Способ получения лактона ir, цис 2,2-диметил-3- формилциклопропан -1-карбоновой кислоты и ir, цис 2,2- диметил- 3- (гидроксикарбоксиметил)-циклопропан-1- карбоновая кислота или ее лактон

 

Сущность: продукт-лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты. Т.пл. 113^oС. Реагент 1: 1R, цис 2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновая кислота. Реагент 2: гипогалогенит щелочного или щелочно-земельного металла. Условия реакции: полученные при взаимодействии исходных соединений вещества могут быть в виде смеси диастереоизомеров или в виде щелочной или щелочно-земельной соли, из которой, в случае необходимости, выделяют кислоту, а затем, при необходимости, диастереоизомеры, с последующим выделением в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров, или его соли подвергают обработке окислителем. 2 с. и 3 з. п. ф-лы.

Предметом изобретения являются новый метод приготовления лактона 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-кар-боновой кислоты и полученные промежуточные продукты.

Таким образом, предметом изобретения является метод получения соединения формулы I (I) отличающийся тем, что соединение формулы II ^H3^C (II) конфигурации 1R, цис подвергается обработке щелочным, щелочно-земельным гипогалогенитом или гипогалогенитом магния для получения соединения формулы III (III) конфигурации 1R, цис, которое может также присутствовать в циклизованной лактоновой форме III^I (III') причем та или другая форма могут быть представлены в виде смеси диастереоизомеров или в виде щелочной, щелочно-земельной соли или соли магния, из которой, в случае необходимости, выделяют кислоту, а затем, при необходимости, диастереоизомеры, после чего соединение формулы (III) и (III') в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров, или его соли подвергаются обработке окислителем для получения соединения формулы (I).

Щелочным, щелочно-земельным гипогалогенитом или гипогалогенитом магния может быть гипохлорит, гипобромит или гипоиодит натрия, калия, лития, кальция или магния, в первую очередь гипохлорит натрия.

В предпочтительных условиях внедрения метода изобретения используются, по крайне мере, четыре эквивалента щелочного или щелочно-земельного гипогалогенита, в первую очередь гипохлорит натрия, причем операция выполняется при температуре, которая может находиться в пределах от -10 до +20^оС, предпочтительно от -5 до +5^оС, в водной фазе. Кроме этого, может оказаться выгодным выполнять операцию в присутствии основного агента, который может быть выбран, в частности, в группе, состоящей из щелочных и щелочно-земельных гидроокисей, в первую очередь из гидроокисей натрия, калия и кальция.

При необходимости, выделение диастереоизомеров формулы (III) или (III') может производиться обычными методами, в частности путем хроматографии или кристаллизации.

Выделение кислоты формулы (III) или (III') может производиться окислением в реакционной среде, желательно после нейтрализации окисляющей способности с помощью восстановителя, например тиосульфата натрия, с последующим экстрагированием обычными методами. Выделение соли возможно путем доведения реакционной среды до сухого состояния, желательно после нейтрализации окисляющей способности.

Окислитель, используемый для обработки соединения формулы (III) или (III') может быть выбран, в частности, в группе, состоящей из гипогалогеновых кислот, щелочных, щелочно-земельных гипогалогенитов, гипогалогенита магния, перманганата калия, хромовой кислоты, иодной кислоты и щелочных висмутатов. Он может также являться, например, двуокисью марганца или перборатом. Предпочтение отдается, в первую очередь, гипогалогеновой кислоте, в частности хлорноватистой кислоте. В предпочтительных условиях осуществления метода гипогалогеновую кислоту, используемую в качестве окислителя, получают на месте на основе щелочного, щелочно-земельного гипогалогенита или галогенита магния, помещенного в кислую среду. Таким образом, хлорноватистую кислоту получают на месте на основе гипохлорита натрия. Кислоту, используемую для выделения хлорноватистой кислоты, выбирают, в первую очередь, в группе, состоящей из низших алканойных кислот, таких как уксусная или пропионовая, а также растворов фосфатов, боратов и ацетатов соответствующей pH.

