистой жидкости.

П р и м е р 11
O
Смесь циклогексан-1,4-дионмоноэтиленкеталя (2,0 г), N-метил-гидроксиламингидрохлорида (1,079 г), бикарбоната натрия (1,09 г) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этанол удаляли в вакууме, а остаток растворяли в 30 мл толуола. После фильтрации к фильтрату добавляли этилакрилат (2,2 г) и полученную смесь нагревали в течение 4 ч при температуре 100^оС. Растворитель удаляли в вакууме, а полученное изоксазоло-производное очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используя 50% -ный этилацетат и гексан. Материал гидрогенизировали при давлении 310 кПа в 50 мл уксусной кислоты в присутствии катализатора в виде 10%-ного палладированного угля (400 мг) при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрации и удаления растворителя остаток очищали путем фильтрации через силикагель, в качестве элюента используя этилацетат, в результате чего получали 3-гидрокси-1-метил-1-азаспиро[4,5]декан-2,8- дионэтиленкеталь в виде маслянистого вещества.

П р и м е р 12.

К смеси 3-гидрокси-1-метил-1-азаспиро[4,5] декан-2,8-дионэтиленкеталя (1,0 г), триэтиламина (1,73 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0^оС по капле добавляли метансульфонилхлорид (950 мг), растворенный в метиленхлориде. Через 30 мин реакционную смесь промывали водой, органический слой высушивали сульфатом магния, а растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток фильтровали через силикагель, в качестве элюента используя этилацетат, в результате чего получали 3-мезилокси-1-метил-1-азаспиро[4,5]декан-2,8-дионэтиленкеталь в виде маслянистой жидкости.

П р и м е р 13.

OO
Смесь 3-мезилокси-1-метил-1-азаспиро[4,5] декан-2,8-дионэтиленкеталя (1,28 г), иодида натрия (1,8 г) и ацетона (20 мл) нагревали с обратным холодильником при размешивании в течение 90 мин. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой. После осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (20 мл) и обрабатывали три-н-бутилингидридом (1,75 г) и AIBN (20 мг), полученную смесь нагревали при 110^оС в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Полученный продукт перемешивали со смесью воды (5 мл), 3 н. соляной кислоты (1,5 мл) и уксусной кислоты (2 мл) в течение 16 ч. Окончательный продукт экстрагировали три раза метиленхлоридом, промывали раствором бикарбоната натрия, высушивали сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, в результате чего получали 1-метил-1-азаспиро[4,5]декан-2,8-дион в виде маслянистого вещества.

П р и м е р 14.

O
Смесь 1-метил-1-азаспиро[4,5] декан-2,8-диона (100 мг), пирролидина (43 мг) и 4А молекулярного сита (500 мг) в 1 мл бензола оставляли при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится образование енамина (около 16 ч). Полученный раствор енамина каннюлировали в раствор 2-фенил-5-нитро-4,6-дихлоропиримидина (162 мг) и диизопропилэтиламина (78 мг) в 3 мл метиленхлорида. Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали 2 мл 3 н. соляной кислоты и 3 мл воды, продолжая перемешивать в течение 20 мин. Органический слой отделяли, высушивали сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используя этилацетат, в результате чего по-лучали 1-метил-7-4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидин)-1-азаспиро[4,5] декан-2,8-ди- он в виде белого твердого вещества.

П р и м е р 15.

Соединение 11.

Смесь 1-метил-7-4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)-1-азаспиро[4,5] декан- 2,8-диона (92 мг), триэтиламина (60 мг) и 10%-ного Pd/C-катализатора (15 мг) в 5 мл изопропанола и 1 мл этилацетата гидрогенизировали под давлением водорода в 1 атм при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрации через целит растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используя 2,5%-ный метанол в этилацетате, в результате чего получали 1-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро- спиро индоло[3,2-d]пиримидин-2,8-пирролидин-5'-он' (после перетирания с гексан/эфиром) с т.пл. 310-315^оС (соединение 11).

