Производные бензимидазола и способ их получения

 

Использование: в качестве ингибитора секреции желудочного сока. Сущность изобретения: продукт общей формулы: где X - -S- или SO-; R₁-R₄, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, Д представляет собой группу формулы: R₅ представляет собой группу формулы где заместитель у фенильной группы находится в мета- или в пара-положении; R₆ представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R₈ представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R₇ представляет собой алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, А представляет собой прямой или разветвленный /1-8С/алкилен; /3-7С/циклоалкилен; /4-9С/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу; Z₁ представляет собой ,, Z₂ представляет собой , -NR^d(R^q)_v, R^a, R^b, R^d и R^q являются одинаковыми или различными и выбраны из /1-6С/алкила, R^e представляет собой водород, /1-6С/алкил, бензил, m представляет собой целое число от 0 до 8; p - 1-4; q - 1 - 4; r - 0 - 8; t - 0 или 1, причем группа Д, когда она содержит фосфор-содержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и, когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v = 1), имеющий физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v = 0), при условии, что A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R₅ представляет собой группу ; R^a представляет собой /1-3C/алкил, R^b представляет собой /1-3C/алкил, v представляет собой 0, или R^q - водород, а v - 1. Реагент 1: соединение общей формулы:
где R₁-R₈ и X имеют вышеуказанные значения и Z представляют собой галоген, такой как хлор. Реагент II: R₅ - CO₂M;



где R⁵_b, R^a и R^e имеют значения, определенные выше, R^p представляет собой защитную группу, M представляет собой катион, после чего, если необходимо, защитные группы удаляют. Выделение целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 с. и 16 з. п. ф-лы, 4 табл.

Целью настоящего изобретения является предоставление новых соединений и их терапевтически приемлемых солей, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочного сока, и таким образом могут использоваться для профилактики или предотвращения и лечения пептической язвы.

Настоящее изобретение относится к использованию соединений изобретения, особенно их терапевтически приемлемых солей, для ингибирования секреции желудочного сока у млекопитающих и человека В более общем смысле соединения изобретения могут использоваться для профилактики и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с желудочным соком млекопитающих и человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и пептический эзофагит. Кроме того, соединения изобретения могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств или нарушений, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с ульцерогенными аденомами поджелудочной железы и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Они могут также использоваться в случаях интенсивного ухода за пациентами и в дои послеоперационный период для предотвращения кислотной аспирации и стрессовых язв. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение изобретения или его терапевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В следующем аспекте данное изобретение относится к способам получения таких новых соединений, к новым промежуточным продуктам для получения соединений изобретения и к использованию активных соединений для получения фармацевтических композиций для указанного выше медицинского применения.

Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции желудочного сока, описываются в многочисленных патентных документах. Среди них могут быть упомянуты патенты GB N 1500043, GB N 1525958, US N 4182766, ЕР N 0005129 и ВЕ N 890024. Производные бензимидазола, предложенные для использования при лечении или профилактике специальных желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, описываются в ЕР-А-0045200, N-замещенные 2-/пиридилалкиленсульфинил/бензимидазолы описываются в ЕР-А-0176308.

Для некоторых форм фармацевтического использования существует большая потребность в высокой водорастворимости используемого соединения. Например, в случае готовых форм для внутривенных и внутримышечных инъекций доза препарата должна растворяться в небольшом объеме водной среды. Это, конечно, требует высокой растворимости в воде. Однако, высокая растворимость в воде часто представляет большое преимущество также и в других случаях, например, для оральных готовых препаративных форм.

Известные соединения обычно имеют низкую растворимость в воде, что не дает возможности производить такие высоко концентрированные водные растворы, которые необходимы для внутривенных и внутримышечных инъекций. Например, соединения, представленные в публикации европейской патентной заявки N 0176308, в которой раскрываются N-замещенные производные бензимидазола, обладают низкой растворимостью в воде и таким образом не подходят для упомянутого выше парэнтерального использования.

Было обнаружено, что соединения следующей формулы 1 являются эффективными в качестве ингибиторов выделения желудочного сока у млекопитающих и человека, и что указанные соединения 1 обладают неожиданно высокой растворимостью в воде по сравнению с соединениями известного уровня техники.

Соединения данного изобретения, в которых X представляет собой SО, обычно проявляют более высокую химическую стабильность в водных растворах при величине pН, при которой они обнаруживают оптимальную стабильность по сравнению с соответствующими соединениями без N-1 замещения, при той же величине pН, некоторые из соединений изобретения обнаруживают чрезвычайно высокую химическую стабильность в растворе. Соединения формулы 1, следовательно, являются особенно подходящими для парэнтерального, особенно внутривенного и внутримышечного назначения. Высокая растворимость и химическая стабильность делает также соединения изобретения подходящими для других способов назначения, таких как, например, оральный и ректальный способ назначения.

Соединения изобретения являются соединениями следующей формулы 1:

и их физиологически приемлемыми солями, где X представляет собой S- или -SO-;
R¹, R², R³ и R⁴, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой
/а/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/е/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/f/ галоген,
/g/ -СN,
/h/ CF₃,
/i/ NO₂,
/j/ COR¹⁰,
/к/ алкилтио, содержащий 1-6 углеродных атомов в алкильной части,
/l/ алкилсульфинил, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной части,
/m/ арил-тио, -сульфинил, сульфонил, -сульфонилокси, -оксисульфонил, сульфонамидо или -аминосульфонил, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/n/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода в алкильной и алкокси частях, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/o/ арил или арилокси, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/p/ галоидалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и 1-11, особенно 1-6 атомов галогена,
/q/ гидроксиалкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
/r/ R¹ и R², R² и R³ или R³ и R⁴ вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют одно или более 5-, 6- или 7-членных колец, каждое из которых может быть насыщенным или ненасыщенным и может содержать 0-3 гетеро-атома, выбранных из азота, серы и кислорода, и при этом каждое кольцо может быть необязательно замещенным 1-10, подходящим образом 1-6 или 1-4 заместителями, выбранными из алкильных групп с 1-3 атомами углерода и галогена, или два или четыре из упомянутых заместителей вместе образуют одну или две оксо группы , при этом, если R¹ и R², R² и R³ или R³ и R⁴ вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют два кольца; кольца могут быть сконденсированными друг с другом;
D представляет собой группу формулы:

R⁵ представляет собой группу формулы



в которых заместитель в фенильной группе находится в мета- или пара-положении,

где заместитель в фенильной группе находится в мета- или в пара-положении




/i/ моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3- или 4-пиридинил или моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3-, или 4-пиридинилокси,
j)
R⁶ представляет собой
/а/ Н,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/с/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ галоген,
R⁸ представляет собой
/a/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ галоген,
/e/ арилалкил, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной части,
R⁷ представляет собой
/a/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-7 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода,
/d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/e/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/f/ арилокси, при этом арильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3С/алкила или /1-3С/алкокси,
/g/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной и алкокси части, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3C/алкила и /l-3С/алкокси,
/h/ алкенилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкенильной части,
/i/ алкинилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкинильной части,
/j/ алкилтио, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в алкильной части,
/k/ арилтио или арилалкилтио, содержащий 1-3, предпочтительно 1 атом углерода в алкильной части,
/l/ диалкиламино, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в каждой из алкильных частей,
/m/ морфолино,
/n/ пиперидино,
/e/ N-метилпиперазино,
/p/ пирролидино,
/q/ фторалкокси, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-9 атомов фтора
или R⁶ и R⁷, или R⁷ и R⁸ вместе с соседними атома углерода в пиридиновом кольце образуют 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может необязательно содержать атом кислорода, серы, или необязательно алкилированный атом азота;
R⁹ представляет собой
/a/ H
/b/ алкил, содержащий 1-4 атома углерода,
R¹⁰ представляет собой
/a/ алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
/b/ алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода,
/c/ арил;
A представляет собой
/a/ прямой или разветвленный /1-8C/ алкилен,
/b/ /3-7C/ циклоалкилен,
/c/ /4-9C/ алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу;
B представляет собой
/а/ -/CH₂/m^-

