Производные n-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-n-(фенилэтил- -ол)амина в рацемической или энантиомерной форме, или их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Использование: в медицине в качестве агонистов b -адренергических рецепторов. Сущность изобретения: производные N-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-N-(фенилэтил- b -ол)амина в рацемической или энантиомерной форме ф-лы I, указанной в тексте описания, где R-C₁-C₁₀ алкил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁-C₅ алокси-группа, или C₁-C₅ -алкилсульфонильная группа, n-1-10, или их фармацевтически приемлемых солей, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. Реагент 1: замещенный бензиламин ф-лы III, указанной в тексте описания. Реагент 2: метил-5-бромацетилсалицилат. Условия процесса: в среде протонного растворителя или ацетонитрила в присутствии триэтиламина, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, в течение 2 - 18 ч. Реагент 3: соединение ф-лы IV, указанной в тексте описания. Реагент 4: гидрид натрия в качестве восстановительного агента. Условия процесса: в инертной атмосфере при температуре от 0^oС до комнатной , в течение 2 - 8 ч, с последующим дебензилированием полученного соединения ф-лы V, указанной в тексте описания, путем гидрогенизации в присутствии катализатора Pd/C или PtO₂ при давлении 2-5,5 бар, при температуре в пределах от комнатной до 40^oС и в течение периода времени от 10 мин до 5 ч. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 ил.

Изобретение относится к N-производным (фенилэтил-β-ол)амина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные. Эти продукты являются агонистами β-адренергических рецепторов.

Изобретение относится к производному N-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил)-N-(фенилэтил-β-ол) амина в рацемической или энантиомерной форме общей формулы I H₂)_n-NH-CH₂-C (I) где R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода; пиридил или тиенил, фениловый радикал или замещенный фенильный радикал формулы II (II) где радикалы R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкокси-радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алкилсульфонильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; n равно от 1 до 10; и к его фармацевтически приемлемым солям. Такие соли могут быть образованы из органических или минеральных кислот, таких как соляная, бромоводородистая, серная, фумаровая, или малеиновая кислота.

Известны эфирные соединения [1,2,3] которые имеют эфирную связь вместо -(СН₂)_n-цепи соединений изобретения.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который включает в себя следующие стадии: конденсацию замещенного бензиламина общей формулы III R (III) с метил-5-бромоацетилсалицилатом в протонном растворителе или ацетонитриле, в присутствии триэтиламина, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси и в течение периода времени от 2 до 18 ч.

реакцию восстановления полученного соединения формулы IV R (IV) в инертной атмосфере с применением гидрида в качестве восстановительного агента, в эфирном растворителе, при температуре от 0^оС до комнатной температуры и в течение периода времени от 2 до 8 ч; реакцию дебензилирования соединения формулы V R осуществляемую путем гидрогенизации в присутствии соответствующего катализатора, при давлении 2-5,5 бар, при температуре в пределах от комнатной температуры до 40^оС и в течение периода времени от 10 мин до 5 ч.

Согласно изобретению, реакция конденсации может быть осуществлена в протонном растворителе, таком как диметилсульфоксид. В реакции восстановления в качестве восстановительного агента предпочтительно использовать гидриды, такие как LiAlH₄, а реакция может быть осуществлена в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. В реакции дебензилирования подходящим катализатором может быть Pd/C или PtO₂. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в том случае, если R представляет собой гетероарильную группу или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галоугена, реакция дебензилирования может быть осуществлена в присутствии PtO₂ в качестве катализатора, при комнатной температуре, в течение 10-30 мин и при давлении 4-5,5 бар. В другом предпочтительном варианте, когда R представляет собой алкильную группу или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси- или алкилсульфонильным радикалами, реакция дебензилирования может быть осуществлена в присутствии Pd/С (10%) при давлении 2-3,5 бар.

Описанный способ получения может быть проиллюстрирован реакционной схемой 1 (см. фиг. 1). Цис- и транс-изомеры соединений формулы I могут быть получены либо с помощью препаративной ЖХВД рацемических соединений, либо исходя из цис-, транс-изомеров промежуточных соединений. Эти соединения могут быть разделены на различных стадиях синтеза, в частности, когда R является арильным радикалом. Каждое из цис- и транс-соединений представляет собой смесь двух энантиомеров, которая может быть получена путем асимметрического синтеза.

Бромоацетон IV может быть получен путем перегруппировки фриса фенолового сложного метилсалицилата с последующим бромированием метилцетона.

Исходные соединения III являются новыми соединениями и могут быть получены различными способами в зависимости от положений заместителей и числа атомов углерода n в алкильной цепи. Бензиламин может быть конденсирован с циклопентиловым гетероциклом, замещенным галогеналкилом, или соответствующим мезилатом спирта.

В представленных ниже реакционных схемах 2-6 (см. фиг. 2-6) иллюстрируются различные способы получения исходных соединений III; в реакционных схемах 2, 3, 4 и 5 показан синтез исходного соединения III с 2,5-замещением, где R представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, а n 1, 2, 3 и > 3 соответственно; а в реакционной схеме 6 описан синтез исходного соединения с 2,4-замещением, где R представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, а n 1. Очевидно, что если R является гетероарильной или алкильной группой, то в этом случае могут быть использованы указанные выше реакционные схемы 2-6.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество производного (фенилэтил- β-ол) амина формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В описании способа получения любого из исходных соединений, проиллюстрированных ниже, в частности соединений, где R является замещенным фенильным радикалом, к номеру соединения добавляется строчная буква в целях облегчения идентификации различных заместителей для данного значения n. Эти буквы, вводимые для упрощения идентификации соединений на протяжении всего описания, имеют значения, приведенные в табл. 1.

А) Способ получения исходного соединения III, дизамещенного в 2,5-положении с n=1.

А-1) Способ получения соединения III, где R является арилом, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 2.

Соединения 1 с 5-арил-5-гидроксипентенгруппой.

Используемые альдегиды являются, в основном, коммерческими материалами. Для получения соединения 1g альдегид получали исходя из иодованилина в соответствии с методом, описанным A.S.Thomson (Tetrahedron Letters, vol, p. 6953, 1990). Реакцию осуществляли в присутствии аргона. К реактиву Гриньяра, полученному из 11 г (80 мМ) 4-бромобутена и 2 г (80 мМ) магния в тетрагидрофуране (ТГФ), добавляли при комнатной температуре 50 мМ соответствующего альдегида в 100 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили 10% -ным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом. После традиционной обработки остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (петролейный эфир-этилацетат, 80:20, а затем 70:30) в результате чего получали спирт 1 в виде вязкого продукта.

Соединение 1_a: R_f 0,37 (EP/AcOEt 80:20) Соединение 1_b: R_f 0,43 (EP/AcOEt 50:50)
Соединение 1_c: R_f 0,39 (EP/AcOEt 50:50)
Соединение 1_d: R_f 0,55 (EP/AcOEt 95:5)
Соединение 1_e: R_f 0,35 (EP/AcOEt 90:10)
Соединение 1_f: R_f 0,23 (EP/AcOEt 90:10)
Соединение 1_g: R_f 0,27 (EP/AcOEt 70:30)
В спектре 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ): все спирты обнаруживали следующие сигналы: 5,8 (м, 1Н, СH-с); 5,0 (т, 2Н, С=СН₂); 4,6 (т, 1Н, СНОН); 2,1 (2 м, 4Н, СН₂-СН₂).

Соединения 2 с 2-арил-5-иодометилтетрагидрофурангруппой.

Перемешиваемый раствор спирта 1 (71 мМ) в 250 мл эфира и 70 мл воды охлаждали до 0^оС. Затем небольшими порциями добавляли 8,9 г (1,5 экв.) бикарбоната натрия (NaHCO₃). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли раствор тиосульфата натрия (10%). После декантирования и промывания органическую фазу осушали и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (петролейный эфир этилацетат, 80:20, а затем 30:70) и получали соединение 2 в виде смеси (выход около 80-85%). В некоторых случаях цис- и транс-изомеры могут быть выделены.

Соединение 2_а R_f (цис) 0,25 R_f (транс)= 0,31 (ЕР/AcOEt 95:5)
Соединение 2_b R_f (цис) 0,29 R_f (транс)0,35 (ЕР/AcOEt 70:30)
Соединение 2_c R_f (рац.) 0,39(ЕР/AcOEt 80:20)
Соединение 2_d R_f (рац.) 0,70 (ЕР/AcOEt 95:5)
Соединение 2_e R_f (цис) 0,36 R_f (транс)= 0,45 (ЕР/AcOEt 90:10)
Соединение 2_f R_f (рац.) 0,48 (ЕР/AcOEt 95:5)
ИК (см^-1): ν_C-O-C= 1600; = 1120
1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС,δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 5,0 (м. 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,3 (м, 2Н, СН₂I); 2,5-1,7 (м, 4Н, СН₂-СН₂).

Цис-соединение: 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

Если фенильный радикал замещен одной или несколькими алкилсульфонильными группами, то синтез соединения III может быть осуществлен с использованием промежуточных соединений 3 и 4, как показано в реакционной схеме 2.

2-(3'-метокси-4'-пропилокси-5'-метил- сульфонилфенил)-5-гидроксиметилтетраги- дрофуран (3).

Раствор бензойной м-хлорпербензойной кислоты (м-ХПБК) (14,7 г, 85,2 мМ), в 100 мл сухого дихлорометана медленно при 0^оС добавляли к раствору 6,3 г (21,3 мМ) спирта 1g в 200 мл безводного дихлорометана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия. После декантирования органическую фазу промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, затем водой и осушали. После удаления растворителя полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент СН₂Сl₂/MeOH, 98:2), в результате чего получали вязкий продукт (5,12 г, выход 70%).

ТСХ R_f 0,43 (СНСl₃/MeOH 95:5)
ИК (см^-1): ν_ОН 3500; = 1310
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,δ), характеристические сигналы: 5 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,8 (м, 2Н, СН₂ОН); 3,2 (с, 3Н, СН₃SO₂).

Мезилат 2-(3'-метокси-4'-пропилокси-5'-метилсульфонил-фенил)-5-гидроксиме- тилтетрагидрофурана (4).