П р и м е р 16. Следуя в основном процедуре, описанной в примере 15, получали следующие соединения:
a) 2'-фенил-5', 6', 7', 9'-тетрагидро-спиро[(1.3)диоксолан-2,8'-индоло[3.2-d] пиримидин] (соединение 12), т.пл. 192-193^оС;
b) 2'-фенил-4,5,5', 6', 7', 9'-гексагидро-спиро[фуран-2,8'-(3H)-индоло[3.2-d] пиримидин] (соединение 13), т.пл. 199-202^оС;
c) 2'-(4-метоксифенил)-5',6',7',9'-тетрагидро-спиро[(1.3)диоксолан-2,8'- индоло[3.2-d]пиримидин] (соединение 14), т.пл. 197-199^оС;
d) 2'-(4-метоксифенил)-4,5,5', 6', 7', 9'-гексагидро-спиро[фуран-2,8'(3H)индоло [3.2-d]пиримидин] (соединение 15), т.пл. 90-93^оС;
е) 2'-(2-фторфенил)-4,5,5',6',7',9'-гексагидро-спиро[фуран-2,8'(3H)-индоло [3,2-d]пиримидин] (соединение 16), т.пл. 208- 210^оС;
f) 2'-(4-фторфенил)-5',6',7',9'-тетрагидро-спиро[(1,3-диоксолан-2,8'-индоло [3.2-d]пиримидин] (соединение 17), т.пл. 108- 109^оС;
g) 5-метил-2-фенил-4,5,5',6',7',9'-гексагидро-спиро[фуран-2,8'(3H)-индоло [3.2-d]пиримидин] (соединение 18);
h) 1'-метил-2-(2-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d] пиримидин- 2',8-пирролидин-5'-он] (соединение 19), т.пл. 260^оС;
i) 1'-метил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3.2-d] пиримидин-2',8-пирролидин-5'-он] (соединение 20), т.пл. 340-343^оС;
j) 2'-(2-фторфенил)-5',6',7',9'-тетрагидро-спиро[(1,3-диоксолан-2.8'-индоло [3,2-d]пиримидин] (соединение 21), т.пл. 218- 220^оС;
k) 2'-(3-фторфенил)-5', 6', 7',9'-тетрагидро-спиро[(1.3-диоксолан-2.8'- индоло[3,2-d]-пиримидин] (соединение 22), т.пл. 214- 216^оС;
l) 1'-метил-2-тиэнил-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин-2.8- пирролидин-5'-он] (соединение 23), т.пл. 335^оС с разложением;
m) 1'-бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин-2.8- пирролидин-5'-он] (соединение 24), т.пл. 296-298^оС.

П р и м е р 17.

Смесь 1-бензоил-пиперидин-4-она (244 мг), пирролидина (85 мг) молекулярного сита 4А (500 мг) в 2 мл бензола оставляли при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится образование енамина (около 24 ч). Полученный раствор енамина каннюлировали в раствор 2-фенил-5-нитро-4,6-дихлоро-пиримидина (325 мг) и триэтил-амина (200 мг) в 4 мл 2 н. соляной кислоты, продолжая перемешивать 20 мин. Органический слой отделяли и высушивали сульфатом магния, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используя 30% этилацетат в гексане, в результате чего получали 1-бензоил-3-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)-пиперидин] 4-он в виде белого твердого вещества.

П р и м е р 18.

Соединение 25
Смесь 1-бензоил-3-[4-(2-фенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)]-пиперидин-4-она (100 мг), триэтиламина (100 мг), и 10%-ного Pd/C-катализатора (100 мг) в 6 мл этанола гидрогенизировали под давлением водорода в 1 атм при комнатной температуре в течение 5 ч. После фильтрации через целит растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетата и гексана, в результате чего получали 8-бензоил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо-[4,3-d]пиримидино[4,5-d]пирро л (после перетирания с эфиром) с т.пл. 264-266^оС (соединение 25).