Е представляет собой
/а/ -О- /6/- NH-; представляет собой ; представляет собой (a) -CH₂-, (b) -NR^d(Rq)_v-;; /c/ S -, /d/ -O-;
R^a, R^b, R^c, R^d и R^q являются одинаковыми или различными и выбраны из: а/а Н, /b/1-6C/алкила; представляет собой /а/H,/ /b/1-6/алкил /c/ арил /0-3С/ алкил, при этом арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, нитро/1-5С/ алкила и /1-5С/ алкокси;
R^f представляет собой боковую цепь амино-кислоты;
m представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; p представляет целое число 1, 2, 3 или 4;
q представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
s представляет собой целое число 0 или 1;
t представляет собой целое число 0 или 1
u представляет собой целое число 1 или 2;
v представляет собой целое число 0 или 1;
и при этом группа d, когда она содержит одну или две карбоново-кислотных группы или фосфор-содержащую группу, предпочтительно находится в форме моно-, ди-, три- или тетра-ионной соли, содержащей физиологически приемлемый противо-катион, и, когда она содержит амино-функцию, может быть в форме аммониевой соли /v 1; азот заряжен положительно/, имеющий физиологически приемлемый противо-анион, или в форме свободного амина /v 0/. В случае, когда R⁵ представляет собой боковую цепь аспарагиновой кислоты /u 1/ или глютаминовой кислоты /u 2/, как в h/, R⁵ может быть также в цвиттер-ионной форме; при условии, что:
/1/ A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия:
/a/ R⁵ представляет собой группу

/b/ R² представляет собой H, /1-3C/алкил,
/c/ R⁶ представляет собой H, /1-3C/алкил,
/d/ v представляет собой 0, или R^q представляет собой H и v представляет 1,
/2/ Любой или оба из R⁶ и R⁸ представляет собой галоген, когда R⁷ представляет собой диалкиламино, морфолино, пиперидино, N-метил-пиперазино или пирролидино.

Следует понимать, что выражения "алкил" и "алкокси" включает прямые, разветвленные и циклические структуры, включающие соответственно циклоалкилалкил и циклоалкилалкокси и циклоалкилалкокси.

Число атомов в данном радикале в данном описании или четко указано, или дано в сокращенном виде и в скобках, так как, например, /1-3C/алкил.

Соединения изобретения, которые являются сульфоксидами, имеют асимметричный центр по атому серы, т.е эти соединения существуют в виде двух оптических изомеров /энантиомеров/, или если они содержат также один или более асимметричных атомов углерода, эти соединения имеют две или более диастереомерных форм, каждая из которых существует в двух энантиомерных формах.

Сферой настоящего изобретения охватываются как чистые энантиомеры, рацемические смеси /50% каждого энантиомера/, так и неравные смеси двух энантиомеров. Следует понимать, что все диастереомерные формы, которые возможны /чистые энантиомеры или рацемические смеси/, охватываются объемом данного изобретения.

Соединения изобретения, которые являются сульфидами /X=S/, могут быть асимметричными вследствие одного или более асимметричных атомов углерода, как описано выше. Различные возможные диастереомерные формы, а также чистые энантиомеры и рацемические смеси соединений находятся в сфере данного изобретения.

Предпочтительными группами соединений формулы 1 являются:
1. Соединения, в которых X представляет -SО-,
2. Соединения, в которых X представляет -S-,
3. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /5-6С/циклоалкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, /1-2С/алкокси/1-2С/алкокси, галогена, трифторметила, /2-4С/алканоила, арилкарбонила, /1-2С/алкоксикарбонила, арил/1-ЗС/алкокси, арила, галоид /1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, /2-4С/алканоил/1-ЗС/ алкила или где R² и R³ вместе с кольцевыми атомами образуют 5- или 6-членное насыщенное, кислород-содержащее или карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-6 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, /1-20С/алкила, или два из заместителей вместе образуют оксо-группу /кето-группу/.

4. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, фтора, трифторметила, /2-4С/алканоила, /1-2С/алкоксикарбонила, фтор/1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, или в которых R² и R³ образуют группу -OCH₂O, -OCF₂O, -OCF₂ -СHFО-, или -C/CH₃/₂COC/CH₃/₂-.

5. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, метоксиметила, этоксиметила, фтора, трифторметокси, тетрафторэтокси, гидроксиметила, или где R² и R³ образуют группу -OCF₂O-, -C/CH₃/₂COC/CH₃/₂- или OCH₂O-.

6. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, трет-бутила, метокси, этокси, метоксиметила, этоксиметила, фтора, трифторметокси, тетрафторэтокси, гидроксиметила или гидроксиэтила.

7. Соединения, в которых R¹ и R⁴ представляют собой H, и R² и R³ выбраны из трет-бутила, метокси, метоксиметила, фтора, трифторметокси, гидроксиметила и гидроксиэтила.

8. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой Н, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

9. Соединения, в которых R¹ и R⁴ представляют собой Н, и R² и R³ оба представляют собой алкокси, содержащий 1-3 атома углерода.

10. Соединения, в которых R¹, R², R³ и R⁴ все представляют собой водород.

11. Соединения, в которых R¹ и R⁴ представляют собой алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и R² и R³ представляют собой водород или гидроксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода.

12. Соединения, в которых R¹, R³ и R⁴ представляют собой водород, и R² представляет метокси.

13. Соединения, в которых R¹, R² и R⁴ представляют собой водород, и R³ представляет собой метокси.

14. Соединения, в которых R⁷ представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

15. Соединения, в которых R⁷ представляет собой арилокси или арилалкокси, необязательно замещенный.

16. Соединения, в которых R⁷ представляет собой алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

17. Соединения, в которых R³ представляет собой водород или метил, особенно водород.

18. Предпочтительными заместителями в положении I бензимидазольного ядра являются заместители, в которых R⁹ представляет собой водород, а D является таким, как проиллюстрирован примерами в табл. 1, представленной ниже.

19. Соединения, в которых D представляет собой .

20. Соединения, в которых D представляют собой группу , особенно их кислотно-аддитивные соли.

21. Соединения, в которых D представляет собой группу , или , особенно их кислотно-аддитивные соли.

22. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

23. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

24. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

25. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

26. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

27. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

28. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

29. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

30. Соединения, в которых D представляет собой , особенно их щелочные соли.

31. Соединения, в которых R^e представляет собой необязательно замещенную арильную группу.

32. Предпочтительными бензимидазольными структурами являются: незамещенные, 5-метокси- и 6-метокси-замещенные.

33. Предпочитаемыми из пиридиновых фрагментов являются: 3,5-диметил-4-метокси-, 3-метил-4-метокси-, 5-этил-4-метокси-, 4-метокси, 4-этокси-, 4-изопропокси-, 3,5-диметил-, 3,4-диметил-, 4,5-диметил-, 3-метил-4-/2,2,2-трифтор/этокси-, 3,4-диметокси, 4,5-диметокси-, 3-метил-4-этилтио-, 3-метил-4,5-диметокси-, 3,4,5-триметил-, 3-этил-4-метокси-, 3-н-пропил-4-метокси-, 3-изопропил-4-метокси-, 3-трет-бутил-4-метокси-замещенные.

34. Особенно предпочтительными из пиридиновых фрагментов являются: 3,5-диметил-4-метокси-, 3-метил-4-метокси-, 3-этил-4-метокси-, 3-изопропил-4-метокси-, 4-метокси-, 4-этокси- и 4-изопропокси-замещенные, особенно 3,5-диметил-4-метокси-замещенный.

35. Дополнительные предпочтительные соединения получаются при сочетании указанных предпочтительных значений некоторых или всех радикалов X и R¹ R¹⁰, как указано в группах 1-34 выше.

36. Предпочтительными из пиридинилметилсульфинил-бензимидазольных фрагментов являются:



37. Предпочтительными группами радикалов R⁶ и R⁸ являются Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил и трет-бутил.

38. Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются:

39. Другими предпочтительными соединениями изобретения являются:

Иллюстративными примерами различных радикалов в формуле 1 являются радикалы, которые следуют ниже. Эти иллюстративные примеры применимы к различным радикалам в зависимости от числа углеродных атомов, предписанных для каждого радикала.

