Способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2,3,5,6,7,8- гексагидроциннолин-3,5-дионов

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: способ получении 5-гидразонов 7- замещенных 2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-дионов ф-лы I, обладающих антигипертензивной и спазмолитической активностью. Реагент 1: производные циклогексан-1,3-диона ф-лы II. Реагент 2: алкоголят натрия ф-лы А: R₂ОNa, где R₂-низший алкил. Условия: кипячение в среде абсолютного низшего спирта с последующей обработкой полученной реакционной массы, содержащей промежуточное соединение ф-лы III реагентом 3: гидразингидратом при кипячении. Структура соединений ф-л I -III приведена в тексте описания изобретения. 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза неописанных в литературе на дату подачи заявки производных 5-гидразонов 2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-дионов общей формулы I: где R R₁ атом водорода (I а) R R₁ метил (I б) R атом водорода, R1 фенил (I в), обладающих антигипертензивной и спазмолитической активностью.

Известно, что среди органических соединений, содержащих в качестве фрагмента пиридазиновый цикл, обнаружен ряд веществ, обладающих высокой биологической активностью. К соединениям этого ряда относятся антигипертензивный препарат апрессин, антимикробные сульфалиридазин, салазопиридазин [1] В этом плане создание новых структур, содержащих пиридазиновый цикл, представляется весьма перспективным. Кроме того, следует отметить, что наличие в структуре заявляемых соединений высокореакционных функциональных групп, как 3-оксогруппа и гидразиновый фрагмент в положение 5, обеспечивает возможность трансформации впервые полученных нами соединений в различные производные аннелированных пиридазинов, являющихся потенциальными биологически активными соединениями.

Известен способ получения 3,5-диоксопроизводных циннолина, основанный на взаимодействии 1-(1¹, 2¹ диметилгидразино)-1-циклогексен-З-она с эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. Выход целевого продукта составляет всего 8-10 [2] Целью изобретения является синтез новой, неописанной ранее группы соединений, особенностью структуры которых является наличие 2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолинон-З-ового цикла, имеющего в положении 5 гидразонную группировку.

Сущность предлагаемого способа состоит в том, что новые заявляемые соединения получают непосредственно из производных циклогексан-1, 3-диона общей формулы II (доступное отечественное сырье), которые подвергают алкилированию с использованием алкоголята натрия, через образование промежуточных соединений общей формулы III, последние, не выделяя, подвергают циклизации с помощью гидразин-гидрата, и через образование промежуточных соединений общей формулы IV, которые спонтанно дегидрируются в процессе реакции (см. схему способа).

Следует отметить, что на день подачи заявки для синтеза производных циннолина не описано использование циклогександионов в качестве исходных соединений с применением их С-алкилирования.

Заявляемый способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2,3,5,6, 7,8-гексагидроциннолин-3,5-дионов общей формулы 1, осуществляют следующим образом: производные циклогексан-1,3-диона общей формулы II: где R и R₁ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии алкоголята натрия общей формулы А: R₂ ОNa (А) где R₂ низший алкил,
в среде абсолютного низшего спирта при кипячении с последующей обработкой полученной реакционной массы, содержащей образовавшееся соответствующее производное 2-карбометиленциклогексан-1,3-диона общей формулы III:

где R, R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, гидразин-гидратом при кипячении в среде низшего спирта согласно схеме.

Схема заявляемого способа получения соединений общей формулы II

где R и R₁ имеют вышеуказанные значения.

Получают целевой продукт I (а-в) с выходом:
1а 25,5 33,7%
1б 18,5 25,0% считая на II а-в.

1в 24,0 30,0% Исходные соединения общей формулы II и этиловый эфир бромуксусной кислоты, используемые в предлагаемом синтезе, являются доступными и производятся отечественной промышленностью.

Соединения III б и III в новые, ранее в литературе не описаны, III а - известно [3]
В качестве низшего спирта предпочтительно использование этилового спирта, а в качестве алкоголята натрия этилат натрия (таблица 1). Известно, что алкилирование [3 7] включая и этоксикарбометилирование [3] производных циклогексан-1,3-диона с наилучшими результатами осуществляют в присутствии алкоголятов калия с образованием 2-алкилпроизводных циклогексан-1,3-диона.

