Способ получения 2,6-бис-(2-окси-5-хлорбензил)-4-хлорфенола

 

Использование: получение хлорзамещенных фенолов, применяемых в качестве полупродуктов при получении фармацевтических препаратов. Сущность: 2,6-бис-(2-гидрокси-5-хлорбензил)-4-хлорфенола получают реакцией 2,6-бис-(гидроксиметил)-4-хлорфенола с n-хлорфенолом при нагревании в среде бензола как растворителя. К смеси реагентов добавляют 20-30 проц. бензола от всей массы растворителя, смесь нагревают при перемешивании. В качестве катализатора используют хлористый тионил или хлорокись фосфора в количестве 0,3-0,4мол. на 1 мол. 2,6-бис-(гидроксиметил)-4-хлорфенола. Реакцию ведут при 40-60 град. С в течение 1,5-2 ч, затем реакционную массу разбавляют остальным количеством бензола, кипятят в течение 0,5-1 ч и отделяют образовавшийся осадок. 1 п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2,6-бис-(2-окси-5-хлорбензил)-4-хлорфенола (I), являющегося действующим веществом эффективного антигельминтного препарата трихлорофена, разрешенного к медицинскому применению при лечении тениаринхоза (1). Имеются также сведения об использовании соединения (I) в составе антисептических композиций (2).

Из научной и патентней литературы известен способ получения (1) конденсацией 2,6-бис-(оксиметил)-4-хлорфенола (II) с п-хлорфенолом (III) в присутствии катализатора по схеме (1-7): Взаимодействие проводят при нагревании в присутствии большого (4-8-кратного) избытка п-хлорфенола по отношению к (II).

В качестве катализаторов реакции конденсации галоидфенолов с 2,6-диметилозамещенными фенолами описано применение различных соединений: хлорида цинка (3), серной и полифосфорной кислот (3,4), однако чаще всего для этой цели используют соляную кислоту (1,2,5-7). Так, в патентах (5-7) приведена методика получения (I) в среде органического растворителя (бензол) в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении реагентов II III НС1 1 5,7 0,1. Реакционную массу кипятят на водяной бане до полного удаления бензола, после чего отделяют образовавшийся осадок (I). Выход (I) в описании патентов не приведен.

В работах (1,8) синтез осуществляют в отсутствии растворителя при мольном соотношении реагентов II III НС1 1 7,4 О 23. В этом случае п-хлорфенол одновременно выполняет роль растворителя и реагента. Взаимодействие проводят при температуре 40^oС в течение 4,5 час. Избыток п-хлорфенола отгоняют под вакуумом (8) или отмывают бензолом (1). Выход (I) в расчете на (II) составляет 70,7% (1).

Методика получения (I) с более высоким выходом описана в работе (9). Согласно (9), к смеси 0,1М (II) и 0,6М (III) добавляют 0,04М НС1. Температура реакционной массы поднимается до 95^oС. После охлаждения смеси до 40-50^oС добавляют гептан, перемешивают 1 час, продукт фильтруют и сушат при 80^oС. Выход (I) в расчете на исходный (II) составляет 73,5% Однако наиболее близким по своей сущности к предлагаемому нами способу получения (I) является метод, описанный в патенте (2), Согласно данного метода взаимодействие (II) и (III) осуществляют в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении: II III НС1 1 4 0,4 и температуре 90^oС в течение 1 часа. После окончания синтеза к реакционной массе добавляют гептан, интенсивно перемешивают и фильтруют. Выход (I), получаемого по данному способу, составляет 73,5% К недостаткам описанного выше метода получения (I) следует отнести невысокий выход продукта, а также осуществление синтеза в жестких условиях: при высокой температуре в отсутствии органического растворителя. Как показали проведенные нами исследования, это приводит к образованию побочных продуктов полимерного типа, что в значительной степени ухудшает качество целевого продукта и усложняет его дальнейшую очистку.

Целью настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта и улучшение его качества. Поставленная цель достигается проведением реакции в среде инертного органического растворителя бензола при мольном соотношении реагентов: II: III 1:3,5-5,0 в присутствии в качестве катализаторов хлористого тионила или хлорокиси фосфора, взятых в количестве 0,3-0,4 мол. а также газообразного хлористого водорода или концентрированной соляной кислоты в количестве 0,5 0,6 мол. на 1 моль (II). Синтез осуществляют при невысокой температуре 40-60^oС в течение 1-2 часов. Затем к реакционной массе добавляют бензол, кипятят 0,5-1,0 ч, фильтруют и сушат при 90-100^oC.