Группа алкил в определениях R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^q иллюстрируется примерами метила, этила. н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, н-гексила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопеитилметила, циклопентилэтила и циклогексилметила. Особенно предпочитаются низшие алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Примерами группы алкокси в определениях R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R¹⁰ являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, н-гексокси, циклопропокси, циклопентокси, циклогексокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклопентилэтокси и циклогексилметокси. Предпочитаются низшие алкокси группы, особенно группы, содержащие 1-4 атома углерода, предпочтительно низшая алкокси группа, имеющая особенно предпочтительно 1-3 атома углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси. Галоген в определениях R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой хлор, бром, фтор и йод, предпочтительно хлор, бром и фтор.

При определении R¹, R², R³, R⁴ и R⁷, когда они представляют собой алкилтио или алкилсульфинил, в которых алкилом является предпочтительно низший алкил, имеющий особенно предпочтительно 1-4 атома углерода, характерными представителями являются, например, метилтио, метилсульфинил, этилтио, этилсульфинил, изопропилтио, н-бутилсульфинил или изобутилтио.

Группа арил, когда она присутствует в R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R¹⁰ и R^c, имеет предпочтительно до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно до 6 атомов углерода, и является, например, фенильной группой.

R¹, R², R³ R⁴, R⁷, представляющие собой арилокси или арилтио группу, имеют предпочтительно до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно до 6 атомов углерода, и представляют собой, например, бенокси или фенилтио группу.

Группы арилалкил, арилалкокси и арилалкилтио, когда они присутствуют в определении R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R^c, имеют предпочтительно до 10 атомов углерода в арильной группе. Особенно предпочтительными являются группы с 6 атомами углерода в арильной группе и 1-3 атомами углерода в алкильной группе или алкокси группе, соответственно, например, фенилметил, фенилэтил, фенилметокси, фенилпропил, фенилизопропокси, фенилметилтио и фенилэтилтио.

Группой "/4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу", когда она присутствует в А, является особенно

Примерами R¹, R², R³, R⁴ и R⁷, представляющих собой алкокси-алкильную или алкоксиалкокси группу, являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, этоксиэтил, пропоксиэтил, метоксиметокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, этоксиэтокси и пропоксиэтокси.

R⁷, представляющий алкенилокси или алкинилокси группу, имеет предпочтительно 2-7 атомов углерода, особенно 3-4 атома углерода, и им является, например, аллилокси, пропаргилокси, 2-бутенилокси и 2-бутинилокси.

Иллюстративными примерами кольцевых структур, образованных группами R¹ и R², R² и R³, и R³ и R⁴, являются -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, CH₂C/CH₃/₂CH₂-, /CH₂/₅-, -CH= CH-CH= CH-, -CH₂COCH₂-, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-,
-OCH₂CH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH₂CO-, -SCH₂CH₂-,
-SCH₂S-, -SCH₂CH₂S-, -C/CH₃/₂-CO-C-/CH₃/₂-, OCF₂O-, -OCF₂CHFO-, -OCF₂CF₂O- и -OCF₂CFClO-.

R₆ и R₇ или R₇ и R₈, представляющими собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, предпочтительно является насыщенное карбоциклическое кольцо или насыщенное кольцо, содержащее атом кислорода или серы в 4-положении пиридинового кольца, например, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂CH₂-, -SCH₂CH₂ или -SCH₂CH₂CH₂-.

Группой R¹, R², R³ и R⁴, когда она представляет собой галоидалкокси, является предпочтительно низший галоидалкокси. Особенно предпочтительными являются низший фторалкокси или фторхлоралкокси группы, например, OCF₃, OCHF₃, OCF₂CHF₂, OCF₂CF₃, OCF₂Cl, OCH₂CF₃.

R⁷, когда он представляет собой фторалкокси, иллюстрируется примером OCH₂CF₃, OCH₂CF₂CF₃ и OCH₂CF₂CHF₂.

R¹, R², R³ и R⁴ представляющий собой гидроксиалкил, иллюстрируется примером CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH и /СН₂/₄OН.

Группой R⁷, когда она представляет собой диалкиламино группу, является предпочтительно -N/CH₃/₂ или -N/C₂H₅/₂.

R^f, который представляет боковую цепь амино-кислоты, является, например, CH₃, происходящий из аланина, или /CH₂/₂COOH, производное глютаминовой кислоты.

Для соединении общей формулы 1, содержащей асимметричный цент, сферой настоящего изобретения охватываются как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси.

Дополнительные иллюстративные примеры радикалов в формуле 1 даются в примерах и перечнях конкретных соединений, данных где-либо в данном описании.

Считается, что соединения формулы 1 метаболизируются перед тем, как они проявляют свое действие. Такой метаболизм может иметь место в N-заместителе в положении 1 в бензимидазольном ядре. Кроме того, соединения изобретения, в которых X представляет собой серу, как считается, проявляют свою противосекреторную активность после метаболизма по отношению к соединениям, в которых X представляет собой группу SO.

Получение.

Соединение формулы 1, в которой D представляет собой COO, может быть получено с помощью:
А. Взаимодействия соединения формулы II

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и X имеют значения, определенные для формулы 1, с соединением формулы III
R⁵COOH III или его активированным производным, где R⁵ имеет значения, определенные для формулы 1 выше.

Реакция соединения формулы II с соединением формулы III подходящим образом осуществляется или непосредственно в присутствии дициклогексилкарбодиимида и, если необходимо, также в присутствии N,N-диметиламинопиридина /ДМАП/, или с активированной формой соединения III, такой как галоидангидрид кислоты или смешанный ангидрид, или карбонат. Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол и бензол, или галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, или полярные растворители, такие как ацетон, диметилформамид /ДМФ/, ацетонитрил, тетрагидрофуран /ТГФ/ и пиридин.

Взаимодействие соединений формул II и III может осуществляться при температуре между -15^oС и точкой кипения реакционной смеси.

В. Для получения соединений формулы I, в которой R³ представляет собой водород, с помощью реакции соединения формулы IV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и X имеют значения, определенные для формулы I, и Z представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, или функционально эквивалентную группу, с соединением формулы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, ХII или XIII:



где S, R⁵ и R^e имеют значения, определенные для формулы 1 выше, R^p представляет собой подходящую защитную группу, такую как цианоэтил, бензил или п-нитрофенил, и М представляет собой противо-ион, такой как Nа⁺, К⁺, Аg⁺ или триалкиламмоний. В случае, когда используется защитная группа, такая защитная группа удаляется после реакции сочетания /смотри в п.Е, ниже).

С. Окисление соединения формулы I

где X представляет собой cеpy, S, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и D имеют данные выше значения, с получением соединения той же формулы 1, в которой X представляет собой S0. Данное окисление может осуществляться при использовании окисляющего агента, выбранного из группы, состоящей из азотной кислоты, перекиси водорода, надкислот, сложных надэфиров /или перэфиров/, озона, тетраокиси диазота, иодозобензола, N-галоидсукцинимида, 1-хлорбензотриазола, трет-бутилгипохлорита, диазабицикло-/2,2,2/-октан-бромного комплекса, метапериодата натрия, двуокиси селена, двуокиси марганца, хромовой кислоты, нитрата церийаммония, брома, хлора и сульфурилхлорида. Окисление обычно происходит в некотором избытке по отношению к окисляемому продукту.

Окисление может также осуществляться энзиматическим путем при использовании окисляющего фермента или микробиотическим путем при использовании подходящего микроорганизма.

Д. Воздействие соединения формулы IIА

где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и X имеют значения, определенные для формулы I, и М^a представляет собой или катион металла, такой как Nа⁺, К⁺, Li⁺ или Ag⁺, или четвертичный аммониевый ион, такой как тетраметиламмоний, с соединением формулы:

где D и R⁹ имеют значения, определенные для формулы I, и У представляет собой галоген, такой как СI, Вz или I, или функционально эквивалентную группу.

Реакция соединения формулы IIА с соединением формулы ХII подходящим образом осуществляется в атмосфере защитного газа в отсутствии воды. Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол и бензол, и галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ.

Реакция соединений формулы IIА и ХII может осуществляться при температуре между температурой окружающей среды и температурой кипения реакционной смеси.