Мезилат 4 был получен путем воздействия мезилхлоридом (МеSO₂Cl) на соединение 3, и использован в последующей стадии без очистки.

ТСХ: R_f 0,54 (CHCl₃/MeOH 95:5)
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ): 4,3 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОМeS).

Соединения II с 2-арил-5-бензиламинометилтетрагидрофурангруппой.

Раствор бензиламина (4 экв.) и либо иодида 2 г (42 мМ), либо мезилата 4 в 200 мл безводного ацетонитрила нагревали 5 ч с обратным холодильником, затем выпаривали досуха и растворяли в 250 мл хлороформа. После промывания водой и осушки растворитель удаляли. Полученный таким образом остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент СНСl₃, а затем СНСl₃ MeOH 95:5). Амин получали с выходом около 70-75%
Соединение II_a: R_f (цис) 0,16 Rf (транс)= 0,22 (AcOEt)
Соединение II_b: Rf (цис) 0,15 Rf (транс)= 0,24 (CHCl₃ MeOH 95:5)
Соединение II_c: R_f (рац.) 0,28 (СНСl₃ MeOH 95:5)
Соединение II_d: R_f (рац.) 0,42 (СНСl₃ MeOH 90:10)
Соединение IIe: R_f (цис) 0,26 R_f (транс)= 0,25 (CHCl₃ MeOH 96:4)
Соединение II_f: R_f (рац.) 0,25 (AcOEt)
Соединение II_g: R_f (рац.) 0,25 (СНСl ₃- -MeOH 95:5)
ИК (см^-1): ν_NH= 3300
1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС,δ) характеристические сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,3 (м. 1Н, Н₅); 3,8(д, 2H, NCH₂⊘) 2,7 (д. 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,1 (м. 1Н, Н₅); 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Энантиомеры соединения II (цис) и соединения II (транс) могут быть получены отдельно из соответствующих энантиомеров 2 (цис) и 2 (транс) соответственно, либо 3 (цис) и 3 (транс) соответственно, согласно способу, описанному выше (см. А-1. Получение соединения III).

Указанные энантиомеры соединения 2 или 3 могут быть получены путем окисления соответствующего спирта 1 с последующим асимметрическим восстановлением и циклизацией. Синтез этих энантиомеров проиллюстрирован для соединения 11_b в нижеприведенном описании последовательных стадий 1' и 2'.

Стадия 1': 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-пентанон.

Раствор спирта 1_b (4 мМ) в СН₂Сl₂ (3 мл) по капле добавляли к смеси хлороформата пиридиния (1,5 экв.), ацетата натрия (0,04 экв.) и целита (1,5 г) в безводном СН₂Сl₂ (8 мл) при 0^оС и в атмосфере азота. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 4 ч (с последующей ТСХ). Нерастворившийся материал удаляли путем фильтрации. Фильтрат выпаривали, а полученный таким образом остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (ЕР -АсОЕt 70:30), в результате чего получали кетон в виде белого твердого продукта (с выходом 81%).

Т.пл. 64^оС; ТСХ: Rf 0,60 (ЕР/AcOEt 1:1);
ИК (см^-1) ν_CO= 1680; ν_⊘= 1590.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМСδ): 7,3 (с, 2Н, );
5,9 (м, 1Н, НС=С); 5,1 (м, 2Н, СН₂); 3,9 (с, 9Н, ОСН₃); 3,1 (м, 2Н, -С(О)-СН₂); 2,5 (кв. 2Н, С₂-С=).

Стадия 2': 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-(-)-гидроксипентен.

Эту стадию осуществляли в соответствии с описанием Brown H.C. I.Org. Chem. 50, 5446 (1985).

Раствор (-)-DИП-хлорида (β-хлородиизопинкамфоцилборана) (1,4 экв.) в безводном ТГФ (4,5 мл) по капле добавляли к раствору кетона (31,8 мМ) в сухом ТГФ (45 мл), размешивая при ^оС. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, а полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире и добавляли диэтилэтаноламин (2,2 экв.). Через 30 мин нерастворившийся материал отфильтровывали и промывали пентаном. После удаления фильтрата получали вязкий продукт, который очищали путем флеш-хроматографии (ЕР/АсОЕt 3:1), в результате чего получали (-) спирт (выход 65%). ТСХ: R_f0,34 (ЕР/АсОЕt 2:1); [α] _D²³= -32,6 (СНСl₃, 0,82 г/100 мл).

(+) Спирт может быть получен способом, описанным выше, за исключением того, что вместо (-) -ДИПСl использовали (+) ДИПСl [α]_D²³= +30,49 (СНСl₃, 0,9 г/100 мл).

Соединения 2_b (+) транс и 2_b (-) транс могут быть получены способом, описанным выше (А-1. Получение соединения 2), исходя из соответствующих спиртов 1_b (+) транс и 1_b(-) транс соответственно.

Соединение 2_b(+) транс: [α]_D²³= +47,05 (СНСl₃, 1,27 г/100 мл)
Соединение 2_b(-) транс: [α]_D²³= -46 (СНСl₃, 1,8 г/100 мл)
Соединение 11_b (+) транс и 11_b (-) транс могут быть получены способом, описанным выше (см. А-1: Получение соединения II), исходя из соответствующих соединений 2_b (+) и транс и 2_b (-) транс, соответственно.

Соединение 11_b (+) транс: [α]_D²³=+34,545 (СНСl₃, 2,2 г/100 мл)
Соединение 11_b (-) транс: [α]_D²³= -35,1 (СНСl₃, 2г/100 мл).

А-2. Способ получения соединения 11, где R гетероарил.

2-(4'-пиридил)-5-гидрроксипентен (1).

Соединение I получали как описано выше и очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент: АсОЕt) и получали коричневый маслянистый продукт (60%). ТСХ: R_f 0,19 (АсОЕt); ИК (см^-1): ν_{пиридин} 1620 и 1590.

1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ): 8,5 (м, 2Н, Н_αN); 7,3 (м, 2Н, Н ароматич.); 5,8 (м, 1Н, НС=); 5 (м, 2Н, С=СН₂); 4,7 (т, 1Н, СНОН); 1,9-2,2 (м, 5Н, ОН и 2СН₂).

2-(4'-Пиридил)-5-иодометилтетрагидро- фуран (2).

Это соединение было получено из соответствующего спирта 1, как описано выше, и очищено с помощью флеш-хроматографии (элюент ЕР/АсОЕt 30:70, а затем 20:80) (70%). ТСХ: R_f 0,22 (ЕР/АсОЕt 30:70).

ИК (см^-1): ν_{пиридин} 1600 и 1560; ν_С-О-С= 1050; 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ): 8,5 (м, 2Н, Н_αN); 7,3 (м, 2Н, 2Н ароматич.); 5 (м. 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,4 (м, 2Н, СН₂1); 2,5-1,7 (м, 4Н, СН₂-СН₂).

2-(4'-пиридил)-5-бензиламинометилтет- рагидрофуран 11.

Этот амин получали из соответствующего соединения 2, как описано выше, и очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент СНСl₃ МеОН 90:10, а затем 80:20 и 70:30). ТСХ: R_f 0,40 (СНСl₃ МеОН 70:30).

А-3) Исходное соединение 11, где R=алкил.

Последовательные стадии получения соединений 1, 2 и 11 соответственно осуществляли в условиях, описанных выше (см. А-1).

В) Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,5-положениях с n 2.

В-1). Способ получения соединения II, в котором R арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 3.

Соединения 5: группа 2-арил-5-цианометилтетрагидрофурана.

Смесь 2-арил-5-иодометилтетрагидрофурана 2 и цианида калия (1,5 экв.) в 20 мл диметилсульфоксида нагревали 3 ч при 80^оС. После охлаждения добавляли 30 мл, и полученный продукт экстрагировали эфиром. После удаления растворителя полученный осадок кристаллизовали или очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ЕР АсОЕt 50:50, а затем 40:60). Соединения 5 получали с выходом порядка 70-75%
Соединение 5_h R_f (цис) 0,32 Rf (транс)= 0,38 (ЕР/АсОЕt) 70:30
Соединение 5_i: R_f (цис) 0,34 Rf (транс)= 0,41 (ЕР/АсОЕt) 40:60
Соединение 5_h (цис) и 5_i (цис) являются вязкими продуктами.

Соединение 5_i (транс): т.пл. 98-100^оС.

ИК(см^-1): ν_C≡N= 2240
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,δ) характеристические сигналы:
Транс-соединение: 5,1 (м, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅); 2,7 (м, 2Н, СН₂СN).

Цис-соединение: 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅).

Соединения 6: 2-арил-5-(β-аминоэтил)тетрагидрофурангруппа.

Восстановление нитрила 5 осуществляли с использованием LiAlH₄ (3 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. После гидролиза в щелочных условиях продукт экстрагировали хлороформом, осушали, а растворитель удаляли. Полученный таким образом вязкий маслообразный продукт 6 использовали без очистки. Выход неочищенного продукта составлял 80%
Соединение 6_h: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)= 0,35 (СНСl₃ MeОН NH₃ 80:19:1)
Соединение 6_i: R_f (цис) 0,25 R_f (транс)= 0,31 (СНСl₃ MeОН NH₃ 80:19:1)
ИК (см^-1) = 3350-3300
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,δ): главные сигналы:
Транс-соединение: 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (м, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение 4,7 (м, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅).

Соединения 7: группа 2-арил-5-(β-бензоиламиноэтил)тетрагидрофурана.

Раствор бензоилхлорида (1 экв.) в дихлорометане медленно при 0^оС добавляли к смеси амина 6 и триэтиламина (1,1 экв.) в дихлорометане. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. После фильтрации растворитель удаляли, а продукт очищали на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃ МеОН 98:2, а затем 97:3) (выход 90%).

Соединение 7_h: R_f (цис) 0,52 R_f (транс)= 0,60 (СНСl₃ MeОН 97:3)
Соединение 7_i: R_f (цис) 0,50 R_f (транс)= 0,57 (СНСl₃ MeОН 97:3)
ИК (см^-1): ν_NH= 3300; ν_CO= 1710.