П р и м е р 19.

Следуя в основном процедуре, описанной в примере 5, получали следующие соединения:
a) 2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пирано[4,3-d] пиримидино[4,5-d] пиррол (соединение 26);
b) 8-карбоэтокси-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-d] пиримидино[4,5-d]пиррол (соединение 27).

П р и м е р 20.

Соединение 28
Смесь 2-[4-(2-(4-метоксифенил-5-нитро-6-хлоро-пиримидинил)] -циклопентан-1-она (200 мг) и 10%-ного Pd/C-катализатора (100 мг) в 10 мл этанола гидрогенизировали под давлением водорода в 1 атм при комнатной температуре в течение 2 ч. После фильтрации через целит растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20% этилацетата и гексана, в результате чего получали 4-хлоро-2-(4-метоксифенил)-циклопент (g)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (соединение 28) в виде белого твердого вещества.

П р и м е р 21.

Cледуя в основном процедуре, описанной в примере 20, получали следующее соединение:
a) 8-карбоэтокси-4-хлоро-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо [4,3-d]пиримидино[4,5-d]пиррол (соединение 29).

П р и м е р 22.

Соединение 30
Смесь 2-фенил-6', 7', 8',9'-тетрагидро-спиро (1,3)-диоксолан-2.8'(5H)-индоло[3,2-d] пиримидина (200 мг), 3 н. серной кислоты (1,5 мл) и метанола (1,5 мл) выдерживали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь нейтрализовали 2 н. гидроксида аммония и продукт экстрагировали метиленхлоридом. После осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме и остаток кристаллизировали из эфира и гексана, в результате чего получали 2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-8Н-индоло[3,2-d] пиримидин-8-он с т.пл. 246-247^оС (соединение 30).

П р и м е р 23.

Соединение 31
К смеси 2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-8Н-индоло[3,2-d]пиримидин-8-она (200 мг) и сухого тетрагидрофурана (5 мл) добавляли алюмогидрид натрия (100 мг) одной порцией. Через 1 ч при комнатной температуре реакцию гасили 1 н. NaOH, затем фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% метанола в метиленхлориде, в результате чего получали 8-гидрокси-2-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин с т.пл. 211-212^оС (cоединение 31).

П р и м е р 24.

Следуя в основном процедуре, описанной в примере 15, получали следующие соединения:
a) 8-бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b] пиримидино [4,5-d]пиррола моногидрохлорид (соединение 32), т.пл. 264-265^оС;
b) 8-бензил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b]пиримидино- [4,5-d]пиррола моногидрохлорид (соединение 33);
с) 8-бензил-2-(2-фторофенил)-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b] пиримидино[4,5-d]пиррола моногидрохлорид (соеди- нение 34);
d) 8-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b]пиримидино[4,5-d] пиррола моногидрохлорид (соединение 35), т.пл. 212-213^оС;
е) 1-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло(3,2-d] пиримидин-2,8-пирроли- дин (соединение 36), т.пл. 187-190^оС;
f) 4-хлоро-8-метил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b] пиримидино[4,5-d] пиррола моногидрохлорид (соединение 37), т.пл. 218-220^оС.

П р и м е р 25.

Смесь 2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-8Н-индоло[3.2-d] пиримидин-8-она (100 мг), трифторуксусной кислоты (15 мг) и 1-фенил-1,2-этандиола (53 мг) в бензоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч в аппарате Дина-Старка. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток подвергали флеш-хроматографии, в результате чего получали 2-фенил-2'-фенил-6',7',8',9'-тетрагидро-спиро(1.3)диоксолан-2.8'(5H)- индоло [3,2-d]пиримидин (соединение 38) в виде аморфного твердого вещества.

П р и м е р 26.