Е. Удаления защитной группы в D заместителе, которое проводится с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Так, например, фосфаты могут защищаться в виде дибензиловых или дифениловых сложных эфиров, которые могут расщепляться с помощью щелочного гидролиза /с использованием основания/. Сложные дибензиловые эфиры могут также расщепляться йодистым натрием в ацетоне. Цианоэтильная защитная группа может удаляться с помощью обработки основанием, таким как гидроокись натрия.

В зависимости от условий процесса и исходных материалов конечные продукты формулы I получаются или в нейтральной форме, или в форме соли. В объем изобретения включаются как нейтральные соединения, так и соли этих конечных продуктов. Так, соли могут получаться также как и геми, моно, сескви или полигидраты.

Кислотно-аддитивные соли амино-содержащих соединений могут с помощью способа, который сам по себе известен, преобразовываться в свободное основание с использованием основных агентов, таких как щелочь, или с помощью ионо-обмена. Получаемые свободные основания могут затем превращаться в соли с органическими или неорганическими кислотами. При получении кислотно-аддитивных солей используются предпочтительно такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галоидоводородные кислоты, сульфокислота, фосфорная кислота, азотная кислота и перхлорная кислота; алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная кислоты, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, салициловая или п-аминосалициловая кислота, эмбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, гидроксиэтансульфоэтиленсульфо-, галоидбензолсульфо-кислота, толуолсульфокислота, нафтилсульфокислота или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Аддитивные соли оснований и карбоновой кислоты или фосфорсодержащих соединений могут соответствующим образом преобразовываться в кислотную форму, а затем повторно превращаться в терапевтически подходящую соль, такую как натриевая и калиевая соли.

Полученные рацематы могут разделяться в соответствии с известными методами, например, с помощью перекристаллизации из оптически активного растворителя.

В случае диастереомерных смесей /рацематные смеси/ они могут разделяться на стереоизомерные /диастереомерные/ чистые рацематы с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации.

Исходные материалы, используемые в способах А-Е, являются в некоторых случаях новыми. Эти новые исходные материалы могут, однако, быть получены согласно процессам, которые сами по себе известны.

Исходные вещества формулы II получаются с помощью реакции соответствующего бензимидазольного соединения, несущего Н в N-1 положении, с альдегидом R⁹СНО.

Исходные материалы формулы IV являются новыми и составляют часть данного изобретения. Соединения формулы IV, в которой представляет собой Сl, получаются с помощью реакций соединения формулы II с хлорирующим агентом, таким как SОСl₂, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН₂Сl₂, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или их смеси. Для получения соединений формулы IV; в которой Z представляет собой Вr иди I, используются аналогичные методы, в которых применяются подходящие реагенты, содержащие бром, такие как BBr₃, или йод. Примеры этих промежуточных продуктов даются в Примере с 11 по 139 в табл. 3, представленной ниже.

Исходные вещества, имеющие X S, используемые в Способе С, могут быть получены согласно Способу А или Способу В.

Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к использованию как средства для увеличения водной растворимости бензимидазольных производных, ингибирующих желудочный сок, радикала формулы

где D и R⁹ имеют значения, определенные для формулы I, в качестве заместителя в положений N-I бензимидазольного ядра.

Данное изобретение также относится к ингибирующим желудочный сок бензимидазольным производным, имеющим в положении N-1 бенэимидазольного ядра радикал формулы D-СН/R⁹/-, где D и R⁹ имеют значения, определенные для формулы 1.

Предпочтительными значениями D и R⁹ являются такие, как указаны здесь в данном описании.

Данное изобретение относится также к использованию в качестве агента, присоединяемого к положению N-1 беизимидазольного ядра, для увеличения водной растворимости бензимидазольных производных, обладающих эффектом ингибирования желудочной кислоты, соединения формулы
где D, R⁹ и У имеют значения, определенные в данном описании.

Для клинического использования соединения изобретения преобразуются в фармацевтические готовые препаративные формы для орального, ректального, парантерального или другого способа назначения. Особенно предпочитается преобразовывать соединения изобретения в фармацевтические готовые формы для парэнтерального назначения. Фармацевтическая готовая препаративная форма содержит соединение изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в форме капсулы. Эти фармацевтические препараты составляют дальнейший объект данного изобретения. Обычно количество активных соединений составляет между 0,1-95% по весу препарата, между 0,2-20% по весу в препаратах для парэнтерального использования и между 1 и 50% по весу в препаратах для орального назначения.

При приготовлении фармацевтических готовых препаративных форм, содержащих соединение настоящего изобретения в форме дозированных единиц для орального назначения, выбранное соединение может смешиваться с твердым порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий носитель, а также со смазочными агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Смесь затем перерабатывается в гранулы или прессуется в таблетки. Гранулы и таблетки, содержащие сульфоксиды, могут покрываться тонкокишечным покрытием, которое защищает активное соединение от катализируемого кислотой разложения в течение периода времени, пока дозированная форма остается в желудке. Тонкокишечное или энтерическое покрытие выбирается среди фармацевтически приемлемых энтерических покровных материалов, например, пчелиного воска, шеллака или анионных пленко-образующих полимеров, таких как фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы, полимеры частично сложноэтерифицированной метилом метакриловой кислоты и аналогичные, если предпочитается, в сочетании с подходящим пластификатором. К данному покрытию могут добавляться разнообразные красители для того, чтобы различать таблетки или гранулы с различными активными соединениями или с различными количествами присутствующего активного соединения.

Мягкие желатиновые капсулы могут приготавливаться капсулами, содержащими смесь активного соединения или соединений изобретения, растительного масла, жира или другого подходящего носителя для мягких желатиновых капсул. Мягкие желатиновые капсулы могут также иметь энтерическое покрытие, как описывается выше. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы или гранулы с энтерическим покрытием, содержащие активное соединение. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в сочетании с твердым порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин. Твердые желатиновые капсулы могут иметь тонко-кишечное покрытие, как описано выше.

Дозированные единичные формы для ректального применения могут приготавливаться в форме медицинских свечей, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жирной основой, или они могут приготавливаться в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул, или они могут приготавливаться в форме легко изготавливаемых или в виде готовых микро-клизм, или они могут получаться в форме сухой микро-клизмовой готовой препаративной форме, предназначенной для приготовления в подходящем растворителе непосредственно перед назначением.

Жидкий препарат для орального назначения может получаться в виде сиропов или суспензий, например, растворов или суспензий, содержащих от 0,2% до 20% по весу активного ингредиента, а остаток составляет сахар или сахарные спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если необходимо, такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, вкусовые агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загущающие агенты. Жидкие препараты для орального назначения могут также приготавливаться в виде сухого порошка, предназначенного к составлению готового препарата с подходящим растворителем перед употреблением.

Растворы для парэнтерального назначения могут приготавливаться в виде раствора соединения изобретения в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1% до 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферирующие агенты и могут производиться в различных дозированных ампулах или пузырьках. Растворы для парэнтерального назначения могут также приготавливаться в виде сухого препарата, предназначенного для получения готового препарата с подходящим растворителем перед использованием.

Типичная суточная доза активного вещества изменяется в широком интервале и зависит от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, способ назначения и заболевание. Обычно оральная и парэнтеральная дозировки находятся в интервале от 5 до 500 мг в день активного вещества.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Получение бромистой соли 1-метилпиперидин-4-ил карбоновой кислоты [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфонил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового сложного эфира.

(Способ А).

К перемешиваемой смеси 4-карбокси-N-метил -пиперидина /1,8 г, 0,01 моля/ в ацетоне /75 мл/, добавляют триэтиламин /1,5 г, 0,015 моля/ и изобутилхлорформиат /1,93 мл, 0,015 моля/. Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. По каплям добавлялся [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол -1-ил] метанол /0,01 моля/, растворенный в пиридине /15 мл/. После добавления смесь перемешивалась в течение 2 ч при комнатной температуре. Неорганические соли удалялись с помощью фильтрования. Фильтрат упаривался, и остаток растворялся в дихлорметане /100 мл/. Дихлорметановый раствор промывался 3 раза 0,5 М раствором гидроокиси натрия /10 мл/, а затем один раз водой /25 мл/. Сушка органической фазы, фильтрование и выпаривание растворителя давали целевой продукт. /Выход: 0,4 г /8,5%/. Гидробромидная соль /целевое соединение/ приготавливалась из свободного основания с помощью обычных способов.