1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы:
Транс-соединение: 7,7 (м, 2Н, Н_α-СО); 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,4 (м, 2Н, СН₂ СО);
Цис-соединение: 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅).

Соединения II: 2-арил-5-(β-бензиламиноэтил)тетрагидрофурангруппа.

Соединения II получали путем восстановления амина 7 с использованием LiAlH₄ в тетрагидрофуране, в условиях нагревания с обратным холодильником. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: СНСl₃, а затем СНСl₃ MeOH 95:5) (выход около 70%).

Соединение II_h: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)0,30 (СНСl₃ MeОН 90:10)
Соединение II_i: R_f (цис) 0,24 R_f (транс) 0,29 (СНСl₃ MeОН 90:10)
ИК (см^-1): ν_NH= 3300.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,7 (с, 2H, NCH₂⊘); 2,8 (м, 2Н, СН₂N);
Цис-соединение: 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

В-2). Способ получения соединения II, где R алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 5, 6, 7 и 11 соответственно могут быть осуществлены как описано выше (см. В-1).

С). Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,5-положениях с n 3.

С-1). Способ получения соединения II, в котором R-арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 4.

Соединения 8: 2-арил-5-(β-дикарбоксиэтилэтил)тетрагидрофурангруппа.

К суспензии гидрида натрия (1,1 экв). в 50 мл безводного ТГФ по капле добавляли раствор этилмалоната (1 экв.). Полученную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. 2-арил-5-иодометилтетрагидрофуран 2 (1 экв.) растворяли в ТГФ и добавляли к полученной смеси при 0^оС, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения иодид натрия отфильтровывали. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в эфире и промывали. После обычной обработки остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент ЕР АсОЕt 80:20), в результате чего получали бесцветный маслообразный продукт с выходом около 60%
Соединение 8_j: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)= 0,31 (ЕР АсОЕt 70:30)
Соединение 8_k: R_f (рац.) 0,51 (ЕР АсОЕt 70:30)
ИК (см^-1): ν_CO= 1740 и 1730
1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 5Н, Н₅ и 2 ОСН₂СН₃); 3,65 [т, 1Н, СН (СО₂Et)₂] 1,2 (м. 6Н, 2СН₃)
Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂).

Соединения 9: группа 2-арил-5-(β-карбоксиэтил)тетрагидрофурана.

Этанольный раствор гидроксида калия (2,05 экв.) медленно добавляли к раствору диэфира 8 в этаноле. Через 1,5 ч (моноомыление, контролируемое с помощью ТСХ) смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, выпаривали досуха и растворяли в воде. Водную фазу сначала экстрагировали хлороформом, затем подкисляли и снова экстрагировали хлороформом. После удаления растворителя получали двухосновную кислоту (выход 98%). Затем проводили декарбоксилирование путем нагревания двухосновной кислоты в масляной бане при 120^оС до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода (около 1 ч). После охлаждения получали кислоту 9 с количественным выходом.

ИК (см^-1): ν_{OH хелат}= 3400-3300; ν_CO=1730
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ): главные сигналы:
Транс-соединение: 5,7 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (кв, 1Н, Н₅); 2,6 (м, 2Н, СН₂СО)
Цис-соединение: 7,3 (1Н, ОН); 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

Соединения 10: группа 2-арил-5-(γ-гидрокси)пропилтетрагидрофурана.

В результате проведения реакции восстановления кислоты с использованием LiAlH₄ (2,5 экв. ) при комнатной температуре получали спирт 10. Полученный спирт очищали на колонке с силикагелем (элюент АсОЕt ЕР 90:10, а затем чистый АсОЕt) выход 79%).

Соединение 10_j: R_f (цис) 0,28 R_f (транс)= 0,32 (АсОЕt ЕР 90:10)
Соединение 10_k: R_f (рац.) 0,40 (АсОЕt)
ИК (см^-1): ν_OH= 3400.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅); 4,1 (м, 2Н, СН₂ОН); 2,8 (1Н, ОН).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,1 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН); 2,6 (1Н, ОН).

Соединения 11 группы мезилата 2-арил-5-(γ-гидрокси)пропилтетрагидрофурана.

Мезилат получали путем обработки меззилхлорида в дихлорметане в присутствии триэтиламина при комнатной температуре. Полученный продукт использовали в следующей стадии без очистки.

Соединение 11_j: R_f (цис) 0,52 R_f (транс)= 0,49 (АсОЕt)
Соединение 11_k: R_f (рац.) 0,60 (АсОЕt)
ИК) (см^-1): = 1360 и 1180
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОМ); 2,9 (с, 3Н, SO₂Me).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (т, 2Н, СН₂ОМеS); 4 (м, 1Н, Н₅).

Специфические сигналы для соединения 11_k: (5,3 м, 1Н, Н₂).

Соединения II группы 2-арил[5-N-бензил δ)-аминопропил]тетрагидрофурана
Конденсацию мезилата 11 и бензиламина осуществляли в кипящем ацетонитриле, в соответствии со способом (см. А-1, способ в соответствии со схемой 2, стадией 3). Очищение проводили с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент СНCl₃ МеОН 95:5, а затем 90:10), в результате чего получали соединение II (приблизительно выход 60%).

Соединение II_j: R_f (цис) 0,48 R_f (транс)= 0,55 (CHCl₃ МеОН 80:20).

Соединение 11_k: R_f (рац.) 0,51 (СНСl₃- МеОН 80:20).

С-2) Способ получения соединения II, в котором R алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 8, 9, 10, 11 и II соответственно, могут быть осуществлены как описано выше (см. С-1).

D) Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,5-положениях с n 7.

D-1) Способ получения соединения II, в котором R-арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 5
2-(Бромогексилокси)тетрагидрофуран (13).

Это соединение получали путем бромирования 2-(гидроксилокси)тетрагидрофурана, который может быть получен из 1,6-гександиола и дигидропирана.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы: 4,6(м, 1H, O--O); 3,7 (м, 2Н, 2Н_α 0); 3,3 (т, 4Н, ОСН₂ и СН₂В); 1,9-1,3 (м, 14Н, 7 СН₂).

2-(3', 4',5'-Триметоксифенил)-5-[тетра- гидрофуран-2-оксигексил]тетрагидрофуран (14).

Смесь Cu (1) 1 г (0,7 мМ) и соединения (транс) в 20 мл сухого ТГФ охлаждали при -40^оС в атмосфере азота. Затем по капле добавляли реактив Гриньяра, полученный из соединения 13, в ТГФ. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего доводили температуру до комнатной, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. После обычной обработки продукт хроматографировали (элюент АсОЕt), и получали соединение 14₁ (транс 60%). R_f (транс) 0,51 (АсОЕt).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы: 6,8 (с, 2H, ⊘); 5 (м, 2H, H₂); 4,6(м, 1H, O--O);
4,2 (м, 1Н, Н₅); 3,9 (д, 9Н, 3СН₃О); 3,3 (т, 2Н, СН₂О); 2,6-1,7 (м, 16Н, 2Н₃, 2Н₄, 6СН₂).

Другие последовательные стадии получения соединений 15 и II могут быть осуществлены как описано выше (см. реакционную схему 4).

D-2). Способ получения соединения II, где R алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 12, 13, 14,15 и II соответственно могут быть осуществлены как описано выше (см. D-1).

Е) Способ получения исходного соединения II, дизамещенного в 2,4-положениях с n=1.

Е-1). Способ получения соединения II, в котором R-арил, осуществляемый в соответствии с реакционной схемой 6.

Соединения 16 группы этил 4-арил-4-оксо-2-цианобутирата.

К суспензии гидрида натрия (1,1 экв.) в безводном ТГФ по капле добавляли 5,8 (52 мМ) этилцианоацетата в 100 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали еще 30 мин, а затем охлаждали до 0^оС и медленно добавляли раствор 52 мМ бромометиларилкетона в 150 мл ТГФ. После этого смесь нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем проводили гидролиз с последующей экстракцией хлороформом, и после обычной обработки получали продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ЕР АсОЕt 60:40), в результате чего получали соединение 16.

Соединение 16_m: R_f 0,5 (ЕР АсОЕt 50:50)
Соединение 16_n: R_f 0,62 (ЕР АсОЕt 50:50)
ИК (см^-1): ν_C= 2240; ν_{CO E}= 1730; ν_CO=1680
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы: 4,3 (кв, 2Н, ОСН₂СН₃); 4,1 (т, 1Н, СН); 3,6 (м, 2Н, COCCOC); 1,3 (т, 3Н, СН₃).

Соединения 17 группы 4-арил-2-циано-1,4-диолбутана.

Соединение 17 было получено путем восстановления кетона и сложноэфирных групп соединения 16 с использованием LiBH₄ (2,2 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. После обычной обработки очищали на колонке с силикагелем (элюент АсОЕt ЕР 80:20, затем 90:10, а затем АсОЕt), в результате чего получали диол 17 (выход 75%).

Соединение 17_m: R_f (рац.) 0,31 АсОЕt
Соединение 17_n: R_f (рац.) 0,39 АсОЕt
ИК (см^-1): ν_OH= 3400; ν_CN= 2240
1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы: 5,35 (т, 2Н, СНОН); 3,8 (м, 2Н, СН₂ОН); 3,15 (м, 1Н, CHCN); 2,7 (2CCN, 2ОН обмениваемый на D₂O); 1,9 (м, 2H,CCHCN)
Соединения 18 группы 2-арил-2-цианотетрагидрофурана.

Смесь диола 17 (28 мМ) и 0,2 г n-толуолсульфоновой кислоты в 100 мл безводного бензола нагревали с обратным холодильником в аппарате, снабженном ловушкой Дина-Старка, в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюент ЕР АсОЕt 60:0), в результате чего получали соединение 18 в виде цис-, транс-изомеров (выход 75-78%).