Предметом изобретения, в первую очередь, является указанный метод, отличающийся тем, что операция выполняется без промежуточного выделения соединения формулы (III) или (III'). В этом случае, рабочие условия, в частности используемый окислитель, могут быть теми же, что и указанные. Вместе с тем, предпочтение отдается использованию гипогалогеновой кислоты или щелочного или щелочно-земельного гипогалогенита. В этом случае лучший результат достигается при использовании, на начальной стадии, количества, превышающего 4 эквивалента гипогалогенита, в частности гипохлорита натрия. Из изложенного следует, что изобретение распространяется и на метод, заключающийся во вводе продукта формулы (II) в реакцию с одним галогенитом, который действует также как окислитель.

Соединение формулы (II), используемое на первом этапе метода, являющегося предметом изобретения, известно (журнал Agr. Biol. Chem. т.29, N 8, с. 784, 1965).

Исключительно для информации и без ограничения изобретения можно уточнить, что воздействие гипогалогенита в водной среде на соединение формулы (II) приводит к образованию на месте моно и полигалогенсодержащих соединений в цепи, в положении 3, причем последние являются пpомежуточными продуктами соединения формулы (III) или (III').

Предметом изобретения, в качестве новых промышленных продуктов, в частности в качестве промежуточных продуктов, необходимых для внедрения изобретенного метода, являются соединения формул (III) и (III'), а также их щелочные, щелочно-земельные соли и соли марганца в виде смесей диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров.

Соединение формулы (I) описано в [1] Речь идет о важном промежуточном продукте в синтезе хорошо известных сложных эфиров, обладающих, в частности, инсектицидным действием [2] П р и м е р 1. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты или 1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил-4- оксо-3-оксабицикло[3.1.0] гексанол-2.

Этап A. 1 R, цис 2,2-диметил-3-(гидроксикарбоксиметил)циклопропан-1- карбоновая кислота.

В раствор 1 г 1R, цис 2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновой кислоты в 10 см³ воды добавляют 13,2 см³ водного раствора гипохлорида натрия при 47 хлорометрических английских градусах. Раствор взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляют 2,2 см³ раствора гипохлорита натрия и продолжают взбалтывать в течение 30 мин. Окисляющую способность среды уничтожают путем добавления водного раствора тиосульфата натрия, после чего подкисляют до pH 2,5 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и насыщают сульфатом аммония. Затем экстрагируют с помощью метиленхлорида и этилацетата, высушивают органическую фазу и доводят до сухого состояния. Таким образом получают 0,6 г искомого продукта, который можно рекристаллизовать в простом изопропиловом эфире.

Этап Б. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты.

4 г кислоты, полученной по методу, описанному на этапе А, смешивают с 54 см³ воды, 26 см³ уксусной кислоты и 40 см³ метиленхлорида. Затем, взбалтывая, добавляют примерно за 30 мин, при комнатной температуре 16 см³ водного раствора гипохлорида натрия при 48 хлорометрических английских градусах. Раствор продолжают взбалтывать в течение 1 ч, после чего уничтожают окисляющую способность среды путем добавления водного раствора тиосульфата натрия. После этого раствор подкисляют до pH 2,5 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и насыщают сульфатом аммония. Затем экстрагируют с помощью метиленхлорида и, после высушивания и выпаривания растворителя, получают 2,68, искомого сырого лактона. 2 г продукта сгущают в смеси вода толуол, подвергают центрифугированию и высушивают. В результате получают 1,6 г целевого продукта Т.пл. 113^оС, α_D²⁰-110,5^o(c=1% ДМФ).

П р и м е р 2. Лактон 1R, 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1- карбоновой кислоты или 1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил -4-оксо- 3-оксабицикло[3.1.0]гексанол-2.

При комнатной температуре смешивают 20 мг кислоты, полученной на этапе А примера 1, и 1 см³ воды, после чего добавляют 15 м перманганата калия и взбалтывают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывают как на этапе Б примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 50% П р и м е р 3. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1- карбоновой кислоты или (1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил- 4-оксо-3- оксабицикло[3.1.0] гексанол-2.

При комнатной температуре смешивают 20 мг кислоты, полученной на этапе А примера 1, и 1 см³ воды, после чего добавляют, с легким избытком, сульфохромовую смесь. Затем взбалтывают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывают как на этапе Б примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 50% П р и м е р 4. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1- карбоновой кислоты или 1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0] гексанол-2.