Соединение 39
Смесь 8-бензоил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b] пиримидино[4,5-d] пиррол а (180 мг), 50%-ного гидроксида натрия (1 мл) и этанола (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой, и продукт экстрагировали в хлороформе. После осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали соляной кислотой в изопропаноле, в результате чего получали 2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b] пиримидино[4,5-d]пиррола моногидрохлорид с т.пл. 284-287^оС (cоединение 39).

П р и м е р 27.

Соединение 40
Смесь ^оС (46 мг), карбоната калия (100 мг), аллилбромида (18 мкл) и диметилформамида (3 мл) нагревали при 100^оС, перемешивая в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, и продукт экстрагировали метиленхлоридом. После осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали этаноловой соляной кислотой и эфиром, в результате чего получали 8-аллил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4,3-b]-пиримидино [4,5-d]пиррол моногидрохлорид с т.пл. 216- 221^оС (соединение 40).

П р и м е р 28.

Следуя в основном процедуре, описанной в примерах 1-5, получали следующие соединения:
a) 2-(3-метилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 41), т.пл. 118-121^оС;
b) 2-(2-тиенил)-8-карбоизопропокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло [3,2-d] пиримидин (соединение 42), т.пл. 176-180^оС;
с) 2-(4-этоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 43), т.пл. 210-212^оС;
d) 2-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 44), т.пл. 160-162^оС;
е) 2-(4-метоксифенил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 45), т.пл. 179-181^оС;
f) 2-(4-метоксифенил)-8-карбометокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пирими- дин (соединение 46), т.пл. 204-206^оС;
g) 2-(2-фторо-4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 47), т.пл. 215-217^оС;
h) 2-(5-метил-2-тиенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 48);
i) 2-(3-этоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 49), т.пл. 115-116^оС;
j) 2-(3-метоксифенил)-циклопент (g)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин (соединение 50), т.пл. 199-201^оС;
k) 2-(3,4-метилендиоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 51);
l) 2-(3-метоксифенил)-циклогепт(g)-пирроло[3,2-d]-5H-пиримидин (соединение 52), т.пл. 176-177^оС;
m) 2-(3-гидроксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 53), т.пл. 239-243^оС;
n) 2-(3-этилфенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло-[3,2-d] пиримидин (соединение 54), т.пл. 140-141^оС;
о) 2-(3,5-диметоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 55), т.пл. 289-290^оС;
р) 2-(3-фторофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (cоединение 55), т.пл. 148-150^оС;
q) 2-(2-фторо-3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 57), т.пл. 214-216^оС;
r) 2-(2-фторо-5-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 58), т.пл. 186-189^оС;
s) 2-(4-бромо-3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 59), т.пл. 281-287^оС;
t) 2-(3-хлорофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 60), т.пл. 87-90^оС;
u) 2-(4-метоксифенил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 61), т.пл. 215-217^оС;
v) 2-(4-метоксифенил)-8-карбоизопропокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло [3,2-d]пиримидин (соединение 62), т.пл. 159- 161^оС;
w) 2-(3-аминофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 63), т.пл. 256-258^оС;
х) 2-(3-фторо-4-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]пиримидин (соединение 64), т.пл. 189-191^оС;
y) 2-(4-фторо-3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d]-пиримидин (соединение 65), т.пл. 167-169^оС;
z) 2-(3-фторофенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пиримидин (соединение 66).

П р и м е р 29.