Соединение 18_m: R_f (цис) 0,36 R_f (транс)= 0,41 ЕР АсОЕt 50:50
Соединение 18_n: R_f (цис) 0,46 R_f (транс)= 0,58 ЕР АсОЕt 50:50
ИК (см^-1): ν_CN=2240;ν_C-O-C= 1010
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ)
Транс-соединение: 5 (т, 1Н, Н₂); 4,4 и 4,1 (2м, 2Н, 2Н₅); 3,3 (м, 1Н, Н₄); 2,6 и 2,2 (2 м, 2Н, Н₃).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,3 и 4,1 (2м, 2Н, 2Н₅); 2,7 и 2,1 (2м, 2Н, Н₃).

Соединения 19 группы 4-арил-2-аминометилтетрагидрофурана.

В результате реакции восстановления нитрила 18 с использованием LiAlH₄ получали амин 19 (выход 89%).

Соединение 19_m: R_f (рац) 0,49 (СНСl₃ MeОН NH₃ 80:19:1)
Соединение 19_n: R_f (рац) 0,51 (СНСl₃ MeОН NH₃, 80:19:1)
ИК (см^-1): 3400 и 3350
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) (смесь): 4,85 (м, 1Н, Н₂); 4,3-3,6 (м, 4Н, 2Н₅, СН₂N); 2,7 (м, 1Н, Н₄); 2,4 и 2 (2м, 2Н, Н₃); 1,5 (2Н, Н₂обмениваемый на D₂O).

Соединения 11 группы 4-арил-2-(N-бензиламинометил)тетрагидрофурана.

Амин 19 конденсировали с бензоилхлоридом и полученный таким образом амид восстанавливали с использованием LiAlH₄. Полученный продукт 11 очищали на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃ МеОН (98:2, а затем 95:5).

Соединение 11_m: R_f (рац.) 0,38 (СНСl₃ МеОН 98:2)
Соединение 11_n: R_f (рац.) 0,40 (СНСl₃ МеОН 98:2)
ИК (см^-1): ν_NH= 3300
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС,δ): 7,3 (м, 5H, ⊘); 4,8 (м, 1Н, Н₂); 4,3-3,5 (м, 6Н, 2Н₅, СН₂NCH₂); 2,6 (1Н, NH); 2,5-2 (2м, 2Н, Н₃).

Е-2). Способ получения соединения 11, где R-алкил или гетероарил.

Последовательные стадии получения соединений 16, 17, 18, 19 и 11 соответственно могут быть осуществлены как описано выше (см. Е-1).

П р и м е р 1. 2-Фенил-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β-гидрокси- этиламинометил]тетрагидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, где n 1 и R=фенил
Стадия 1. 2-Фенил-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифенацил)] ам- инометилтетрагидрофуран (IV).

Раствор метил-5-бромоацетилсалицилата III (1,05 экв.) в 100 мл безводного ацетонитрила добавляли по капле к раствору соответствующего амина II (28 мМ) и триэтиламина (1,1 экв.) в 120 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 2,5 ч, затем концентрировали досуха и растворяли в хлороформе. После обычной обработки остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (ЕР АсОЕt 90:10-70:30), в результате чего получали соединение IV (71%). М 473 г.

ТСХ: R_f (рац) 0,47 (ЕР/АсОЕt 60:40)
ИК (см^-1): ν_OH= 3100; = 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н6); 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9 (д, 1H, H₅)
4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,85 (м, 7H, CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘); 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-Фенил-5-[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил) этил]аминометил]тетрагидрофуран (V)
К суспензии LiAlH₄ (3 экв.) в 50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденной до 0^оС в атмосфере азота, добавляли по капле раствор соединения IV, полученного выше (16 мМ) в 100 мл ТГФ. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1,5 ч. После этого реакцию гасили в щелочной среде. После экстрагирования хлороформом и обычной обработки остаток очищали с помощью хроматографии (АсОЕt ЕР 80:20 затем АсОЕt), в результате чего получали соединение V (77%). М 447 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,24 (СН₂Сl₂ МеОН 95:5).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н; Н₅ и СН₂ОН), 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NCH₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-Фенил-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)гидроксиэтил]амин- ометил]тетрагидрофуран (I).

Соединение I получали путем гидрогенолиза соединения V, полученного как описано выше, в метаноле, в присутствии Pd/C 10% под давлением 2,7 бар, в течение 2-4 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель удаляли. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃ МеОН 95:5 затем 90:10), в результате чего получали соединение 1 (73% ). Чистоту контролировали с помощью тонкослойной хроматографии ТСХ и ЖХВД М 343 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,16 (СНСl₃ MeOH 80:20).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка с С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, СFCC 3F 10386; 150 х 4,6 мм:
Т_Rмин 12,5 (элюент MeOH Н₂О ТFA 25:75:0,5% скорость потока 1 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения:
ν_{OH и νNH}= 3400-3300; νν_⊘= 1590; ν_COH= 1220= 1590; ν_COH= 1220; ν_C-O-C= 1040.

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаровую соль получали путем 5-минутного нагревания с обратным холодильником эквимолярной смеси соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты в абсолютном этаноле.

Точка пл. (рац.) 98^оС.

П р и м е р 2. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-5-[N-[β- (3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил]аминометил]тетра- гидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R 3,4, 5-триметоксифенил.

Стадия 1. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4-гидр- оксифенацил)]аминометил] тетрагидрофуран (IV).

Соединение IV было получено в соответствии со способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 1), исходя из соответствующего исходного соединения 11 (71%). М549 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,42 R_f (транс) 0,38 (ЕР АсОЕt 60:40)
ИК (см^-1): ν_OH= 3100; ν_CO2Me= 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂'); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (м, 5Н, 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9(д, 1H, H);); 6,9 (д, 1Н, Н₅'); 4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,85 (м, 7Н, СО₂Ме, NСН₂СО, NСН₂3,85 (м, 7H, CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘); ); 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-[[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидрокси- метил-4-гидроксифенил)этил]аминометил]-тетрагидрофуран (V)
Соединение V было получено в соответствии со способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше (77%). М 523 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,41 R_f (транс) 0,43 (АсОЕt).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН) 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NСН₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(3', 4',5'-Триметоксифенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил) -β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагидрофу-ран (I).

Соединение I было получено в соответствии со способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше (71%).

М 433 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,25 R_f (транс) 0,21 (СНСl₃ МеОН 80:20)
ЖХВД обращенно-фазовая колонка с С₁₈- 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 мм:
T_Rмин. (цис) 12,4; Т_Rмин (транс) 7,2 (элюент МеОН Н₂О ТFA 50:50:0,5% Скорость потока 0,5 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения:
ν_OH и ν_H= 3400 3300; ν_⊘ 1590; ν_COH 1220;
ν_C-O-C=1040; = 1130.

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Соединение 1 транс (+) [α]_D +32,147 (СНСl₃, 0,871 г/100 мл)
Соединение 1 транс (-) [α]_D -34,2 (СНСl₃, 0,92 г/100 мл).

Фумаровую соль получали путем использования соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Точка плавления, ^оС: (цис) 111-113 (транс) 124.

П р и м е р 3. 2-(2', 3', 4'-Триметоксифенил)-5-[N-(β-3'-гидроксиметил-4'-гидрокси- фенил)β-гидроксиэтил]аминометил]тетра- гидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 1 и R 2,3,4-триметоксифенил.

Стадия 1. 2-(2',3',4'-Триметоксифенил)-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гид-роксиф енац(IV).

Соединение IV было получено в соответствии со способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 1), исходя из соответствующего исходного соединения II (76%). М 549 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,25 (ЕР АсОЕt 70:30)
ИК (см^-1): ν_OH= 3100; = 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂'); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9 (д, 1H, H)
4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘); 2,8 (д, 2H, CH₂) 2,8 (д, 2Н, СН₂).

Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-(2',3',4'-Триметоксифенил)-5-[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидрокси- метил-4-гидроксифенил)этил]аминометил]тетрагидрофуран (V).

Соединение V было получено в соответствии со способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше (80%). М 523 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,40 (СН₂Сl₂ МеОН 10:90)
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ), характеристические сигналы:
Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН); 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂N₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(2',3',4'-Триметоксифенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифе- нил)-β-гидроксиэтил]аминометилтетрагид- рофуран (I).

Соединение I получали в соответствии со способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше. Цис- и транс-изомеры разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (70%). М 433 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,37 R_f (транс) 0,32 (СНСl₃ МеОН 80:20)
ЖХВД обращенно-фазовая колонка, С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 мм: Т_Rмин. (цис) 47; Т_Rмин. (транс) 45 (элюент МеОН Н₂О ТFA 25:75: 0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения: ν_OH и ν_NH= 3400 и 3300; νν_⊘ 1590; ν_COH 1220; ν_C-O-C=1040; 1590; ν_COH= 1220; ν_C-O-C= 1040; = 1130.

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (транс) 145^оС.

П р и м е р 4. 2-(2'-Хлорфенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)- β -гидроксиэтил]аминометил]тетрагидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 1 и R 2-хлорофенил.

Стадия 1. 2-(2'-Хлорофенил)-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифе-нацил)]ами номе(IV).

Соединение IV было получено способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 1), из соответствующего соединения II (69%). М 493,5 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,26 R_f (транс) 0,21 (ЕР АсОЕt 80:20)
ИК (см^-1): ν_OH= 3100; = 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединения: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н); 7,3 (м, 5Н, 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9(д, 1H, H);); 6,9 (д, 1Н, Н₅); 4,8 (м, 1Н, Н₅); 3,85 (м, 7Н, СО₂Ме, NCH₂CO, NCH₂ 3,85 (м, 7H, CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘)) 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-(2'-Хлорофенил)-5-[[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидроксиметил- 4'гидроксифенил)этил]аминометил]тетра- гидрофуран (V).

Соединение V было получено способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 2) из соединения IV, полученного выше (75%). М 467,5 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,41 R_f (транс) 0,44 (ЕР АсОЕt 10:90)
1H-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН); 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NCH₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(2'-Хлорофенил)-5-([N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)гидрокси- этил]аминоэтил]тетрагидрофуран (I).