Пример 2
Получение [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2"пиридинил)метил] - сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового сложного эфира п-N,N-диметиламинометилбензойной кислоты
(Способ В)
п-N,N-Диметиламинометилбензойная кислота /50 мг, 0,28 ммоля/ и триэтиламин /60 мг, 0,6 ммоля/ растворялись в метиленхлориде /10 мл/. Добавлялся раствор 1-хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил] -IH-бензимидазол /100 мг, 0,27 ммоля/ в метиленхлориде /5 мл/. После нахождения в течение 10 ч при комнатной температуре метиленхлоридный раствор промывался 0,5 М гидроокисью натрия /5 мл/ и солевым раствором /5 мл/. Органическая база сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток представляет собой по существу чистое целевое соединение. Выход: 56 мг /40%/.

Пример 3
Соединение данного примера идентифицируется в табл. 1 и получалось оно по Способу А, как проиллюстрировано в Примере 1.

Пример 10
Получение натриевой соли сложного бензил-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты (Способ Е).

Дибензил-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метиловый триэфир фосфорной кислоты /90 мг, 0,15 ммоля/ растворялся в смеси метанол/вода /2 мл, 1:1/. Добавлялся бикарбонат натрия /58 мг, 0,7 ммоля/, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч на водяной бане. Концентрирование смеси при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле /этилацетат-метанол-вода, 20:4:3/ дали по существу чистое целевое соединение.

Выход: 30 мг /37%/.

Примеры 12,13,15 и 16
Эти соединения идентифицируются в табл. 1 и получались они по Способу А, как показано в Примере 14.

Пример 14
Получение бромистоводородной соли [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол -1--ил] метил(1-метил-4-пиперидинил)карбоната (Способ А)
н-Нитрофенилхлорформиат /3,1 г, 15 ммолей/ растворялся в толуоле /75 мл/. При перемешивании в течение 5 мин при комнатной температуре добавлялся раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидин /1,75 г, 15 ммолей/ и триэтиламина в толуоле /75 мл/. После 5 мин при комнатной температуре реакционная смесь фильтровалась и фильтрат выпаривался при пониженном давлении. Масляный остаток брался в метиленхлорид /50 мл/ и добавлялся к раствору 2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/сульфинил-1Н -бензимидазол-1-ил] метанола /10 ммолей/ и триэтиламина /1 г, 10 ммолей/ в метиленхлориде /50 мл/. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 5 мин при 70^oС. После охлаждения до комнатной температуры добавлялся метиленхлорид /100 мл/, и раствор экстрагировался гидроокисью натрия /1 М, 16 мл/, промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание растворителя из фильтрата дали масляный остаток, из которого с помощью добавления этилацетат-диэтилэфирной смеси кристаллизовалось свободное основание целевого соединения. Выход: 1,4 г.

Т. пл. 134-136^oС.

ЯМР /500 МГц, СДСl₃, δ /2,22, 2,25, 2,30, 3,70, 4,96, 6,52, 7,40, 7,74, 8,14.

Бромистоводородная соль /целевое соединение/ приготавливалась из свободного основания с помощью общепринятых способов.

Пример 23
Получение йодистого 1,1-диметил-4-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил/ метоксикарбонилоксипропил-пиперазинил.

Целевое соединение получается с помощью алкилирования [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]1Н-бензимидазол -1-ил]метил-3-(1-метил-пиперазин-4-ил)пропил-карбоната йодистым метилом с помощью общепринятых способов.

Пример 29 и 32
а/ Получение смеси ди-натриевой соли [6-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5 -диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-дензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты и динатриевой соли [5-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты, 2:1 (Способ В).

Трибутиламин /14 мл, 0,059 моля/ добавлялся при перемешивании к раствору фосфорной кислоты, 85-процентной /2 мл, 0,030 моля/ в этаноле /10 мл/. Растворитель выпаривался, и остаток брался в метиленхлорид /25 мл/. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и упаривалась. Смесь 1-хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-IH-бензимидазола и 1-хлорметил-5-метокси-2-[[(4- метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил сульфинил-1H-бензимидазола, 2: 1 /1,0 г, 0,0025 моля/ и трибутиламмониевой сопи фосфоновой кислоты, приготовленной выше, растворялась в метиленхлориде /50 мл/. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 5 мин при 60^oС. Остаток растворялся в метиленхлориде /50 мл/, и снова метиленхлорид отгонялся, и смесь масляного продукта нагревалась на водяной бане в течение 5 мин при 60^oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Остаток растворялся в метиленхлориде и промывался тремя порциями воды. Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Неочищенная смесь трибутиламмониевых солей растворялась в метиленхлориде /25 мл/ и добавлялась вода /10 мл/. При перемешивании добавлялся раствор гидроокиси натрия, при этом величина pН водного слоя тщательно регулировалась. Когда величина pН достигала 9,0-9,5 в водной фазе /добавлялось 0,005 моля NaOН/, смесь центрифугировалась. Водный спой промывался тремя порциями /25 мл/ метиленхлорида, а затем сушился вымораживанием, давая 760 мг, 61% целевых соединений. Спектр ЯМР смеси согласовывался со спектром чистых изомеров, данных в табл. 2.

b/ Получение динатриевой соли [5-метокси-[2-[[(4-метокси3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты.

Из смеси трибутиламмониевых солей, полученных на стадии а/ выше, получалась трибутиламмониевая соль [5-метокси-[2-[[(4-метокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол-1-ил] -метилового эфира фосфорной кислоты с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой, элюированной 15-процентным ацетонитрилом в воде. После сушки вымораживанием соединение растворялось в метиленхлориде, кислота обрабатывалась гидроокисью натрия, как описывалось выше. Чистая динатриевая соль [5-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты получалась с выходом около 1% Спектр ЯМР приведен в табл. 2.

с/ Получение динатриевой соли [6-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-1H-беизимидазол1-ил)] метилового эфира фосфорной кислоты. (Способ В)
Целевое соединение приготавливалось, как описано на стадии а/ выше для изомерной смеси, исходя из чистого 1-хлорметил-6- метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола /1,9 г, 0,0048 моля/, фосфорной кислоты, 85%-ной /4 мл, 0,070 моля/, трибутиламина /28 мл, 0,118 моля/ и 100 мл метиленхлорида. Продукт кристаллизовался из смеси этанола и воды, давая 0,85 г, 35% Спектр ЯМР соединения был идентичен спектру, данному в табл. 2.

Способ Е.

К остатку от получения триэтиламмониевой соли цианоэтил-6- метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридино)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил метилового эфира фосфорной кислоты добавлялся раствор NaОН /0,30 г, 0,0075 моля/, растворенной в воде /25 мл/. После нагревания смеси на водяной бане /60^oС/ в течение 15 мин она промывалась два раза метиленхлоридом /25 мл/ и упаривалась досуха, давая желаемое соединение /0,25 г/. Идентичность продукта подтверждалась данными ЯМР.

Выход: 22%
Пример 33
Получение натриевой соли [6-метокси-[2-[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол-1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты
Чистый 1-хлорметил[6-метокси[2-[(4-метокси-3б5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]-1H-бензимидазол /0,3 г, 0,00076 моля/ и моно-триэтиламмониевая соль моноэтилового эфира фосфорной кислоты /0,5, 0,0022 моля/ смешивались вместе с триэтиламином /0,3 мл/ и метиленхлоридом /10 мл/. Растворитель выпаривался, и остаток нагревался на водяной бане при 60^oС в течение 5 мин. Добавлялся метиленхлорид, отгонялся, и продукт снова нагревался в течение 5 мин при 60^oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Неочищенный материал очищался с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой с использованием смеси воды и ацетонитрила 90: 10, в качестве элюента. Чистые фракции объединялись, выпаривались, и добавляется один эквивалент гидроокиси натрия. Раствор выпаривался и сушился в вакууме, давая 0,37 г, 26% чистого продукта. Целевое соединение идентифицировалось данными ЯМР.