При комнатной температуре смешивают 20 м кислоты, полученной на этапе А примера 1, и 1 см³ воды, после чего добавляют 20 мг иодной кислоты и взбалтывают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывают как на этапе Б примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 10% П р и м е р 5. Лактон 1R, 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты или 1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гексанол-2.

При комнатной температуре смешивают 20 мг кислоты, полученной на этапе А примера 1, и 1 см³ воды, после чего добавляют, с избытком, перборат натрия и взбалтывают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывают как на этапе Б примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 10% П р и м е р 6. Лактон 1R, 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты или 1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гексанол-2.

20 мг кислоты, полученной на этапе А примера 1, смешивают с 2 см³ метиленхлорида. Затем добавляют 20 мг двуокиси марганца, предварительно активированного высушиванием (в течение 5 ч при температуре 110^оС). Затем, взбалтывая, доводят до кипения и охлаждают. Выход целевого продукта, измеренный методом тонкослойной хроматографии, составляет примерно 10%
П р и м е р 7. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты или 1S-( 1α,2β,5α )-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0] гексанол-2.

100 мг кислоты, полученной на этапе А примера 1, смешивают с 2 см³ воды и 1 см³ уксусной кислоты. Затем при комнатной температуре добавляют 330 мг висмутата натрия и взбалтывают в течение 24 ч, после чего целевой продукт идентифицируют и дозируют методом жидкостной высокопроизводительной хроматографии в реакционной среде. Таким образом получают целевой продукт в количестве, превышающем 80%
П р и м е р 8. 1R, цис 2,2-диметил-8-(гидроксикарбоксиметил)циклопропан-1-карбо- новая кислота.

При температуре 20^оС смешивают 2,2 г 1R, цис 2,2-диметил-3-(2-оксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоты и 4 см³ воды, после чего при температуре 0-5^оС добавляют 11,7 см³ 2н.едкого натра, а затем раствор 9,7 г гипохлорита кальция с титром 65% в 30 см³ воды. Затем взбалтывают в течение 1 ч при температуре 0-2^оС и добавляют 20%-ный водный раствор тиосульфата натрия в количестве, достаточном для уничтожения окисляющей способности среды. После этого добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту до получения pH от 1 до 2,15 г сульфата аммония взбалтывают в течение 15 мин, фильтруют и экстрагируют фильтрат с использованием этилацетата. Затем растворитель высушивают и выпаривают. В результате получают 2,5 г искомой кислоты в виде полукристаллического продукта в смеси с ее лактоновой формой.

П р и м е р 9. 1R, цис 2,2-диметил-3-(гидроксикарбоксиметил)циклопропан-1-карбо- новая кислота.

Операции выполняются, как в примере 8, с использованием 17,15 г гипохлорита лития вместо раствора гипохлорита кальция. В результате получают 2,4 г полукристаллического целевого продукта, состоящего из смеси указанного продукта с его лактоновой формой.

П р и м е р 10. 1R, цис, 2,2-диметил-3-(гидроксикарбоксиметил) циклопропан-1-карбоновая кислота.

Операции выполняются как в примере 8, с использованием 61 г 2,2 М водного раствора гипобромита натрия вместо раствора гипохлорита кальция. В результате получают 3,76 г сырого целевого продукта в виде вязкой жидкости, состоящей из смеси указанного продукта с его лактоновой формой.

П р и м е р 11. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты.

0,8 г кислоты, полученной на этапе А примера 1, смешивают с 16 см³ воды и 4,2 см³ 2 н.едкого натра. Затем при комнатной температуре добавляют 2,4 см³ водного раствора гипохлорита натрия и 2 капли уксусной кислоты, после чего взбалтывают в течение 1 ч. После этого добавляют водный раствор тиосульфата натрия до уничтожения окисляющей способности, концентрированную хлористоводородную кислоту до получения pH около 2,5 и, наконец, 10 г сульфата аммония. Затем экстрагируют с помощью метиленхлорида, высушивают органическую фазу и выпаривают досуха.

Остаток подвергают рекристаллизации в толуоле и получают 0,2 г целевого продукта Т.пл. 114,5^оС. α_D²⁰=-101^o(c=1% ДМФ).