Соединение I было получено способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, в присутствии PtO₂ (вместо Pd-C) (73%). М 377,5 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,18 R_f (транс) 0,15 (СНСl₃/MeOH 80:20)
ВЭЖХ: обращенно-фазовая колонка, С₁₈-5 мкм Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 мм: T_Rмин. (цис) 38, Т_Rмин. 35 элюент (МеОН Н₂О ТFA 25:75:0,5% Скорость потока 1 мл/мин.).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения:
ν _OH и ν _NH= 3400-3300; ν_⊘ 1590; ν_COH 1220;
ν_C-O-C= 1040.

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис) 90^оС, т.пл. (транс) 80^оС.

П р и м е р 5. 2-(3'-Хлорофенил)-5-[N- [β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил-β-гидроксиэтил]аминоэтил]тетрагидрофур ан.

Соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R 3-хлорофенил.

Стадия 1. 2-(3'-Хлорофенил-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифе-нацил)]амин омет(IV).

Соединение IV было получено способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 1), из соответствующего исходного соединения II (79%). М 493,5 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,23 R_f (транс) 0,29 (ЕР АсОЕt 80:20)
ИК (см^-1): ν_OH= 3100; = 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9(д, 1H, H);
4,8 (т, 1Н, Н₂'); 4,4 (м, 1Н, Н₅). 3,85 (м, 7Н, (м, 7H, CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘); 2,8(д, 2H, CH₂N)
Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-(3'-Хлорофенил)-5-[[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидроксиметил -4-гидроксифенил)этил]аминометил]тетра- гидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 2), исходя из соединения IV, полученного выше, М 467,5 г.

ТСХ: R_f(цис) 0,35 R_f (транс) 0,33 (ЕР АсОЕt 20:80)
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соедиение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН); 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NCH₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(3'-Хлорофенил-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β-гид- роксиэтил]аминоэтил]тетрагидрофуран.

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше в присутствии PtO₂ (вместо Pd/C) (73%). М 377,5 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,17 R_f (транс) 0,14 (СНСl₃ МеОН 80:20)
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, СFCC 3F 10386; 150х4,6 мм: T_Rмин. (цис) 35; T_Rмин (транс)32,5 (элюент MeОН Н₂О ТFA 25:75: 0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения: ν_OH и ν_NH 3400-3300ν_⊘ 1590; ν_COH 1220;
ν_C-O-C= 1040
1Н-ЯМР: δ(см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения I, полученного выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис) 72% т.пл. (транс) 84^оС.

П р и м е р 6. 2-(2'-Фторофенил)-5-[N- β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β- гидроксиэтил]аминометил]тетрагидрофу- ран.

Соединение I с 2,5-дизамещением, где n 1, а R 2-фторофенил.

Стадия 1. 2-(2'-Фторофенил)-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифе-нацил)]ами номе(IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 1), из соответствующего исходного соединения II (78%). М 477,5 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,34 (ЕР АсОЕt 80:20)
ИК (см^-1): ν_OH= 3100; = 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9(д, 1H, H);
4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,85 (м, 7Н, CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘); 2,8 (д, 2H, CH₂N)
Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-(2'-Фторофенил)-5-[[N-бензил-N- [β-гидрокси-β-(3'-гидроксифенил) этиламинометил]тетрагидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше (78%). М 451 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,46 (ЕР АсОЕt 10:90).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н, Н₅ и СН₂ОН); 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NCH₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(2'-Фторофенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)аминоме- тил]тетрагидрофуран (1).

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, в присутствии PtO₂ (вместо Pd/C) (75%). М 361 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,16 (СНСl₃ МеОН 80:20)
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈-5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150x х 4,6 мм; T_Rмин. (рац.) 16,5 (элюент MeOH-H₂O-TFA 25:75:0,5% скорость потока 1 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения: ν_OH и ν_NH=3400-3300; ν_⊘ 1590; ν_COH 1220;1590; ν_COH 1200; ν_C-O-C 1040;ν_C-F 1230.

1Н-ЯМР δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (рац.) 170^оС.

П р и м е р 7. 2-(3'-Метокси-4-пропилокси-5'-метилсульфонилфенил)-5-[N-[β-(3'-гидро- ксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил] аминометил]тетрагидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R 3-метокси-4-пропилокси-5-метилсульфонилфенил.

Стадия 1. 2-(3'-Метокси-4'-пропилокси-5-метилсульфонилфенил)-5-[N-бензил-N-(3'-метокси карбинометилтетрагидрофуран (IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 1) из соответствующего исходного соединения II (74%).

М=625 г. ТСХ R_f (рац.) 0,33 (СН₂Сl₂).

ИК (см^-1): ν_OH= 3100; = 1690; ν_CO= 1670
1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (м, 5H, ⊘); 6,9(д, 1H, H₅);
4,8 (т, 1Н, Н₂); 4,4 (м, 1Н, Н₅); CO₂Me, NCH₂CO, NCH₂⊘); 2,8 (д, 2H, CH₂N) 2,8 (д, 2Н, СН₂N).

Цис-соединение: 4,2 (м, 1Н, Н₅); 2,9 (д, 2Н, СН₂N).

Стадия 2. 2-(3'-Метокси-4'-пропилокси-5'-метилсульфонилфенил)-5-[N-бензил- -N-[β-гидрокси-β -(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)этил]аминометил]тетра-гидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 2), исходя из соединения V, полученного как описано выше (76%), М 599 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,37 (СН₂Сl₂-МеОН 95:5).

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характерные сигналы:
Транс-соединение: 11,1 (1Н, ОН); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 3Н, H₅ и СН₂ОН); 2,8-2,7 (м, 4Н, СН₂NCH₂).

Цис-соединение: 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₂, Н₅ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(3'-Метокси-4-пропилокси-5-метилсульфонилфенил)-5-[N-[β-(3'-гидрок- симетил-4-гидроксифенил)-β-гидрокси- этил]аминометил]тетрагидрофуран (I).

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадия 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше (75%).

Цис- и транс-изомеры разделяли с помощью препаративной ЖХВД. М 509 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,23 R_f (транс) 0,19 (СНСl₃-МеОН 80:20)
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈-5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 мм; Т_Rмин (цис) 23; Т_Rмин (транс) 19 (элюент Н₂О-МеОН-TFА 60:40: 0,5% Скорость потока 0,6 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения: ν_OH и ν_NH= 3400-3300; ν_⊘ 1590; ν_COH 1220;
ν_C-O-C= 1040; = 1305; = 1140.

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис) 156^оС, т.пл. (транс) 126^оС.

П р и м е р 8. 2-(3',4'-Диметоксифенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифе- нил)-β -гидроксиэтил]аминометил]тетрафуран.

Соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n 1 иR 3,4-диметоксифенил.

Стадия 1-3 осуществляли, как описано выше (см. пример 1, стадия 1-3), и получали целевое соединение. М 403 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,27 R_f (транс) 0,22 (СНСl₃-МеОН 80:20)
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка, С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 х 4,6 мкм; T_Rмин цис 13,6; Т_Rмин транс= 6,5 (элюент MeOH-H₂O-TFA 50:50:0,5% Скорость потока 0,5 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения I, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис)= 118^оС, т.пл. (транс) 129^оС.

П р и м е р 9. 2-(4'-Метоксифенил)-5-[N- [β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагидрофу ран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R 4-метоксифенил.

Стадии 1-3 осуществляли, как описано выше (см. пример 1, стадии 1-3), и получали целевое соединение М 373 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,22; R_f (транс) 0,19 (СНСl₃-МеОН 80:20)
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 х 4,6 мм: T_Rмин (цис) 45; T_Rмин (транс) 41 (элюент МеОН-Н₂О-TFA 25:75: 0,5% Скорость потока 0,1 мл/мин).

1Н-ЯМР:δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис)= 101^оС, т.пл. (транс) 112^оС.

П р и м е р 10. 2-(2',6'-Дихлорофенил)-5-[N[ β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)- β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагид-рофуран.

Соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R 2,6 дихлорофенил.

Стадии 1-3 осуществляли, как описано выше (см. пример 1, стадии 1-3), в результате чего получали целевое соединение. М412 г.

ТСХ: R_f (рац) 0,19 (СНСl₃-МеОН 80:20).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, СFCC 3F 10386; 150 х 4,6 м: T_Rмин 39 (элюент МеОН-Н₂О-ТFA 25:75:0,5%). Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (рац.) 92^оС.

П р и м е р 11. 2-Пропил-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β-гидрокси- этил]аминометил]тетрагидрофуран.

Соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R пропил.

Стадии 1-3 осуществляли, как описано выше (см. пример 1, стадии 1-3), и получали целевое соединение, М 309 г
ТСХ: R_f (рац.) 0,12 (СНСl₃ МеОН 80:20).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 х 4,6 мм; Т_Rмин 8,3 (элюент МеОН-Н₂О-ТFA 25:75:0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (рац.) 127^оС.

П р и м е р 12. 2-(4'-Пиридил)-5[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидрок- сиэтил]аминометил]тетрагидрофуран.

Соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n 1, а R 4'-пиридин.

Стадия 1. 2-(4'-Пиридил)-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифенацил)]аминоме тилт(IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), исходя из соответствующего исходного соединения II (69%). М 474 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,25 (СНСl₃-МеОН 90:10).

Стадия 2. 2-(4'-Пиридил)-5-[[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидроксиметил-4'-гид- роксифенил)этил]аминометил]тетрагидро- фуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соответствующего соединения IV (78%). М 448 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,20 (СНСl₃-MeOH 80:20).

Стадия 3. 2-(4'-Пиридил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидрокси- этил]аминометил]тетрагидрофуран (I).

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 3), из соответствующего исходного соединения V в присутствии PtO₂(вместо Pd/C) (72%). М=344 г.

ТСХ: R_f (рац.) 018 (СНСl₃-МеОН 60:40).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 мм: Т_Rмин (рац.) 12 (элюент МеОН-Н₂О-ТFA 15:85:0,5% Скорость потока 0,6 мл/мин).

ИК (см^-1), характерные линии поглощения: ν_OH и ν_NH= 3400-3300;
ν_⊘ 1590; ν_COH 1220; ν_C-O-C= 1040
ν_{пиридин}= 1500 и 1560.