Как показали полученные результаты (см. таблицу), проведение реакции при невысокой температуре в среде инертного органического растворителя позволяет свести к минимуму образование побочных продуктов и получать целевой продукт высокого качества. Вместе с тем, использование в качестве катализатора хлористого тионила или хлорокиси фосфора, или хлористого водорода, или концентрированной соляной кислоты в количестве 0,3-0,6 мол. обеспечивающем эффективное протекание процесса, дает возможность получать (I) с высоким выходом 85-90% что на 10-15% превышает выход (I), приведенный в прототипе.

Сущность предлагаемого изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор, снабженный обратным холодильником, термометром и мешалкой, загружают 87,5г (0,68М) п-хлорфенола, 32,1г (0,17М) соединения (II) и 20мл бензола. Смесь нагревают при перемешивании до 50^oС, после чего к ней добавляют 6.1г (0,051М) хлористого тионила и выдерживают при 50-55^oС в течение 2 ч. Затем к реакционной массе добавляют 100 мл бензола и кипятят в течение 0,5-1,0 ч. Полученную суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре бензолом, продукт сушат при 90-100^oC и получают 61,9г (I). Полученный продукт (I) представляет собой белый порошок с Тпл. 230-232^oС. Содержание основного вещества 99,0% Выход (I) в расчете на исходное соединение (II) составляет 87,6% В примерах 2-6,9-12 синтез (I) осуществляли по методике, приведенной в примере 1. Результаты опытов представлены в таблице. Пример 7.

В стеклянный реактор, снабженный обратным холодильником, термометром, барботером и мешалкой, загружают 87,5г (0,68М) п-хлорфенола, 32,1г (0,17М) соединения (II) и 20мл бензола. Смесь нагревают при перемешивании до 50^oС, после чего в течение 0,5ч барботируют 3,7г (0,102М) газообразного НС1. Реакционную массу перемешивают при температуре 45-50^oС в течение 1,5ч и продувают азотом. Затем к смеси добавляют 100мл бензола и кипятят в течение 0,5-1,0ч. Полученную суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре бензолом, продукт сушат при 90-100^oС. Получают 63,Зг (I) Тпл. 230-232^oС. Содержание основного вещества 99,2% Выход (I) в расчете на соединение (II) составляет 90,1% В примере 8 синтез (I) осуществляли по методике, приведенной в примере 7 (табл.).

ЛИТЕРАТУРА I. Бехли А.Ф. Врауде М.Б. Кошелева Л.И. Хим. фарм.1970, N 3, с. 32-35.

2. Пат. США N 2926141.

3. Kaemmener H. Kern W. Lenz Н. Eur. Polym. Sci. 1983, 19(10-11), 903-8.

4. Япон. пат. N 60210617.

5. Австрал. пат. N 508047.

6. Австрал. пат. N 523158.

7. Пат. США N 4163801.

8. De Graf J.I. и др. J.Med.Chem, 1966, V 9, N 6, 833-40.

9. Beaver D.I. и др. Am.Chem.Soc. 1953, v.75, N 22, 5579-81.

Формула изобретения

Способ получения 2,2,6-бис-(2-окси-5-хлорбензил)-4-хлор-фенола взаимодействием 2,6-бис-(оксиметил)-4-хлорфенола с n-хлорфенолом при нагревании в среде бензола как растворителя и в присутствии кислого хлорсодержащего катализатора с последующим отделением продукта фильтрованием, отличающийся тем, что к смеси реагентов добавляют 20-30% бензола от всей массы растворителя, смесь нагревают при перемешивании, вводят катализатор, в качестве которого используют хлористый тионил или хлорокись фосфора в количестве 0,3-0,4 мол. на 1 мол. 2,6-бис-(оксиметил)-4-хлор-фенола и ведут реакцию при 40-60°С в течение 1-2 час, затем реакционную смесь разбавляют остальным количеством бензола, кипятят в течение 0,5-1 ч и отделяют образовавшийся осадок.

РИСУНКИ

Рисунок 1