П р и м е р 12. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты.

0,5 г 1R, цис 2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновой кислоты смешивают с 6,5 см³ воды и 15,6 см³ водного раствора гипохлорита натрия при 47 хлорометрических английских градусах. Затем смесь нагревают в течение 2 ч при температуре 30^оС, добавляют 7 см³ раствора гипохлорита и продолжают взбалтывать в течение 3 ч при температуре 50^оС. После этого охлаждают до 5^оС, добавляют тиосульфат натрия до уничтожения окисляющей способности среды, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до pH 1 и экстрагируют с помощью метиленхлорида. Органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Получают 0,215 г сырого искомого продукта, который можно подвергнуть очистке путем кристаллизации в толуоле. В результате получают кристаллы, идентичные кристаллам, полученным в предыдущем примере.

П р и м е р 13. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты.

При комнатной температуре смешивают 30 г 1R, цис 2,2-диметил3-(2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, 60 см³ воды и добавляют 119 см³ 2н. едкого натра. Затем в полученный раствор при температуре 0-2^оС добавляют 433 см³ водного раствора гипохлорита натрия при 51 хлорометрическом английском градусе. Смесь взбалтывают в течение 1 ч 30 мин и смешивают с раствором 329 см³ уксусной кислоты в 90 см³ воды и 30 см³ дихлорэтана. После этого взбалтывают при комнатной температуре, обрабатывают раствором тиосульфата натрия до уничтожения окисляющей способности и добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты доводят pH до значения 3. Затем экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой и высушивают. В результате получают 27 г сырого кристаллизованного целевого продукта, который можно подвергнуть очистке, как указано в примере 11 или 12.

П р и м е р 14. Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты.

Операции выполняются как в примере 13, на основе 3 г 1R, цис 2,2-диметил-3-(2-оксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоты, с использованием 1,6 эквивалента 2 н. едкого натра и 6 эквивалентов гипохлорита натрия. Затем раствор смешивают с раствором 30 см³ воды, 55 г первичного двуводного фосфата натрия и 30 см³ дихлорэтана. После этого операции выполняются как в примере 13, в результате чего получают целевой продукт с выходом 64%
П р и м е р 15. Выделение диастереоизомеров 1R, цис 2,2-диметил-3-(гидроксикарбоксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты и соответствующего лактона или 1S-( 1α, 2β,5α )-6,6-диметил-4- оксо-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты.

На первом этапе используется смесь диастереоизомеров, полученная в соответствии с одним из соответствующих приведенных примеров, т.е. 30 г, которая обрабатывается в течение 1 ч при комнатной температуре 2 эквивалентами 2 н. едкого натра. После этого pH доводится до значения 1 и выполняется экстрагирование с помощью этилацетата. Затем органическую фазу выпаривают досуха и остаток, состоящий из смеси кислот, подвергают кристаллизации в метиленхлориде при температуре 0^оС. 13 г полученного таким образом продукта забирают 10 объемами 1 н. хлористоводородной кислоты и доводят за 1 ч до температуры 50^оС. Полученную таким образом смесь лактонов экстрагируют с помощью этилацетата, выпаривают досуха и остаток кристаллизуют при температуре 0^оС в 4 объемах этилового эфира. В результате получают 1,8 г одного из диастереоизомеров лактона. Т. пл. 177^оС. α_D²⁰=-100^o (с=1% ДМФ). Спектр ЯМР (CDCl₃ 250 МГц) 1,20 (s) и 1,26 (s): CH₃ спарен. 2,09 (d, J=6) и 2,38 (m): H₁ и Н₃/циклопропилы цис; 5,12 (d, J=6): -CH-O.

1,2 г этого энантиомера забирают 10 объемами 2 н.едкого натра и взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем pH доводят до значений 1 путем добавления чистой хлористоводородной кислоты при температуре 0^оС, экстрагируют с помощью этилацетата, выпаривают досуха и кристаллизуют остаток в смеси этилацетат-метиленхлорид. Таким образом получают 0,8 г одного из диастереоизомеров кислоты. Т.пл. 176^оС α_D²⁰9^o (c=1% ДМФ). Спектр ЯРМ (DMSO 250 МГц). 1,13 (s) и 1,25 (s): CH₃ спарен, 1,32 (m) и 1,51 (d, J=8,5): H₃ и Н₁/циклопропилы цис; 4,39 (d, J=10,5): -CHOH; 5,24 и 12,08: другие мобильные абсорбции.