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 1).

П р и м е р 13. 2-Фенил-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэ- тил]аминоэтил]тетрагидрофуран.

Соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n 2, и R фенил.

Стадия 1. 2-Фенил-5-[[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'гидроксифенацил)] аминоэтилтетрагидрофуран(IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), из соответствующего исходного соединения II (73%).

ТСХ: R_f (цис) 0,47 R_f (транс) 0,43 (ЕР-АсОЕt 60:40).

ИК см^-1: = 1690; ν_CO= 1675.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы: транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (c, 5H, ⊘CH₂);
4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅); 4,1 (с, 5Н, СН₂СО и СО₂М 3,8 2Н, NCH₂О); 2,7 (т, 2Н, СН₂N); 2,4-1,5 (м, 8Н, Н₃, Н₄, 2СН₂ цепи).

Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂).

Стадия 2. 2-Фенил-5-[[N-бензил-N-[β- гидрокси-β-[3'-гидроксиметил-4-гидрокси-фенил)этил]аминометил]тетрагидрофура н (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше, (70%). М=445 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,24, R_f (транс) 0,28 (СНСl₃-MeOH 96:5).

ИК (см^-1): ν_OH= 3400.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т. 1Н, Н₂); 4,7 (с. 2Н, СН₂ОН); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 4,15 (м, 1Н, СНОН); 3,9 и 3,5 (2д, 2H, NCH₂⊘).
Цис-соединение: 4,7 (м. 4Н, Н₅, Н₂ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-Фенил-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил] аминометил]тетрагидрофуран (I).

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, (71%), М 355 г,
ТСХ: R_f (цис) 0,48 R_f (транс) 0,40 (СНСl₃-MeOH 80:20), ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈-5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 х 4,6 мм: Т_Rмин (цис 52); Т_Rмин (транс) 48 (элюент: МеОН-Н₂О-TFA 25:75:0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 2).

Фумаратную соль получали с использованием соединения I, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис) 145^оС, т.пл. (транс) 130^оС.

П р и м е р 14. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-[N-[ β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил]аминоэтил]тетрагид- рофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 2 и R 3,4,5-триметоксифенил.

Стадия 1. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-5-[[N-бензил-N- (3'-метоксикарбонил-4-гидроксифенацил)]аминоэтил]тетрагидрофу- ран (IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), исходя из соответствующего соединения 11.

ТСХ: R_f (цис) 0,40; R_f (транс) 0,28 (ЕР-АсОЕt 50:50).

ИК (см^-1): = 1690; ν_CO= 1675.

1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (c, 5H, ⊘CH₂); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅); 4,1 (с, 5Н, NCH₂CO и CO₂Me; 3,8 (2H, NCH₂⊘); 2,7 (т, 2H, CH₂N);
2,4-1,5 (м, 8Н, Н₃, Н₄, 2СН₂цепи) цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂).

Стадия 2. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-[[N-бензил-N-[β-гидрокси-β-(3'-гидрокси- метил-4'-гидроксифенил)этил]аминоэтил] тетрагидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше, (72%), М 535 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,60, R_f (транс) 0,65 (СНСl₃-MeOH 80:20) ИК (см^-1): ν_OH= 3400;
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,7 (с, 2Н, СН₂ОН); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 4,15 (м, 1Н, СНОН); 3,9 и 3,5 (2д, 2H, NCH₂⊘);

Цис-соединение: 4,7 (м, 4Н, Н₅, Н₂ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(2', 4',5'-Триметоксифенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифе- нил)-β-гидроксиэтил]аминоэтил]тетрагидрофу- ран (I).

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, (74%), М= 455 г.

ТСХ: R_f (цис)=0,18, R_f (транс) 0,13 (СНСl₃-MeOH 80:20);
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 х 4,6 мм: Т_Rмин (цис) 24; T_Rмин. (транс)19,5 (элюент: МеОН-Н₂О-TFA 25: 75:05% Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 2).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис) 180^оС, т.пл. (транс) 220^оС.

П р и м е р 15. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-[N-[β-(3'-гидрокси-метил-4'-гидрокси- фенил)-β-гидроксиэтил]аминопропил]тет- рагидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 3, R 3,4,5-триметоксифенил
Стадия 1. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-5-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гид-роксиф енацфуран (IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), из соответствующего исходного соединения 11 (75%).

ТСХ: R_f (цис) 0,38 R_f(транс) 0,26 (ЕР/АсOEt 50:50)
ИК (см^-1): = 1690; ν_CO= 1675.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (c, 5H, ⊘CH₂); 4,9 (т, 1H, H₂);
4,2 (м, 1Н, Н₅); 4,1 (с, 5Н, NCH₂CO и СО₂Ме); 3,8 (2Н, NCH₂); 2,7 (т, 2Н), СН₂N); 2,4-1,5, (м, 8Н, Н₃, Н₄, 2СН₂ цепи).

Цис-соединение 4,8 (т, 1Н, Н₂).

Стадия 2. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-5-[[N-бензил-N-[β -гидрокси-β -(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)этил]аминопро- пил]тетрагидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше, (78%), М 547 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,36, R_f (транс) 0,38 (СНСl₃/MeOH 90:10).

ИК (см^-1): ν_OH= 3400.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,7 (с, 2Н, СН₂ОН); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 4,15 (м, 1Н, СНОН); 3,9 и 3,5 (2д, 2Н, NCH₂ 3,8 (2H, NCH₂⊘); 2,7 (т, 2H, CH₂N));
Цис-соединение: 4,7 (м, 4Н, Н₅, Н₂ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидрок-сифенил)-β-гидроксиэт ил]аминопропил] тетрагидрофуран (1).

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, (72%). М 457 г.

ТСХ: R_f (цис) 0,18 R_f (транс) 0,15 (СНСl₃-МеОН 80:20)
ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F, 10386, 150 x 4,6 мм; T_Rмин (цис) 38; T_Rмин (транс) 30 (элюент: МеОН-Н₂О) ТFA 25:75:0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 3).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше и фумаровой кислоты. Т.пл. (цис) 205^оС, т.пл. (транс) 162^оС.

П р и м е р 16. 2-(2'-Хлорофенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)- β -гидроксиэтил]аминопропил]тетрагидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 3, а R 2-хлорофенил.

Стадия 1. 2-(2'-Хлорофенил)-5-(N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4-гидроксифе-нацил)амино проп(IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), исходя из соответствующего исходного соединения II (75%).

ТСХ: R_f (рац) 0,40 (ЕР-АсОЕt 70:30) ИК (см^-1): = 1690; ν_CO= 1675;
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) главные сигналы:
Транс-соединение: 11,2 (1Н, ОН); 8,5 (д, 1Н, Н₂); 8,1 (2д, 1Н, Н₆); 7,3 (с, 5Н, СН₂); 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,2 (м, 1Н, Н₅); 4,1 (с, 5Н, NCH₂CO и СО₂Ме); NCH₂⊘); 2,4-1,5 (м, 8Н, Н₃, Н₄, 2СН₂цепи);
Цис-соединение: 4,8 (т, 1Н, Н₂).

Стадия 2. 2-(2'-хлорофенил)-5-[[N-бензил-N-[β-гидрокси-β -(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)этил]аминопропил]тетра- гидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше (79%). М 491,5 г.

ТСХ: R_f (рац.) 0,42 (СНСl₃-MeOH 95:5).

ИК (см^-1): ν_OH= 3400.

1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ), главные сигналы:
Транс-соединение: 4,9 (т, 1Н, Н₂); 4,7 (с, 2Н, СН₂ОН); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 4,15 (м, 1Н, СНОН; 3,9 и 3,5 (2д, 2Н, 4,2-3,5 (м, 16H, 4CH₃O, NCH₂CO, NCH₂⊘)
Цис-соединение: 4,7 (м, 4Н, Н₅, Н₂ и СН₂ОН).

Стадия 3. 2-(2'-Хлорофенил)-5-[N-[β-(3'гидроксиметил-4'гидроксифенил)-β -гидроксиэтил]-аминопропил]тетрагидро-фуран (1).

Соединение 1 получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, в присутствии PtO₂ вместо Pd/C (73%). М 401,5 г
ТСХ: R_f (рац.) 0,14 (СНСl₃-MeOH) 80:20.

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈ 5 мкм, Nucleosil 125, СFCC 3F 10386, 150 x 4,6 мм: T_Rмин (рац) 18,4 (элюент: МеОН-Н₂О-TFA 25:75:0,5% Cкорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 3).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше и фумаровой кислоты. Т.пл. (рац) 210^оС.

П р и м е р 17. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-5-[N-β-(3'-гидроксиметил-4'-гидрокси- фенил)-β-гидроксиэтил]аминогептил]тетра- гидрофуран.

Соединение 1 с 2,5-дизамещением, в котором n 7, а R 3,4,5-триметоксифенил.

Стадии 1-3 осуществляли, как описано выше (см. пример 1, стадии 1-3), и получали целевое соединение. М=513 г.

ТСХ: R_f (транс) 0,19 (СНСl₃-МеОН 80:20).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈-5 мкм, Nucleosil 125, СFCC 3F 10386, 150 х 4,6 мм: Т_Rмин (транс) 35 (элюент MeOH-H₂O-TFA 25:75:0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 4).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. Т.пл. (транс) 156^оС.

П р и м е р 18. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-4-[N-[β-(3'-гидроксиметил4-гидроксифе- нил)-β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагид- рофуран.

Соединение 1 с 2,4-дизамещением, в котором n 1, a R 3,4,5-триметоксифенил.

Стадия 1. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-4-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гид-роксиф енац(IV)
Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), из соответствующего исходного соединения II (выход 69%).

ТСХ: R_f (рац) 0,42 (ЕР-АсОЕt 50:50).

ИК (см^-1): ν_CO(сложный эфир и кетон)1690 1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характеристические сигналы: 4,7 (м, 1Н, Н₂); 7,3-6,8 (м, 8H, ⊘ и H₉, H₁₀, H₁₁) 2,7-1,7 (м, 5Н, 2Н₃, 1Н₄, и СН₂N).

