Способ получения эргоалколоидов

 

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов из растительного сырья. Предложен способ получения эргоалкалоидов путем экстракции измельченных рожков спорыньи кислым водным раствором ацетона, упаривания экстракта, перевода солей эргоалкалоидов в свободные основания путем изменения рН среды до щелочного значения, экстракции суммы эргоалкалоидов хлороформом, упаривания хлороформного экстракта до сухого остатка, растворения полученной суммы эргоалкалоидов в этилацетате, кристаллизации и фильтрации готового продукта. Способ позволяет существенно упростить технологию, сократить время технологического процесса и получать субстанции эргоалкалоидов со степенью чистоты 96 - 98% без снижения выхода целевого продукта. 1 з. п. ф - лы, 3 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения эргоалкалоидов из растительного сырья.

Известен способ получения эргоалкалоидов, который заключается в том, что измельченные рожки спорыньи экстрагируют дихлорэтаном при рН 8-9. Дихлорэтановые извлечения обрабатывают 1%-ным раствором ортофосфорной кислоты, из полученного извлечения алкалоиды экстрагируют хлороформом при рН 8-9. Хлороформное извлечение упаривают до небольшого объема и осаждают техническую сумму эргоалкалоидов петролейным эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат. Высохший продукт очищают на колонке с окисью алюминия IV степени активности, элюируют алкалоиды с сорбента под вакуумом смесью бензол-хлороформ-метанол (40:20:10). Элюат упаривают до небольшого объема и осаждают эргоалкалоиды петролейным эфиром. Выделившийся продукт отфильтровывают, сушат, после чего растворяют в ацетоне, добавляют к раствору воду и выдерживают в холодильнике для выделения ацетон-кристалла эргоалкалоида. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Выход готового продукта составляет 48,5% от содержания в сырье. (Промышленный регламент N 39-10-027, ВИЛР, 1978 г.).

Недостатки указанного способа следующие: применение в значительных количествах высокотоксичных и летучих растворителей (бензола, дихлорэтана, хлороформа, метилового спирта); большое количество стадий и длительность, потеря алкалоидов, невысокий выход готового продукта и нестабильность его качества.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения эргоалкалоидов, заключающийся в том, что измельченные рожки спорыньи экстрагируют дихлорэтаном в щелочной среде, обрабатывают экстракт раствором ортофосфорной кислоты с последующей обработкой фосфорно-кислотного экстракта хлороформом. Хлороформное извлечение упаривают и осаждают техническую сумму эргоалкалоидов петролейным эфиром. Выделившуюся сумму эргоалкалоидов фильтруют, промывают петролейным эфиром, выветривают под тягой в вакуум-сушильном шкафу. Получают техническую сумму эргоалкалоидов.

Техническую сумму растворяют при комнатной температуре в хлороформе. Полученный раствор пропускают под вакуумом через хроматографическую колонку, заполненную комбинированным сорбентом из окиси алюминия и активированного угля в соотношении 1: 1. Алкалоиды элюируют хлороформом для отрицательной реакции на алкалоиды в пробе с петролейным эфиром. Элюат упаривают и осаждают очищенную фракцию эргоалкалоидов петролейным эфиром. Бутыль с осадком выдерживают 5 ч, после чего осадок отфильтровывают на фильтре Бюхнера, промывают петролейным эфиром, выветривают под тягой в течение 5 ч и затем сушат в вакуум-сушильном шкафу, выделяя целевой продукт. Выход готового продукта составляет 69,61% от содержания в сырье (Промышленный регламент N 64-1800, ВИЛР, 1987).

Недостатки указанного способа следующие: применение в значительных количествах высокотоксичных и летучих растворителей (дихлорэтан, хлороформ, петролейный эфир), большое количество стадий фракционирования (13) и длительность способа (20 и 35 мин); потеря алкалоидов; невысокий выход готового продукта и нестабильность его качества.

Целью изобретения является повышение выхода эргоалкалоидов на стадии фракционирования и очистки, изменение соотношение эпимеров в сторону физиологически активных соединений и получение очищенных фракций со степенью чистоты не менее 96-98% (по данным анализа ВЭЖХ).

В результате сокращается количество стадий фракционирования эргоалкалоидов до 4 (против 13), исключается стадия колоночной хроматографической очистки, устраняются связанные с этим потери целевого продукта, повышается степень его чистоты и качества.