Примеры 34 и 35
Получение смеси 4-метил-g-оксо[/5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил -2-пиридинил)метил] сульфинил] 1H-бензимидазол-1-ил метилового эфира 1 -пиперазинбутановой кислоты и 4-метил-1-g-оксо-[6-метокси-2-[[(4 -метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил метилового эфира 1-пиперазин-бутановой кислоты 1:2 (Способ А).

Ангидрид бутандионовой кислоты /4 г, 0,04 моля/, N-метилпиперазин /4 г, 0,04 моля/ и триэтиламин /4 г, 0,04 моля/ добавлялись к дихлорметану /250 мл/. Смесь перемешивалась в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждалась до -15^oС, и добавлялся метилхлорформиат /3,78 г, 0,04 моля/. Изомерная смесь 1-гидроксиметил-(5-метокси)- и -(5-метокси)-2-[[(4-метокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола /15 г, 0,04 моля/ и триэтиламина (4 г, 0,04 моля) растворялась в дихлорметане /75 мл/, а затем добавлялась по каплям к смешанному раствору ангидрида. Затем добавлялся диметиламинопиридин /0,49 г, 0,04 моля/, и температура поднималась, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор промывался два раза водой /150 мл/, а затем два раза гидроокисью натрия /50 мл, 0,5 М/, и фазы разделялись, и дихлорметановая фаза сушилась, фильтровалась и упаривалась, давая целевые продукты. Выход: 15,2 г. Остаток кристаллизовался в смеси диэтилового эфира /80 мл/ и этилацетата /80 мл/, давая 12,2 г, 56% целевых соединений в виде изомерной смеси в соотношении 1:2.

Пример 45
Получение натриевой соли п-нитрофенил-[2-[[(4 -метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол /0,22 г, 0,60 ммоля/, динатрий-пнитрофенилфосфат, 6H₂O /2,4 г, 6,4 ммоля/ растворялись в 15 мл ацетонитрила, содержащего 10 мл воды. Раствор нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители затем удалялись в вакууме, и остаток растворялся в воде. Водный слой промывался метиленхлоридом, а затем упаривался. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетат-метанол-вода /20: 4: 3/ в качестве элюента, давая 32 мг /10%/ чистого целевого соединения.

Пример 54
Получение натриевой соли этил-[2-[[(4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол /40,5 мг, 0,1 ммоля/ и трибутилассониевая соль моно-этилового эфира фосфорной кислоты /198 мг, 0,4 ммоля/ смешивались вместе с трибутиламином /19 мг, 0,1 ммоля/ и метиленхлоридом /10 мл/. Растворитель упаривался, и остаток нагревался на водяной бане при 60^oС в течение 5 мин. Добавлялся метиленхлорид, отгонялся, и продукт снова нагревался в течение 5 мин при 60^oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Остаток растворялся в метиленхлориде и промывался тремя порциями воды. Органический спой сушился, фильтровался и упаривался. Неочищенная смесь трибутиламмониевых солей растворялась в метиленхлориде, и добавлялась вода. Добавлялся раствор гидроокиси натрия до тех пор, пока величина pН не была равна 10. Смесь центрифугировалась, и водный слой промывался тремя порциями метиленхлорида. Сушка вымораживанием давала чистое целевое соединение, которое идентифицировалось данными ЯМР /табл. 2/.

Примеры 57 и 58
Получение смеси дикалиевой соли [6-метокси-[2-[[(4-изопропилокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н -бензимидазол1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты и дикалиевой соли [5-метокси-[2-[[(4-изопропилокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты.

Целевые соединения получались, как описано в примерах 29 и 32, но с использованием гидроокиси калия вместо гидроокиси натрия.

Примеры 63 и 64
Получение смеси натриевой соли метил-[6-метокси-[2-[[4-изопентилокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты и натриевой соли метил-[5-метокси-[2-[[(4-изопентилокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты.

Целевые соединения получались, как описано в примере 54, но с использованием ди-трибутиламмониевой соли монометилового эфира фосфорной кислоты.

Пример 67
Данное соединение идентифицируется в Таблице 1, и получалось оно по способу В, как показано в примерах 63 и 64, за исключением того, что вместо гидроокиси натрия использовалась гидроокись калия.

Примеры 75 и 76
Эти соединения идентифицируется в табл. 1 и приготавливались они, как показано в примере 54, за исключением того, что вместо гидроокиси натрия использовалась гидроокись калия.

Получение промежуточных продуктов
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н -бензимидазол-1-ил] метанол
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -1H-бензимидазол /3,15 г, 10 ммолей/ и N,N-диметиламинопиридин /120 мг, 1 ммоль/ растворялись в метиленхлориде /50 мл/. Добавлялся раствор формальдегида /5 М, 10 мл, 50 ммоля/ и смесь сильно перемешивалась в течение 2 мин. Фазы разделялись и раствор хлористого метилена сушился /сульфат натрия/, фильтровался и упаривался досуха. Слегка красноватый остаток был целевым соединением в виде по существу чистого масла. ЯМР /500 МГц, СDСl₃/: 2,15; 2,27; 3,70: 4,89; 5,89; 7,33; 7,63; 7,96.

1-гидроксиметил-(5-метокси) и 1-гидроксиметил-(6-метокси)-2- [[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол.

5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] - сульфинил] -1H-бензимидазол /34,5 г, 0,1 моля/ растворялся в метиленхлориде /500 мл/. Добавлялся раствор формальдегида /5 М, 100 мл, 0,5 моля/, и смесь энергично перемешивалась в течение 2 мин. Фазы разделялись, и раствор метиленхлорида сушился /сульфатом натрия/, фильтровался и упаривался досуха при низкой температуре / 30^oС/. Красноватый остаток был изомерной смесью /соотношение 1:2/ целевого соединения и по существу чистого масла. Это масло использовалось без очистки в последующей реакции.

Пример 1 12
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метанол /4,8 г, 14 ммолей/ и триэтиламин /1,6 г, 15 ммолей/ растворялись в метиленхлориде /100 мл/. Добавлялся раствор тионилхлорида /1,8 г, 15 ммолей/ в метиленхлориде /10 мл/ с такой скоростью, чтобы реакционная смесь мягко кипела с обратным холодильником. После 10-минутного нахождения при комнатной температуре метиленхлорид отгонялся при пониженном давлении, и остаток брался в этилацетат /100 мл/ и воду /50 мл/. Фазы отделялись, и этилацетатная фаза сушилась над сульфатом натрия и выпаривалась. Хроматография на силикагеле /этилацетат/ давала кристаллическое целевое соединение, которое перекристаллизовывалось в смеси этилацетата и диэтилового эфира. Т. пл. 140-141^oC. Выход: 1,5 г /27%/.

Соединения согласно примерам 1 1- 1 11, 1 13 1 20, и 1 23 1 39 приготавливались по способу, проиллюстрированному в примере 1 12.

Примеры 1 21 и 1 22
1-Хлорметил-(5-метокси) и (6-метокси)-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)-метил]сульфонил]-1Н-бензимидазол.

1-Гидроксиметил-(5-метокси) и -(6-метокси)-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол /30 г, 0,08 моля /соотношение 1:2/ растворялся в толуоле /500 мл/, и раствор охлаждался до -30^oС. По каплям при -30^oС добавлялся раствор тионилхлорида /19 г, 0,15 моля/ в толуоле /100 мл/, и смесь перемешивалась в течение 10 мин при -30^oС. Затем по каплям добавлялся раствор триэтиламина /45 г, 0,45 моля/ в толуоле /200 мл/. После добавления температура поднималась, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривалась, и остаток /120 г/ хроматографировался на силикагеле /этилацетат-метиленхлорид 50-50/, давая целевое соединение в виде изомерной смеси /соотношение 1:3/.

Выход: 11,9 г.

ЯМР /500 МГц, СDCl₃/ 2.23, 2.25, 2.26, 3.72, 3.87, 3,92, 4.88, 4.95, 4.96, 6.17, 6.18, 6.54, 6.57, 6.95, 7.01, 7.19, 7.26, 7.43, 7.67, 8.17. При желании чистый 1-хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол получался, когда изомерная смесь кристаллизовалась в ацетонитриле.