Стадия 2. 2-(3',4',5'-Триметоксифенил)-4-[N-бензил-N-[β-(3'-гидроксиметил-4-гидрок- сифенил)-β-гидроксиэтил]аминометил]тетра- гидрофуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше, (выход 70%).

ТСХ: R_f (рац) 0,27 (СНСl₃-MeOH 85:15).

ИК (см^-1): ν_OH= 3450-3300.

1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характеристические сигналы: 11 (фенольная ОН); 6,5(д, 2H, ⊘); 4,8 (м, 3Н, ОН, Н₂ и Н₁₂); 3,8 (м, 14H, 3CH₃O, 2H₅, NCH₂⊘, и H₈);
3,6-1,9 (м, 8Н, 30Н, Н₆, Н₇ и Н₄).

Стадия 3. 2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-4-[N- β- (3'гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагид- рофуран (I).

После гидрогенолиза соединения V получали соединение I, очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент СНСl₃-МеОН 95:5, 90:10, затем 70:30) (74%). М 433 г.

ТСХ: R_f (рац) 0,23 (СНСl₃-MeOH 80:20)
1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см.вывод 5).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈-5 мкм, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386, 150 х 4,6 мм: T_Rмин 7,5 (элюент МеОН-Н₂ О-TFA 25:75:0,5% Cкорость потока 1 мл/мин).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. М=549 г, т.пл. 118^оС.

П р и м е р 19. 2-(2'-Хлорфенил)-4-[N- [β-(3'-гидроксиметил-4-гидроксифенил)-β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагидрофу ран.

Соединение 1 с 2,4-дизамещением, в котором n 1, а R 2-хлорофенил.

Стадия 1: 2-(2'-Хлорофенил)-4-[N-бензил-N-(3'-метоксикарбонил-4'-гидроксифе-нацил)]ами номе(IV).

Соединение IV получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 1), из соответствующего исходного соединения II (выход 67%).

ТСХ: R_f (рац.) 0,46 (ЕР-АсОЕt 50:50)
ИК (см^-1): ν_CO(сложный эфир и кетон)1690
1Н-ЯМР (100 МГц, СDCl₃, ТМС, δ) характеристические сигналы: 4,7 (м, 1Н, Н₂); 4,2-3,5 (м, 7Н, СН₃О, NCH₂CO, NCH₂⊘); 2,7-1,7 (м, 5H, 2H₃, 1H₄ и CH₂N).

Стадия 2. 2-(2'-Хлорофенил)-4-[N-бензил- N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)- β-гидроксиэтил]аминометил]тетрагидро- фуран (V).

Соединение V получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 2), исходя из соединения IV, полученного как описано выше (выход 71%).

ТCХ: R_f (рац) 0,29 (СНСl₃-МеОН 85:15).

ИК (см^-1): ν_OH3450-3300
1Н-ЯМР (100 МГц, CDCl₃, ТМС, δ) характеристические сигналы: 11 (феноловая ОН); 7,3-6,8 (м, 8H, ⊘ и H₉, H₁₀, H₁₁) 4,8 (м, 3Н, ОН, Н₂ и Н₁₂); 3,8 (м, 5H, 2H₅, NCH₂⊘ и H₈)
2,6-1,9 (м, 8Н, 30Н, Н₆, Н₇ и Н₄).

Стадия 3. 2-(2'-Хлорофенил)-4-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β- гидроксиэтил]аминометил]тетрагидрофу- ран.

Соединение I получали способом, описанным выше (см. пример 1, стадию 3), исходя из соединения V, полученного как описано выше, в присутствии PtO (вместо Pd).

ТСХ: R_f (рац) 0,19 (СНСl₃-МеОН 80:20).

ЖХВД: обращенно-фазовая колонка С₁₈-5 мкм, Nucleosil 125, СFCC 3F 10386, 150 х 4,6 мм: T_Rмин 38 (элюент МеОН-Н₂О-TFA 25:75:0,5% Скорость потока 1 мл/мин).

1Н-ЯМР: δ(м.д.) (см. вывод 5).

Фумаратную соль получали с использованием соединения 1, полученного как описано выше, и фумаровой кислоты. М 493,5 г, т.пл. 79^оС.

П р и м е р 20. 2-(2'-Тиенил)-5-[N-[β-(3'-гидроксиметил-4'-гидроксифенил)-β-гидро- ксиэтил]аминометил]тетрагидрофуран, соединение I с 2,5-дизамещением, в котором n1 и R 2'-тиенил.

Осуществляют стадии 1-3, как описано для стадий 1-3 примера 1, но используя соответствующие исходные, чтобы получить целевое соединение.

1Н-ЯМР (100 МГц, СD₃ОD, ТМС, δ) характеристические сигналы: δ(ппм) согласно следующей формуле:
Рацемическая смесь: 7,5-6,8 (м, 6Н, тиофен + Н₉, Н₁₀, Н₁₁), 5,4 (м, 1Н, Н₂), 4,9 (м, 3Н: Н₈ и Н₁₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,5-1,6 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

Получают фумаровую соль, используя соединение I, полученное выше, и фумаровую кислоту, М 645 г. Т.пл. (рацемат)104^оС.

Вывод 1. 1Н-ЯМР (10 МГц, CD₃OD, ТМС, δ): обмениваемые протоны не наблюдают- ся. δ(м.д.) в соответствии со следующей формулой:
R
П р и м е р 1. Рацемич: 7,3 (с, 5Н); 7,1-6,6 (м, 3Н, Н₉, Н₁₀Н₁₁); 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,6 (с, 2Н, Н₁₂); 4,4 (м, 2Н, Н₅ и Н₈); 2,8 (м, 4Н, Н₆и Н₇); 2,3-1,7 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

П р и м е р 2: Транс: 7,4-6,9 (м, 3Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁); 6,8 (с, 2Н, ⊘); 5,2 (м, 3Н, H₂ и Н₁₂); 4,7 (м, 2Н, Н₅ и Н₈); 3,9 (д, 9Н, 3СО₃О); 3,15 (м, 4Н, Н₂ и Н₁₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅).

Цис: 5 (м, 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅).

П р и м е р 3: Транс: 7,2-6,9 (2м, 5Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁ и ⊘); 5,3 (м, 1Н, Н₂); 5,1 (с, 2Н, Н₁₂); 4,9 (м, 1Н, Н₅); 3,9 (д, 9Н, 3СН₃О); 3,15 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,5-1,9 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

Цис: 4,5 (м, 1Н, Н₅).

П р и м е р 4: Транс: 7,6-7,3 (м, Н₉, Н₁₁ и ⊘); 6,9 (д, 1Н, Н₁₀); 5,5 (т. 1Н, Н₂); 4,9 (м, 3Н, Н₁₂ и Н₈); 4,7 (м, 1Н, Н₅); 3,2 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,6-1,9 (м, 4Н, Н₃ и Н₄);
Цис: 5,4 (м, 1Н, Н₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅); 3,3 (м, 4Н, Н₆ и Н₇);
П р и м е р 5: Транс: 7,6-7,3 (м, 6Н, Н₉, Н₁₁ и ⊘); 6,9 (д, 1Н, Н₁₀); 5,3 (т, 1Н, Н₂); 4,8 (м, 4Н, Н₁₂, Н₈ и Н₅); 3,1 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,6-1,7 (м, 4Н, Н₃ и Н₄);
Цис: 4,4 (м, 1Н, Н₅); 3,3 (м, 4Н, Н₆ и Н₇)
П р и м е р 6: Рацемич. 7,5-7 (м, 6Н, Н₉, Н₁₁ и ⊘); 6,9 (д, 1Н, Н₁₀); 5,4 (м, 1Н, Н₂); 4,7 (м, 3Н, Н₈ и Н₁₂); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 3,1 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,6-1,7 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

П р и м е р 7: Транс: 7,6-7 (м, 4Н, Н₉, Н₁₁ и ⊘); 6,9 (д, 1Н, Н₁₀); 4,9 (м, 1Н, Н₂); 4,7 (м, 3Н, Н₁₂ и Н₈); 4,5 (м, 1Н, Н₅); 4 (т, 2Н, ОСН₂); 3,8 (с, 3Н, ОСН₃); 3,2 (1, 3Н, О₂СН₃); 3 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,6-1,6 (м, 6Н, СН₂, Н₃ и Н₄); 0,9 (т, 3Н, СН₃).

Цис: 4,7 (м, 1Н, Н₂); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,2 (м, 7Н, SO₂CН₃Н₆ и Н₇).

П р и м е р 8. Транс: 7,4-7 (м, 3Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁); 6,8 (м, 3Н,⊘); 5,2 (м. 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,7 (м, 2Н, Н₅ и Н₈); 3,8 (с, 6Н, 2СН₃О); 3,2 (м, 4Н, Н₆ и Н₈); 2,5-1,9 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

Цис: 5 (м, 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅).

П р и м е р 9: Транс: 7,4-7 (м, 5Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁, ⊘); 6,8 (д, 2Н, Н в ОМе); 5,2 (м, 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,7 (м, 2Н, Н₅ и Н₈); 3,8 (с, 3Н, ОСН₃); 3,15 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,15-1,9 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

Цис: 5 (м, 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,5 (м, 1Н, Н₅).

П р и м е р 10: Рацемич. 7,5-6,9 (м, 6Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁ ⊘); 5,5 (т, 1Н, Н₂); 4,9 (м, 3Н, Н₁₂ и Н₈); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 3,2 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,6-1,9 (м, 4Н, Н₃ и Н₄).

П р и м е р 11: Рацемич: 7-6,6 (м, 3Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁); 5 (с, 2Н, Н₁₂); 4,8 (м, 1Н, Н₈); 4,1-3,9 (м, 2Н, Н₂ и Н₅); 3,2 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,3-1,4 (м, 8Н, 4СН₂); 0,9 (т, 3Н, СН₃).

П р и м е р 12: Рацемич. 8,5 (м, 2Н, 2Н_α N); 7,4-6,9 (м, 5Н, 2Н пиридин; Н₉, Н₁₀, Н₁₁); 5 (м, 1Н, Н₂); 4,8-4,5 (м, 4Н, Н₅, Н₉ и 2Н₁₂); 3,1 (м, 4Н, Н₆ и Н₇);
Вывод 2.