Следуя в основном процедуре, описанной в примерах 6-17, получали следующие соединения:
a) 1'-бензил-2-(4-метоксифенил)-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d] пиримидин-2,8-пирролидин] (соединение 67), т.пл. 101-103^оС;
b) 1'-бензил-2-фенил-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин-2,8- пирролидин] (соединение 68), т.пл. 138-139^оС;
с) 2'-(4-этоксифенил)-5',6',7',9'-тетрагидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8'- индоло[3,2-d]пиримидин] (соединение 69), т.пл. 210- 212^оС;
d) 2-(4-метоксифенил)-8-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пирими- дин (соединение 70), т.пл. 244-246^оС;
е) 2-(4-метоксифенил)-8-диметиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[3,2-d] пирими- дин (соединение 71), т.пл. 157-160^оС;
f) 1'-бензил-2-(2-тиенил)-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин-2,8- пирролидин-5-он] (соединение 72), т.пл. 290-292^оС;
g) 1'-бензил-2-(2-тиенил)-5,6,7,9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]пиримидин- 2,8-пирролидин] (соединение 73), т.пл. 227- 230^оС;
h) 2-(4-метоксифенил)-8-(N,N-диметилкарбоксамидо)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индо- ло [3,2-d]пиримидин (соединение 74), т.пл. 240-242^оС;
i) 2-4-метоксифенил-8-(N, N-диметиламинометил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло [3,2-d]пиримидин (соединение 75), т.пл. 81-85^оС;
j) 2-(4-метоксифенил)-8-(гидроксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло [3,2-d]пиримидин (соединение 76), т.пл. 174-177^оС;
k) 2-(4-метоксифенил)-8-(ацетилоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло [3,2-d]-пиримидин (соединение 77), т.пл. 240-242^оС.

Формула изобретения

1. Циклоалкил- или азациклоалкилпирролопиримидины общей формулы I

где n = 0, 1 или 2;
R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород или низший C₁ - C₆-алкил с прямой или разветвленной цепью;
X - водород, галоген или гидроксильная группа;
W - фенил или тиенил, фенил или тиенил, каждый из которых замещен галогеном, фенил или тиенил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен гидрокси, прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, амино, моно- или диалкиламино, где каждый алкил является прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, или прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкокси;
Y - связь, N - R₃, где R₃ - водород, прямой или разветвленный C₁ - C₆-низший алкил, фенил или фенилалкил, где алкилом является прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил, -COR₄, где R₄ - прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил или прямая или разветвленная низшая C₁ - C₆-алкоксигруппа; C - O, CHOR₅, CHCOR₅, CHCO₂R₅, CHCH₂O₂R₅ и chr₅, где R₅ - водород, прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил, фенил или фенилалкил, где алкил является прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, CHCONR₇R₈ или CH(CH₂)_n NR₇R₈, где n = 0, 1 или 2; R₇ и R₈ - одинаковые или различные, водород или прямой или разветвленный низшим C₁ - C₆-алкил,
или Y - группа общей формулы

где m = 0, 1 или 2;
R₁₃ - водород, прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил или фенил;
Z - метилен, кислород или группа формулы -N - R₁₄, где R₁₄ - водород, прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил, фенил или фенилалкил, где алкилом является прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил, или группа общей формулы

Т - метилен или кислород,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Циклоалкил- или азабициклоалкилпирролопиримидины общей формулы I по п.1

где n = 0, 1 или 2;
R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород или прямой, или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил;
R₅ - водород, прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил, фенил или фенилалкил, где алкилом является прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил;
W - фенил или тиенил, фенил или тиенил, каждый из которых замещен галогеном, фенил или тиенил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен гидрокси, прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, амино, моно- или диалкиламино, где каждый алкил является прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, или прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкокси.

3. Циклоалкил- или азациклоалкилпирролопиримидины общей формулы I по п.1

где R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород, или прямой, или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил;
W - фенил, тиенил, фенил или тиенил, каждый из которых замещен галогеном, фенил или тиенил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен гидрокси, прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, амино-, моно- или диалкиламино, где каждый алкил является прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, или прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкокси;
R₃ - водород, прямой или разветвленный C₁ - C₆-алкил; фенил или фенилалкил, где алкилом является прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил; -COR₄, где R₄ - прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил; или прямая, или разветвленная C₁ - C₆-алкоксигруппа.