ЯМР /500 МГц, СDCl₃/ 2.23, 2.25, 3.72, 3.92, 4.88, 4.96, 6.17, 6,57, 6.95, 7.Р1, 7.67, 8.17.

Получение триэтиламмониевой соли цианоэтил-6-метокси-2-[[(4-метокси -3,5-диметил-2-пирадинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты.

1-Хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазол /0,90 г, 0,0023 моля/ добавлялся при перемешивании к раствору моно-триэтиламмониевой соли цианоэтилового эфира фосфорной кислоты /0,70 г, 0,0028 моля/ и триэтиламина /0,65 г, 0,0064 моля/ в метиленхлориде /20 мл/. Смесь нагревалась с обратным холодильником на протяжении ночи. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 10 мин при 60^oС, а затем использовался без дальнейшей очистки в последующей реакции.

Получение дибензил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил метилового триэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] -сульфинил] -IH-бензимидазол /1,29 г, 3,5 ммоля/ и серебряная соль дибензилового эфира фосфорной кислоты /1,79 г, 4,6 ммоля/ суслендировались в сухом толуоле. Смесь нагревалась на водяной бане при 90^oС в течение 3 ч, после чего толуол отгонялся при пониженном давлении. Остаток брался в метиленхлорид /50 мл/. Фильтрование /Гифло/ и выпаривание метиленхлорида из фильтрата давали смесь маслянистого продукта, которая хроматографировалась на силикагеле /этилацетат/. Выход: 0,9 г /42%/ по существу чистого целевого соединения в виде масла. ЯМР /500 МГц, CDCl₃/ d: 2.20 /двойной синглет /д.с./, 6Н/, 3.65 /с, ЗН/, 4.8-5.0 (мультиплет (м), 6Н), 6.25-6.3 (м, 1Н), 6.45-6.5 /м, 1Н/, 7.15-7.40 /м, 12Н/, 7.65 /дублет /д/, 1Н/, 7.80 /д, 1Н/, 8.1 /с, 1Н/.

Изомерные формы
Изомерная идентичность чистого соединения примера 29 предписывалась при использовании NОЕ приемов ЯМР на его синтетическом предшественнике N 1 22. Все другие изомеры бензимидазола в структурном отношении идентифицировались при соотношении их ЯМР спектров к спектрам соединения примера N 29.

Получение предшественников N 1 21 и 1 22 приводит в результате к образованию изомерной смеси в соотношении 1:2. Как следствие, целевые соединения N 32 и 29 образуются в виде изомеров при том же соотношении 1:2. В других примерах изомерные соотношения иногда отличны от 1:2 и зависят от заместителей, особенно заместителей в бензимидазольном ядре.

Краткая информация о соединениях примеров приводится в табл. 1 ниже.

Фармацевтические препараты, содержащие соединение изобретения в качестве активного ингредиента, иллюстрируются в следующих примерах готовых препаративных форм.

Сироп
Сироп, содержащий 1% /вес по объему/ активного вещества, приготавливался из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 29 1,0 г
Сахар, порошок 30,0 г
Сахарин 0,6 г
Глицерин 5,0 г
Вкусовой или ароматизирующий агент 0,05 г
Этанол 96% 5,0 г
Дистиллированная вода, сколько нужно до конечного объема 100 мл
Сахар и сахарин растворялись в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение добавлялось к раствору сахара, и добавлялись глицерин и раствор вкусовых агентов, растворенных в этаноле. Смесь разбавлялась водой до конечного объема 100 мл.

Таблетки с энтерическим покрытием
Таблетка с энтерическим /тонкокишечным/ покрытием, содержащая 20 мг активного соединения, приготавливалась из следующих ингредиентов:
Соединение согласно Примеру 1 200 г
Лактоза 700 г
Метилцеллюлоза 6 г
Поливинилпирролидон поперечно-сшитый 50 г
Стеарат магния 15 г
Карбонат натрия 6 г
Дистиллированная вода сколько нужно
Фталат ацетата целлюлозы 200 г
Цетиловый спирт 15 г
Изопропанол 2000 г
Метиленхлорид 2000 г
1. Соединение согласно примеру 5, порошок, смешивалось с лактозой и гранулировалось с водным раствором метилцеллюлозы и карбоната натрия. Влажная масса продавливалась через сито, и гранулят сушился в печи. После сушки гранулят смешивался с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухая смесь прессовалась в таблетки /10000 таблеток/, причем каждая таблетка содержала 20 мг активного вещества, в таблетирующей машине с использованием прессовочного штампа /пуансона/ диаметром 6 мм.

II. Раствор фталата ацетата целлюлозы и цетилового спирта в смеси изопропанола и метиленхлорида распылялся на таблетки 1 с помощью оборудования для нанесения покрытия Получалась окончательная таблетка весом 110 мг.

Раствор для внутривенного назначения
Парэнтеральная готовая препаративная форма для внутривенного использования, содержащая 4 мг активного соединения на мл, приготавливалась из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 1 4 г
Стерильная вода до конечного объема 1000 мл
Активное соединение растворялось в воде с получением конечного объема 1000 мл. Раствор фильтровался через фильтр 0,22 мкм и сразу же заливался в 10 мл стерильные ампулы. Ампулы запаивались.

Таблетки
Таблетки, содержащие 30 мг активного соединения, приготавливались из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 33 в табл. 1 300 г
Лактоза 700 г
Метилцеллюлоза 6 г
Поливинилпирролидон поперечно-сшитый /РVP-XL/ 62 г
Вторичный кислый фосфат натрия 2 г
Стеарат магния 30 г
Очищенная вода сколько нужно
Активное соединение смешивалось с лактозой и частью РVP-XL и гранулировалось с раствором метилцеллюлозы и вторичного кислого фосфата натрия. Влажная масса продавливалась через сито и сушилась в сушилке с псевдоожиженным слоем. После добавления стеарата магния и остатка РVР-ХL и смешения смесь препарата прессовалась в таблетки со средним весом 110 мг, причем каждая таблетка содержала 30 мг активного соединения.

Таблетки с тонкокишечным или энтерическим покрытием
500 г полученных выше таблеток покрывалось энтерическим покрытием. Раствор состава, приведенного ниже, распылялся на таблетки и устройстве в псевдоожиженном слое с использованием технологий нанесения покрытий
Раствор покрытия:
Фталат ацетата целлюлозы 40 г
Цетиловый спирт 2 г
Изопропанол 400 г
Дихлорметан 400 г
Окончательная таблетка с покрытием весила 117 мг
Медицинские свечи
Медицинские свечи или суппозитории приготавливались из следующих ингредиентов с использованием процедуры сварки. Каждый суппозиторий содержал 40 мг активного соединения.

Соединение согласно примеру 3 в табл. 1 4 г
Витепсол Н-15 180 г
Активное соединение гомогенно смешивалось с Витепсолом Н-15 при температуре 41^oС. Расплавленная масса заполнялась в предварительно изготовленные упаковки для суппозиториев до чистого веса 1,84 г. После охлаждения упаковки запаивались под действием нагрева. Каждая свеча содержала 40 мг активного соединения.

Сироп
Сироп, содержащий 1% активного вещества, приготавливался из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 33 в табл. 1 1,0 г
Сахар, порошок 30,0 г
Сахарин 0,6 г
Вкусовой агент 0,05 г
Этанол 96% 5,0 г
Очищенная вода сколько нужно
Сахар и сахарин растворялись в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение добавлялось к сахарному раствору, и добавлялся раствор вкусовых агентов, растворенных в этаноле. Смесь разбавлялась водой до окончательного объема 100 мл.

Раствор для внутривенной или внутримышечной инъекции
Соединение согласно примеру 29 в табл. 1 60 г
Вода для инъекций для получения объема 1000 мл
Активное соединение растворялось в воде до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтровался через стерильный фильтр 0,22 мкм и заполнялся в асептических условиях в 1 мл стерильные ампулы. Ампулы запаивались.