П р и м е р 1. Измельченные рожки спорыньи (Сlaviceps purpurea) при содержании суммы эргоалкалоидов в сырье 0,33% в количестве 5 кг экстрагируют трижды до полноты извлечения 50%-ным водным раствором ацетона, содержащего Н₂SО₄ в соотношении 1:1000, для создания кислой среды рН 4,5 при комнатной температуре и постоянном перемешивании в экстракторе. Время 1-1, 2-й и 3-1 экстракции по 1 ч. Соотношение сырья и экстрагента 1:8. На 2-ю и 3-ю экстракции кислый водный раствор ацетона подают в количестве, равном слитому первому и второму экстракту соответственно. Экстракты объединяют. Объединенный кислый водный ацетоновый экстракт, содержащий сумму эргоалкалоидов, упаривают на вакуум-выпарном циркуляционном аппарате "Simax" при температуре 40-50^оС и остаточном давлении минус 78,4-88,2 кПа (минус 0,8-0,9 кгс/см²) до 0,5 объема, собирая отгон ацетона, который используется для реэкстракции. В полученном водном остатке доводят рН до 9-10, используя 25%-ный раствор аммиака, и экстрагируют 4 раза хлороформом в объеме 5 л. При этом эргоалкалоиды в виде солей переходят в свободные основания. После каждой экстракции проверяют значение рН водного слоя и при необходимости доводят до значения рН 9-10 с помощью 25% -ного раствора аммиака. Соединенные хлороформные экстракты фильтруют через слой окиси алюминия массой 400 г. Фильтр промывают 2 л хлороформа, упаривают на вакуум-выпарном циркуляционном аппарате при температуре 30-40^оС и остаточном давлении минус 78,4-88,2 кПа (минус 0,8-0,9 кгс/см²) до сухого остатка. К остатку массой около 30 г добавляют 150 мл эилацетата, растворяют при слабом нагревании при температуре 25-30^оС и кристаллизуют, добавляя серный эфир и затравку при температуре 5^оС в течение 8 ч. После фильтрации получают 12-15 г кристаллической фракции готового продукта со степенью чистоты 98% (по данным анализа ВЭЖХ). Выход кристаллической субстанции эргоалкалоидов составляет 70% П р и м е р 2. Процессы ведут по примеру 1 с тем отличием, что стадию экстракции с использованием кислого водного раствора ацетона проводят при рН 4,0 и загрузке сырья 100 г, а стадию фракционирования проводят из хлороформного экстракта объемом 400 мл. Выход кристаллической субстанции эргоалкалоида составляет 72% П р и м е р 3. Процессы ведут, как в примере 1, но стадию экстракции с использованием кислого водного раствора ацетона проводят при значении рН 5,5 и загрузке сырья 500 г, а стадию фракционирования проводят из хлороформного экстракта объемом 2 л. Выход кристаллической субстанции эргоалкалоида составляет 68% П р и м е р 4. Процессы ведут, как в примере 1 с тем отличием, что стадию экстракции с использованием кислого водного раствора ацетона проводят при рН 3,5 и загрузке сырья 7,6 кг, а стадию фракционирования проводят из хлороформного экстракта объемом 30 л. Выход кристаллической субстанции эргоалкалоида составляет 75% Оптимальность выбранных параметров подтверждается в табл. 1-3.

Из данных табл. 1 следует, что при получении эргоалкалоидов из хлороформных экстрактов при различных загрузках выход целевого продукта составляет 68-75% Из данных табл. 2 следует, что при получении эргоалкалоидов из хлороформных экстрактов при различных загрузках соотношение эпимеров в сторону физиологического активного соединения составляет 98: 2 со степенью чистоты 96-98% В табл. 3 приводятся данные по нормам времени на проведение стадии фракционирования в технологическом процессе производства эргоалкалоидов по прототипу и предлагаемому методу. Из представленных данных видно, что количество стадий сократилось с 13 по прототипу до 4 по предлагаемому способу и время технологического процесса соответственно сократилось на 14 ч 25 мин.

Предложенный способ позволяет сократить время технологического процесса, уменьшить количество стадий фракционирования, а также дает возможность получать субстанции эргоалкалоидов со степенью чистоты 96-98% не снижая выхода готового продукта.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОАЛКОЛОИДОВ путем экстракции измельченных рожков спорыньи органическим растворителем, обработкой хлороформом, упариванием и фильтрованием технической суммы эргоалкалоидов с последующим растворением ее в органическом растворителе, кристаллизации, фильтрации и сушки готового продукта, отличающийся тем, что экстракцию проводят водным раствором ацетона при рН среды 3 5 и количестве ступеней разделения не менее 3, далее экстракт упаривают и водный остаток доводят до щелочной среды с последующей обработкой его хлороформом при количестве ступеней разделения не менее 4, хлороформные экстракты фильтруют через слой окиси алюминия, затем упаривают до сухого остатка с последующим растворением суммы эргоалкалоидов, например, в этилацетате.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что экстракцию проводят 50%-ным водным раствором ацетона.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2