Способ получения трибромида трис( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты

 

Использование: в качестве лекарственных препаратов, которые широко используются в медицинской практике при операциях грудной и брюшной полости, в травматологии. Реагент 1: тринатриевая соль циануровой кислоты. Реагент 2: Бэта - хлорэтилдиэтиламин. Реагент 3: бромистый бензил. Условия реакции: на 1 стадии среда - изпропиловый спирт, на 2 - ой стадии - ацетонитрил при кипячении. Выход 91%. Содержание основного вещества 97 - 99%. 1 табл.

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения трибобромида трис( β-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты недеполяризующего миорелаксанта, применяемого в разных областях хирургии.

Известен способ получения трибромида трис( β-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты взаимодействием хлористого цианура с диэтиламиноэтилатом натрия (I стадия) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (стадия II).

Первую стадию проводят при кипячении в бензоле, вторую при нагревании промежуточнообразующегося трис(β -диэтиламино) этилового эфира изоциануровой кислоты с бромистым бензилом при 100^оС в течение 6 часов. Выделение целевого продукта проводят высаживанием серным эфиром из спиртового раствора. Выход 32% [1] Указанный способ обладает рядом недостатков. На первой стадии синтеза применяемый алкоголят (диэтиламиноэтанола) получают с помощью металлического натрия или гидрида натрия. Получение и выделение алкоголятов на этой стадии делает процесс нетехнологичным и пожароопасным.

На второй стадии кватернизацию аминогруппы проводят смешением реагентов в условиях неполной гомогенности. При этом наряду с конечными продуктами (триаммонийными солями) образуются продукты неполной кватернизации (моно- и диаммонийные соли), а также наблюдается частичное осмоление продукта.

Получаемый по этому способу целевой продукт содержит 95% основного вещества, что не соответствует требованиям, предъявленным к лекарственным средствам.

Предложен усовершенствованный способ получения трис( -диэтилбензиламмонио)этилового эфира изоциануровой кислоты. Целью разработки явилось создание метода при промышленном производстве субстанции для лекарственной формы препарата, повышение выхода целевого вещества и пожаробезопасность.

По предлагаемому способу препарат получают также в две стадии. На первой стадии тринатровую соль циануровой кислоты обрабатывают β -хлорэтилдиэтиламином в кипящем изопропиловом спирте.

Образующийся промежуточный трис(диэтиламино)этиловый эфир изоциануровой кислоты обрабатывают на второй стадии бромистым бензилом в ацетонитриле. Кипячение в ацетонитриле позволяет вести реакцию в гомогенной среде, что достигается полным растворением как исходных веществ, так и целевого продукта Предложенный способ позволяет устранить недостатки известного способа исключить использование натрия и его гидрида и обеспечить получение целевого вещества в чистом виде. В качестве исходного продукта используют тринатровую соль циануровой кислоты, которая получена кипячением смеси кислоты и едкого натра в воде. Второй полупродукт хлоргидрат 2-хлорэтилдиэтиламина является товарным продуктом и широко используется в фармацевтической промышленности для введения диэтиламиноэтильного радикала в молекулы различных лекарственных веществ [2] При проведении кватернизации удается добиться однородности реакционной смеси, что позволяет получать конечный продукт в чистом виде. В результате и выход повышается с 30 до 71% Процесс становится технологичным и пожаробезопасным, что позволило провести наработку опытной партии в количестве 2,3 кг на опытно-промышленной установке.

П р и м е р. Стадия I. Получение трис- (β -диэтиламино) этилового эфира изоциануровой кислоты.

Взвесь 1,52 г (0,0078 М) тонкорастертой натровой соли циануровой кислоты в сухом изопропиловом спирте нагревают до кипения и при перемешивании добавляют по каплям 3,3 г (0,025 М) β -хлорэтилдиэтиламина. Реакционную смесь кипятят 10 ч. Осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, а в остаток добавляют 50 мл этилацетата. Раствор промывают 4 раза водой по 5 мл, сушат сульфитом натрия, удаляют растворитель. Получают 2,6 г (78%) бесцветного масла.

В ИК-спектре вещества наблюдаются полосы поглощения в областях: 2955, 2920, 2865 (С Н) см^-1; 1690 (С Н) см^-1; 1440, 760 см-1 (изоциануровый цикл).

Rf 0,58 (Al₂O₃ II ст. активности по Брокману, этилацетат).

Найдено, C 58,53; H 10,02; N 19,63.

C₂₁H₄₂N₆O₃.

Вычислено, С 59,15; Н 9,96; N 19,72.

Стадия II. Получение трибромида трис (β -диэтилбензиламмонио)этилового эфира изоциануровой кислоты.

К 1,02 г (0,0024 М) трисдиэтиламиноэтилового эфира изоциануровой кислоты добавляют 30 мл сухого ацетонитрила и 1,5 г (0,0088 М) бромистого бензила. Смесь кипятят 5 ч, затем добавляют 0,5 г активированного угля (порошок) и кипятят еще 1 ч. Уголь отфильтровывают, растворитель упаривают, а остаток заливают сухим серным эфиром (≈30 мл). Получают твердый осадок, который растирают под эфиром, эфир сливают, а твердый осадок высушивают в вакууме. Получают 2,12 г (91%) трибромида трис (β-диэтилбензиламмнио)этилового эфира изоциануровой кислоты.

В ИК-спектре наблюдают полосы погло- щения в областях: 3069, 3038 см^-1 -H 2978 см^-1 (С Н); 1690 см^-1 (С 0); 1586 см^-1 (С С бензольного кольца); 1472, 759 см^-1 (изоциануровый цикл).

Спектр ПМР: δ м.д. 1,2 т (18Н СН₃), 3,2 м (32 Н СН₂), 7,2 с 15 H R_f 0,26 (силикагель, хлороформ: метанол: вода 65:25:4).

Содержание основного вещества 97-99% Найдено, С 52,94; Н 6,85; N 8,45.

C₄₂H₆₃Br₃N₆O₃.

Вычислено, С 53,67; Н 6,71; N 8,95.

Вещество, полученное по заявленному способу (соед. II табл.) по механизму миопаралитического действия не отличается от вещества, полученного по ранее известному способу (соед. I), а по специфической фармакологической активности превосходит его (см. таблицу). Разница в активности объясняется большей чистотой вещества II по сравнению с веществом I.

Фармаколические и токсикологические испытания препарата, проведенные в соответствии с требованиями ФЛК МЗ РФ, показали его перспективность для проведения клинических испытаний в качестве нового миорелаксанта.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием производных циануровой кислоты и монозамещенного b-этилдиэтиламина при кипении в органическом растворителе с последующей обработкой промежуточно образующегося трис (b-диэтиламино)этилового эфира изоциануровой кислоты бромистым бензилом, отличающийся тем, что в качестве производного циануровой кислоты используют тринатровую соль в качестве монозамещенного b-этилдиэтиламина b-хлорэтилдиэтиламин, в качестве органического растворителя на первой стадии изопропиловый спирт, а обработку бромистым бензилом проводят в кипящем ацетонитриле.

РИСУНКИ

Рисунок 1