4. Циклоалкил- или азациклоалкилпирролопиримидины общей формулы I по п.1

где W - фенил или тиенил, фенил или тиенил, каждый из которых замещен галогеном, фенил или тиенил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен гидрокси, прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, амино-, моно- или диалкиламино, где каждый алкил является прямым или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкилом, или прямым, или разветвленным низшим C₁ - C₆-алкокси;
Z - метилен, кислород, -NR₁₄, где R₁₄ - водород, прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил, фенил или фенилалкил, где алкилом является прямой или разветвленный низший C₁ - C₆-алкил;
T - метилен или кислород;
U - метилен или карбонил.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - - NR₃; X - водород, n =1, а R₁ и R₂ - водород.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что в нем R₃ - бензил или замещенный бензил.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - NCOR₄, X - водород, n = 1, а R₁ и R₂ - водород.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что в нем R₄ - фенил.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - CR₅R₆, X - водород, n = 0 или 1, а R₁ и R₂ - водород.

10. Соединение по п.9, отличающееся теи, что в нем R₅ - водород, а R₆ - разветвленный низший C₁ - C₆-алкил.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - CHOCOR₅, X - водород, n = 0 или 1, а R₁ и R₂ - водород.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что в нем R₅ - этил.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - -C = O, X - водород, n = 1, а R₁ и R₂ - водород.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - -CH₂-, X - водород, n = 0 или 1, а R₁ и R₂ - водород.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Y - 1,3-диоксолан, X - водород, n = 1, а R₁ и R₂ - водород.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2 = d]-пиримидин.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-циклопент(g) -5H-пирроло[3,2-d]-пиримидин.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-циклогент(g) -5Н-пирроло[3,2-d]-пиримидин.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-8-метокси-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 2-фенил-8-бензилокси-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-8-н-пропилокси-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(2-фторофенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-циклопент(g)-5Н-пирроло[3,2-d]-пиримидин.

25. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(2-тиенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

26. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -метил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]-пиримидин- -2ʹ,8 -пирролидин-5-он].

27. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -фенил- -5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -тетрагидро-спиро[(1,3)диоксолан- 2,8ʹ -индоло[3,2-d] -пиримидин].

28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -фенил- -4,5,5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -гексагидро-спиро[фуран- 2,8ʹ (ЗН)-индоло-[3,2-d] -пиримидин].

29. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(4-метоксифенил)- 5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -тетрагидро-спиро[(1,3)диоксолан- 2,8ʹ -индоло[3,2-d]пиримидин.

30. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(4-метоксифенил)- 4,5,5ʹ6ʹ,7ʹ,9ʹ -гексагидро-спиро [фуран- 2,8ʹ -(ЗН)-индоло [3,2-d]-пиримидин].

31. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(2-фторофенил)- 4,5,5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -гексагидро-спиро [фуран- 2,8ʹ (ЗН)-индоло [3,2-d-пиримидин].

32. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(4-фторофенил)- 5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -тетрагидро-спиро[(1,3)диоксолан- 2,8ʹ -индоло[3,2-d]-пиримидин.

33. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 5-метил- 2ʹ -фенил- 4,5,5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -гексагидро-спиро[фуран- 2,8ʹ (ЗН)-индоло[3,2-d]-пиримидин].

34. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -метил-2-(2-фторофенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро[индоло[3,2-d]-пиримидин- 2,8ʹ -пирролидин- 5ʹ- он].

35. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -метил-2-(4-метоксифенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро [индоло- [3,2-d]-пиримидин- 2ʹ,8 -пирролидин- 5ʹ -он].

36. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(2-фторофенил- 5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -тетрагидро-спиро [(1,3)диоксолан- 2,8ʹ -индоло[3,2-d]-пиримидин].

37. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(3-фторофенил)- 5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -тетрагидро-спиро [(1,3)диоксолан- 2,8ʹ -индоло [3,2-d]-пиримидин].

38. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -метил-2-тиенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро[индоло [3,2-d]-пиримидин- 2ʹ,8 -пирролидин- 5ʹ -он].

39. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -бензил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро[индоло [3,2-d]-пиримидин- -2ʹ,8 -пирролидин- 5ʹ -он].

40. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-бензоил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо [4,3-b]-пиримидино [4,5-d] -пиррол.

41. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пирано [4,3-b]-пиримидино [4,5-d]-пиррол.

42. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-карбоэтокси-2-(4-метоксифенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо[4,3-b]-пиримидино[4,5-d]-пиррол.

43. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-хлоро-2-(4-метоксифенил)-циклопент (g)-5H-пирроло (3,2-d]-пиримидин.

44. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-карбоэтокси-4-хлоро-2-(4-метоксифенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо [4,3-b]-пиримидино [4,5-d]-пиррол.

45. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-8H-индоло [3,2-d]-пиримидин-8-он.

46. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-гидрокси-2-фенил-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

47. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-бензол-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо [4,3-b]-пиримидино [4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

48. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-бензил-2-(4-метоксифенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо [4,3-b]-пиримидино [4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

49. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-бензил-2-(2-фторофенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо[4,3-b]-пиримидино[4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

50. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-метил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо [4,3-b]-пиримидино [4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

51. Соединение по п.1, отличающийся тем, что оно представляет собой 1ʹ -метил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро [индоло [3,2-d]-пиримидин- 2ʹ,8 -пирролидин].

52. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-хлоро-8-метил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо[4,3-b] -пиримидино[4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

53. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-2-фенил-6, 7, 8, 9-тетрагидро-спиро[(1,3)диоксолан-2,8-(5H)-индоло [3,2-d]-пиримидин].

54. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо[4,3-b]-пиримидино[4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

55. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 8-аллил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-5H-пиридо [4,3-b]-пиримидино [4,5-d]-пирролмоногидрохлорид.

56. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-метифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

57. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(2-тиенил)-8-карбоизопропокси-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

58. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представдяет собой 2-(4-этоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

59. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

60. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-7-метил-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

61. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-карбометокси-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

62. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(2-фторо-4-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

63. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(5-метил-2-тиенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

64. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-этоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

65. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-метоксифенил)-циклопент (g)-5H-пирроло[3,2-d]-пиримидин.

66. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3,4-метилендиоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

67. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-метоксифенил)-циклогепт(g)-пирроло [3,2-d] -5H-пиримидин.

68. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-гидроксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

69. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-этилфенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

70. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3,5-диметоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

71. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-фторофенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

72. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(2-фторо-3-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

73. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(2-фторо-5-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

74. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-бромо-3-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло[3,2-d]-пиримидин.

75. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-хлорофенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

76. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-метил-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

77. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-карбоизопропокси-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d] -пиримидин.

78. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-аминофенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

79. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-фторо-4-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

80. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-фторо-3-метоксифенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

81. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(3-фторофенил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

82. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -бензил-2-(метоксифенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро [индоло[3,2-d]-пиримидин- 2ʹ,8 -пирролидин].

83. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-бензил-2-фенил-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро [индоло [3,2-d]-пиримидин-2,8-пирролидин].

84. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2ʹ -(4-этоксифенил)- 5ʹ,6ʹ,7ʹ,9ʹ -тетрагидро-спиро[(1,3)диоксолан- 2,8ʹ -индоло [3,2-d]-пиримидин].

85. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-метиламино-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

86. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-диметиламино-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

87. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -бензил-2-(2-тиенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро [индоло [3,2-d]-пиримидин- 2ʹ,8 -пирролидин-5-он].

88. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1ʹ -бензил-2-(2-тиенил)-5, 6, 7, 9-тетрагидро-спиро [индоло [3,2-d]-пиримидин-2, 8-пирролидин].

89. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-(N, N-диметилкарбоксамидо)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

90. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-(N, N-диметиламинометил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d]-пиримидин.

91. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-(гидроксиметил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло-[3,2-d] -пиримидин.

92. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 2-(4-метоксифенил)-8-(ацетилоксиметил)-6, 7, 8, 9-тетрагидро-5H-индоло [3,2-d] -пиримидин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2