Препаративная форма для внутривенного вливания
Стерильное соединение согласно примеру 29 в табл. 1 60 мг
Стерильные пузырьки для инъекционных растворов и пробки.

Стерильное активное соединение 60 мг заполнялось в 10 мл стерильные пузырьки для инъекционных растворов. Пузырьки закупоривались стерильными каучуковыми пробками. Вся операция заполнения выполнялась в асептических условиях в условиях стерильного производственного помещения при вертикальном ламинарном потоке.

Непосредственно перед использованием активное соединение, растворенное в 10 мл стерильной воды, переносится в 100 мл нормального физиологического раствора для вливания /инфузии/, чтобы дать общий объем примерно 110 мл. Раствор назначается в виде внутривенного вливания в течение периода времени около 30 мин.

Биологические испытания
Эффект ингибирования ин виво в отношении секреции желудочной кислоты на находящихся в сознании собаках.

Метод испытания
Использовались собаки с хронической желудочной фистулой. Этим собакам хирургическим путем вводили желудочную фистулу в желудок и двенадцатиперстную кишку, и собак использовали для непосредственного назначения им интрадуоденальным путем испытываемых соединений. После 4-недельного выздоровления после операции на каждой собаке проводились испытания один раз в неделю. За 18 ч перед каждым испытанием воду и пищу убирали.

Секреция желудочной кислоты индуцировалась непрерывным 4-часовым вливанием гистамина при индивидуальных дозах /400-600 нмол/кг в час, внутривенно /в.в./, что приводило в результате приблизительно к 90% от максимальной секреции желудочной кислоты. После стимуляции гистамином, спустя 1 ч назначались испытываемые соединения или носитель, или внутривенно или внутримышечно /носитель 0,5% -ный физиологический раствор или интрадуоденально /носитель 0,5% Метоцел^R, 90 НG 15000, Дау Кем. Корп./ с помощью катетера через дуоденальную фистулу. Желудочный сок собирался при свободном истечении из желудочной канюли в последовательные 30 мин пробы в ходе инфузии гистамина. Пробы титровались до pН 7,0 с помощью 0,1М или 1,0 М гидроокиси натрия с использованием автоматического титратора, и вычислялся выход кислоты. Выход кислоты в течение периодов после назначения испытываемого соединения или носителя выражался в виде фракции выпуска /выхода/ в течение периода, предшествующего этим назначениям, и процент ингибирования секреции кислоты вычислялся при сравнении у каждой собаки фракционных ответных реакций, вызванных испытываемым соединением, с фракционными ответными реакциями, вызванными носителем.

Результаты испытания, данные в табл. 3 ниже, представляют ингибирование в течение 2 ч после дозирования препарата.

Растворимость
Измерялась растворимость в воде при комнатной температуре соединений согласно примерам 3 /НВr соль/ и 29 /динатриевая соль/, и было показано, что она выше, чем 60 мг на мл. Для сравнения натриевая соль омепразола, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-пиридинил)метил] сульфинил] -1H -бензимидазола, имеет растворимость 0,4 мг на мл при pН 9, т.е. pН, которая считается подходящей для внутривенного назначения.

Химическая стабильность
Химическая стабильность различных соединений изобретения исследовалась кинетически при низкой концентраций при 37^oС в водном буферном растворе при различных величинах рН: еs. Результаты, показанные в табл. 4, приведенной ниже, иллюстрируют, что соединения изобретения имеют высокую химическую стабильность. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11

Формула изобретения

1. Производные бензимидазола общей формулы I

где X S- или -SO-;
R₁ R₄, одинаковые или различные, водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6 атомов углерода. алкокси, содержащий 1 8, особенно 1 6 атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1 3 атома углерода в каждой алкильной части;
D группа общей формулы



где R₅ группа общих формул



где заместитель у фенильной группы находится в мета- или пара-положении;

R₆ водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода;
R₈ водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода;
R₇ алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода;
А прямой или разветвленный C₁ C₈-алкилен, C₃ - С₇-циклоалкилен, C₄ С₉-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу;
Z₁ представляет собой

Z₂ представляет собой -CH₂, -NR^d(R^q)_v;
R^a, R^b, R^d и R^q, одинаковые или различные, - C₁ C₆-алкил;
R^e водород, C_l C₆-алкил, бензил;
m 0 8;
p 1 4;
q 1 4;
r 0 8;
t 0 или 1;
v 0 или 1,
причем группа D, когда она содержит фосфорсодержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и когда она содержит аминофункцию, то может быть в форме аммониевой соли (v 1), имеющей физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v 0), при условии, что A C_З - C₇ циклоалкилен или C₄ C₉-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R₅ группа

R^a C₁ C₃-алкил, R^b C₁ - C₃-алкил, Rv 0 или R^q водород, а v 1,
или их физиологически приемлемые соли.

2. Производные по п.1, где X -SO.

3. Производные по п.1, где X S.

4. Производные по п.1, где R₁ R₄, одинаковые или различные, водород, C₁ C₄-алкил, C₁ C₄-алкокси, алкоксиалкокси, содержащий 1-2 атома углерода в каждой алкильной части.

5. Производные по п. 1, где R₁ R₄ водород, C₁ - C_b-алкил или C₁ C₆-алкокси.

6. Производные по п.1, где R₁ R₄ водород.

7. Производные по п.1, где R₁, R₃ и R₄ водород, R₂ OCH₃ или R₁, R₂ и R₄ водород, R₃ OCH₃.

8. Производные по п.1, где R₇ C₁ C₆-алкокси.

9. Производные по п.1, где D ОСОR₅, где R₅ имеет указанные значения в п. 1.

10. Производные по п.1, где

или их соли щелочных металлов, где R^e имеет значения, указанные в п.1.

11. Производные по п.1, где заместителем в положении 1 бензимидазольного ядра является

или их щелочно-металлические соли.

12. Производные по п.1, где заместителем в положении 1 бензимидазольного ядра является

или его соли щелочных металлов.

13. Производные по п.1, где D выбран из



14. Производные по п.1, где пиридиновый фрагмент является 3,5-диметил-4-метокси-.

15. Производные по п.1, где X SO, R₁ R₄ имеют указанные значения в п. 4, D имеет указанные значения в п.11, R₆ и R₈ - метил и R₇ метокси.

16. Производные по п.1, где пиридинилметилбензимидазольными фрагментами являются



17. Производные по п.1, представляющие собой

или моно- или диионные соли их, содержащие физиологически приемлемый противокатион, где R₂ водород, R₃ ОСН₃ или R₂ - OCH₃, R₃ водород.

18. Способ получения производных бензимидазола общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R₁ R₈ и X имеют указанные значения;
Z галоген, такой, как хлор,
подвергают взаимодействию с соединением общих формул R₅-CO₂M;

,
,
,
,
,
где R₅, R^a и R^e имеют указанные значения; М -катион; R^p защитная группа,
после чего, если необходимо, защитные группы удаляют и соединение формулы I, полученное таким образом, если необходимо, превращают в соль или в оптический изомер.

Приоритет по признакам:
21.11.86 при X -S- или -SO-, R₁ R₄, одинаковые или различные, водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1 3 атома углерода в каждой алкильной части, D группа общих формул





где заместитель у фенильной группы находится в мета- или пара-положении,

R₆ водород, алкил, содержащей 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, R₈ водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, R₇ алкокси, содержащий 1 7 атомов углерода, A прямой или разветвленный C₁ C₈-алкилен, C₃ C₇-циклоалкилен, C₄ C₉-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу , Z_r-, -CН₂, NR^d(R^q)_v, R^a, R^b, R^d, R^q, одинаковые или различные, C₁ - C₆-алкил. R^e водород, бензил, m 0 8, р 1 4, q 1 4, r 0 8, t 0 или 1, v 0 или 1, причем группа D, когда она содержит фосфорсодержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v 1), имеющей физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v 0) при условии, что A C₃ C₇-циклоалкилен или C₄ C₉-алкиленовая группа, когда одновременно выполнены следующие условия:
R^a и R^b C₁ C₃-алкил, v 0 или R^q водород, v 1.

23.12.86 при

16.10.87 при R^e C₁ C₆-алкил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12