1Н-ЯМР (100 МГц, CD₃OD, ТМС, δ), характеристические сигналы:
δ(м.д.) в соответствии со следующей формулой:
R
П р и м е р 13: Транс: 7,3 (с, 5Н); 7,1-6,6 (м, 3Н, Н₁₀, Н₁₁, Н₁₂); 5,1 (с, 2Н, Н₁₃); 5 (м, 2Н, Н₂ и Н₉); 4,1 (м, 1Н, Н₅); 3,2 (м, 2Н, Н₈); 2,75 (м, 2Н, Н₇); 2-1,4 (м, 6Н, Н₃, Н₄ и Н₆).

Цис: 4,9 (м, 2Н, Н₂ и Н₉); 3,9 (м, 1Н, Н₅).

П р и м е р 14: Транс: 7,4-6,9 (м, 3Н, Н₁₀, Н₁₁, Н₁₂); 6,8 (с, 2Н, ⊘); 5,2 (с, 2Н, Н₁₃); 5 (м, 1Н, Н₂); 4,8 (м, 1Н, Н₉); 4,6 (м, 1Н, Н₅); 3,9 (д, 9Н, 3СН₃О); 3,2 (м, 2Н, Н₈); 2,5 (м, 2Н, Н₇); 2,2-1,7 (м, 6Н, Н₃, Н₄, Н₆).

Цис: 4,8 (м, 1Н, Н₈); 4,3 (м, 1Н, Н₅).

Вывод 3.

1Н-ЯМР (100 МГц, СD₃OD, ТМС, δ), характеристические сигналы:
δ(м.д.) в соответствии со следующей формулой:
R
П р и м е р 15. Транс: 7,5-6,9 (м, 3Н, Н₁₁, Н₁₂, Н₁₃); 6,7 (с, 2Н, ⊘); 5,1 (м, 2Н, Н₂ и Н₁₀); 4,9 (с, 2Н, Н₁₄) 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,9 (д, 9Н, 3СН₃О); 3,2 (м, 4Н, Н₈ и Н₉); 2,6-1,7 (м, 8Н, Н₆, Н₇, Н₃ и Н₄).

Цис: 5 (м, 4Н, Н₂, Н₁₀ и Н₁₄); 4,1 (м, 1Н, Н₅).

П р и м е р 16: Рацемич: 7,7-6,8 (м, 7Н, Н₁₁, Н₁₂, Н₁₃ и ⊘); 5,4 (м, 1Н, Н₂); 5,1 (с, 2Н, Н₁₄); 4,9 (м, 1Н, Н₁₀); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,2 (м, 4Н, Н₈ и Н₉); 2,2-1,3 (м, 8Н, Н₆, Н₇, Н₃ и Н₄).

Вывод 4.

1Н-ЯМР (100 МГц, CD₃OD, ТМС, δ), характеристические сигналы: δ(м.д.) в соответствии со следующей формулой:
R(H₂)₆
П р и м е р 17: Транс: 7,4-6,9 (м, 3Н, Н₁₀, Н₁₁, Н₁₂); 6,7 (с, 2Н, ⊘); 5,1 (м, 2Н, Н₂ и Н₉); 4,3 (м, 1Н, Н₅); 3,9 (д, 9Н, 3СН₃О); 3,2 (м, 4Н, Н₇ и Н₈); 2,6-1,7 (м, 16Н, Н₃, Н₄ и 6СН₂).

Вывод 5.

1Н-ЯМР (100 МГц, СD₃OD, ТМС, δ), характеристические сигналы:
δ(м.д.) в соответствии со следующей формулой:
R
П р и м е р 18. 7,5-6,8 (м, 3Н, Н₉, Н₁₀, Н₁₁); 6,7 (д, 2Н, ⊘); 4,8 (м, 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,3 (м, 1Н, Н₈); 3,8 (м, 11Н, 3СН₃О и 2Н₅); 2,8 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,3 (м, 3Н, Н₃ и Н₄).

П р и м е р 19. 7,5-6,8 (м, 6Н, Н₉, Н₁₁ и ⊘); 6,9 (д, 1Н, Н₁₀); 5 (м, 3Н, Н₂ и Н₁₂); 4,4 (м, 1Н, Н₈); 3,8 (м, 2Н, 2Н₅); 2,8 (м, 4Н, Н₆ и Н₇); 2,3 (м, 3Н, 2Н₃ и Н₄).

Токсикология.

Для всех соединений изобретения, при введении их per se крысам и мышам в дозе до 50 мг/кг, токсичности не наблюдалось. При внутрибрюшинном введении тем же животным дозы 30 мг/кг смертельных случаев не отмечалось.

Фармакология.

Соединения изобретения являются сильными агонистами β₂-адренорецепторов, обладающими пролон- гированным воздействием на гладкие мышцы дыхательных путей и действующими как бронхолитические средства in vivo.

in vitro, исследования связывания с радиоактивным лигандом в легочной мембране показали, что некоторые из соединений изобретения обладают более высоким сродством к β-адренорецептору, чем сальбутамол, используемый в качестве стандарта. Полученные результаты систематизированы в табл. 2. В основном, транс-изомеры обнаруживают более высокую активность, чем цис-изомеры.

in vivo различные соединения вели себя как бронхолитические средства с пролонгированным действием и по своей способности к ингибированию ацетонитрил-индуцированного бронхостеноза показали более высокую эффективность, чем сальбутамол.

Метод.

Самцов морских свинок Hartley (450-500 г) анестезировали с использованием этилкарбамата и подготавливали к регистрации бронхостеноза согласно методу Konjett and Rossler method (Naunym Schmiedebergers Arch. Exp. Path Pharmakol (1940) 195, 71). Для устранения спонтанного дыхания вводили инъекцию IV векуронийбромида (2 мг/кг). Бронхостеноз индуцировали с помощью инъекции IV ацетилхолина, а через 5 мин после инъекции животным вводили одну дозу соединения β₂-агониста (IV). В качестве эталона использовали сальбутамол, и полученные результаты систематизировали в табл. 3.

Кроме того, соединение примера 2 (цис) показало α-антагонистическую активность (связывание с α-рецептором, K_i 61 нМ), и действовало как ингибитор сокращения выделенной аорты, индуцированного фенил -эфрином (рА₂ 7,75).

По сравнению с сальбутамолом, предлагаемые соединения не являются более активными, но их действие является более продолжительным, в чем заключается их весьма важное преимущество.

Описание дозирования лекарственного средства.

При лечении людей дневная пероральная доза составляет от 0,01 до 50 мг, причем фармацевтическая композиция может быть введена, например, в виде таблетки или капсулы, и при пероральном способе введения подходящие дозы составляют 0,01-50 мг. При внубрибрюшинном способе введения, дневные дозы составляют 0,01-20 мг.

Для иллюстрации примеры галеновых формулировок:
Водный раствор для внутримышечной инъекции:
Активный ингредиент
примера 2 (транс) 0,10 мг
Соответствующие
добавки: хлорид
натрия и вода для
инъекции в достаточ-
ном количестве до 1 мл
Водный раствор для внутримышечной инъекции:
Активный ингредиент
примера 4 (транс) 1 мг
Соответствующие
добавки: хлорид
натрия и вода для
инъекции в достаточ-
ном количестве до 1 мл
Водный раствор для внутримышечной инъекции:
Активный ингредиент
примера 15 (цис) 0,50 мг
Соответствующие
добавки: хлорид
натрия и вода для
инъекции в достаточ-
ном количестве до 1 мл
Рецептура в виде таблетки для орального введения:
Активный ингредиент
примера 9 (транс) 6 мг
Соответствующие
добавки: крахмал,
стеарат магния
и сахароза в достаточ-
ном количестве до 0,5 г
Рецептура в виде таблетки для орального введения:
Активный ингредиент
примера 14 (транс) 30 мг
Соответствующие
добавки: крахмал,
стеарат магния
и сахароза в достаточ-
ном количестве до 2 г
Рецептура в виде таблетки для орального введения:
Активный ингредиент
примера 12 10 мг
Соответствующие
добавки: крахмал,
стеарат магния
и сахароза в достаточ-
ном количестве до 1 г

Формула изобретения

Производные N-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофурилалкил) -N-(фенилэтил- b -ол)амина в рацемической или энантимерной форме общей формулы I

где R линейная или разветвленная C₁-C₁₀-алкильная группа, пиридил или тиенил, незамещенный или замещенный фенил общей формулы II

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо водород или галоген, C₁-C₅-алкоксигруппа или C₁-C₅-алкилсульфонильная группа;
n 1 10,
или их фармацевтически приемлемая соль.

2. Способ получения производного по п.1, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию замещенного бензиламина общей формулы III

где R и n имеют указанные значения,
с метил-5 -бромоацетилсалицилатом в среде протонного растворителя или ацетонитрила в присутствии триэтиламина при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси в течение 2 - 18 ч с последующим восстановлением полученного соединения общей формулы IV

где R и n имеют указанные значения,
в инертной атмосфере гидридом в качестве восстановительного агента, в среде эфирного растворителя при температуре от 0^oС до комнатной температуры в течение 2 8 ч и дебензилированием полученного соединения общей формулы V

где R и n имеют вышеуказанные значения,
путем гидрогенизации в присутствии катализатора Pd/C или PtO₂ при давлении 2 5,5 бар, при температуре в пределах от комнатной температуры до 40^oС и в течение периода времени от 10 мин до 5 ч.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадию дебензилирования осуществляют с использованием PtO₂ в течение 10 30 мин при комнатной температуре и давлении 4 5,5 бар в том случае, если R пиридил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадию дебензилирования осуществляют с использованием Pd/C при давлении 2 3,5 бар в том случае, если R C₁-C₁₀-алкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими C₁-C₅-алкокси- или C₁-C₅-алкилсульфонильными группами.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью к β -адренергическим рецепторам, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые разбавители или носители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное N-(2,4- или 2,5-дизамещенного тетрагидрофуранилалкил) -N-(фенилэтил- b -ол)амина в рацемической или энантиомерной форме общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9