Другие диастереоизомеры кислоты можно получить путем кристаллизации смеси кислот в 10 объемах метиленхлорида при температуре 0^оС с рекристаллизацией полученного продукта в смеси этилацетат-метиленхлорид (5:15). Т.пл. 144^оС α_D²⁰-82,3^o (c=1% ДМФ). Спектр ЯРМ (DMSO 250 МГц). 1,09 (s) и 1,24(s): CH₃ спарен. 1,31 (m) и 1,45 (d, J=8,5):H₃ и Н₁/циклопропилы цис; 4,29 (d, J= 10,5):CHOH (R или S).

Cоответствующий лактон может быть получен путем нагрева полученной кислоты в течение 2 ч при температуре 50^оС в 10 объемах 1 н. хлористоводородной кислоты, с последующим, после охлаждения, экстрагированием с помощью метилэтилкетона и выпариванием досуха. Т. пл. 100^оС α_D²⁰-63,7^o (c=1% ДМФ). Спектр ЯРМ (CDCl₃ 250 МГц). 1,23 (s): CH₃ спарен. 2,08 (d, J=6) и 2,31 (d, J=6): H₁ и Н₃/циклопропилы цис; 4,71 (s): CHOR или S; 8,36 (s):OH-

Формула изобретения

1. Способ получения лактона IR, цис 2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты общей формулы I

отличающийся тем, что соединение формулы II

конфигурации IR, цис подвергают обработке гипогалогенитом щелочного или щелочноземельного металла с получением IR, цис 2,2-диметил-3- (гидроксикарбоксиметил)-циклопропан- 1-карбоновой кислоты формулы III

или ее лактона формулы IIIʹ

при этом та или другая форма может присутствовать в виде смеси диастереоизомеров или в виде щелочной или щелочноземельной соли, из которой, в случае необходимости, выделяют кислоту, а затем, при необходимости, диастереоизомеры, после чего соединение III или IIIʹ в виде смеси диастереоизомеров, или отдельного диастереоизомера, или его соли подвергают обработке окислителем.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гипогалогенит выбран из группы: гипохлорит, гипобромит или гипоиодит натрия, калия, лития, кальция, или магния, предпочтительно гипохлорит натрия.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что используют по крайней мере четыре эквивалента гипогалогенита.

4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре от -5 до +5^oС в водной фазе.

5. Способ по пп.1 4, отличающийся тем, что процесс ведут в среде основного агента.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что основной агент выбран из гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно из гидроокиси натрия, калия или кальция.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислитель выбирается в группе, состоящей из гипогалогеновых кислот, щелочных, щелочноземельных гипогалогенитов, гипогалогенита магния, перманганата калия, хромовой кислоты, иодной кислоты и щелочных висмутатов, предпочтительно, гипогалогеновой кислоты.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что гипогалогеновую кислоту получают на месте на основе щелочного, щелочноземельного гипогалогенита или галогенита магния, помещенного в кислую среду.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют хлорноватистую кислоту, полученную на месте на основе гипохлорита натрия, помещенного в кислую среду.

10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что в качестве кислой среды используют кислоту, выбранную в группе, состоящей из низших алкановых кислот, таких, как уксусная или пропионовая, а также раствор фосфатов, боратов и ацетатов.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют без промежуточного выделения соединения формулы (III) или (IIIʹ)
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют один из окислителей по пп.7 10.

13. Способ по пп.11 и 12, отличающийся тем, что на начальной стадии процесса используют более четырех эквивалентов гипогалогенита.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что на начальной стадии используют более четырех эквивалентов гипохлорита натрия.

15. IR, цис 2,2-диметил-3- (гидроксикарбоксиметил)-циклопропан- 1-карбоновая кислота или ее лактон, а также их щелочные или щелочноземельные соли в виде смесей диастереоизомеров или отдельных изомеров.

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 09.10.2005

Извещение опубликовано: 20.09.2007        БИ: 26/2007

---