Применение алкоголятов других щелочных металлов при вышеуказанном процессе сдвигает реакцию в сторону образования 0-алкилпроизводных циклогексан-1,3-диона V:

где R и R₁ имеют вышеуказанные значения, R₃ -этоксикарбометилен и др. которые не пригодны для синтеза соединений общей формулы 1 [3, 4]
Учитывая вышесказанное, применение в заявляемом способе в качестве алкоголята щелочного металла алкоголята натрия общей формулы А неожиданно позволило провести процесс с образованием 2-алкил производных циклогексан-1,3-диона (III), а не 0-алкилпроизводных циклогексан-1,3-диона (V) (см. схему).

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.

Пример 1.

Получение 5-гидразона 2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона (Iа).

К кипящему раствору этилата натрия (полученному из 4,0 г (0,2 моль) натрия и 100 мл абсолютного этилового спирта) добавляют 22,4 г (0,2 моль) циклогексан-1,3-диона. Реакционную массу кипятят 15 минут, затем прикапывают 35 г (0,21 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и кипятят 1 час. Смесь охлаждают, подкисляют разбавленной (1 1) соляной кислотой до нейтральной реакции. Выпавший осадок бромистого натрия отфильтровывают, промывают этиловым спиртом. Объединенные фильтраты упаривают. К остатку, содержащему образовавшийся 2-этоксикарбонилметиленциклогексан-1, 3-дион, добавляют 25 мл этилового спирта и 70 мл гидразин-гидрата и кипятят 1 час. Реакционную массу охлаждают до 0^oС, выпавший в виде осадка целевой продукт 1а отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

Получают 12 г 5-гидразона 2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5- -диона (1а) 33,7 считая на исходный II а; т.пл. 265 267^oС М⁺ 178 /лит.т.пл. 266 267^oС/.

ИК-спектр, ν_max, см^-1: 3442, 3322 (NН₂), 3222(NН) 1640 (С 0).

УФ-спектр, λ_max, н.м.(lgε) 234 (4,12), 334(4,00).

Пример 2.

Получение 5-гидразона 7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона (Iб).

К кипящему раствору этилата натрия (полученному 4,6 г (0,2 моль) натрия и 100 мл абсолютного этилового спирта) добавляют 28 г (0,2 моль) 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона. Реакционную массу кипятят 15 мин и затем прикалывают 35 г (0,21 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Обработку и выделение целевого продукта I б проводят в условиях примера 1.

Получают 10,3 г (25 считая на II б) 5-гидразона 7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона (Iб), т. пл. 273 - 274^oС, М+. 206 /лит. т.пл. 272 274^oС/.

ИК-спектр, n_max, cм^-1 3390, 3330 (NН₂), 3180(NН), 1635(С 0).

УФ-спектр. λ_max, н.м. (lgε) 234(4,08), 330(3,90).

Пример 3.

Получение 5-гидразона 7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона (I в).

К кипящему раствору этилата натрия (полученному из 4,0 г (0,2 моль) натрия и 100 мл абсолютного этилового спирта) добавляют 37,6 г (0,2 моль) 5-фенилциклогексан-1,3-диона. Реакционную массу кипятят 15 мин, и затем прикалывают 35 г (0,21 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Обработку и выделение I в проводят в условиях примера 1.

Получают 15,24 г (30 считая на (II в) 5-гидразона 7-фенил-2,3, 5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона (I в), т.пл. 268 269^oС, М⁺ 254 /лит.т. пл. 267 268^oС/.

ИК-спектр, n_max, см^-1: 3360, 3310 (NH₂); 3180(NН), 1635(С 0)
УФ-спектр: λ_max, н.м. (lgε); плечо 230 (4,01), 334 (3,90).

Ниже приведены примеры синтеза соединений I а и I в в присутствии других низших спиртов и алкоголятов натрия при тех же соотношениях реагентов и условиях реакции, как описано выше (см. табл. 1).

На основе заявляемого способа возможно создание отечественного производства потенциальных антигипертензивных и спазмолитических средств ряда циннолина.

Соединения общей формулы I исследованы на наличие биологической активности по следующим показателям: острая токсичность, антигипертензивная активность, спазмолитическая активность.

1. Острую токсичность соединений изучали на мышах-самцах массой 18 20 г при введении внутрь.

2. Антигипертензивную активность соединений изучали на спонтанно гипертензивных крысах-самцах массой 280 300 г, используя непрямой метод регистрации артериального давления (АД) в хвостовой артерии животных. Заявляемые соединения вводили внутрь в виде водной суспензии на твине-80 в дозе 10 мг/кг. Регистрацию АД проводили до введения соединений (исходный уровень АД) и через 1,3,5 и 24 ч после введения. В качестве препарата сравнения в данных экспериментах использовали апрессин в той же дозе.

Спазмолитическую активность соединений изучали in vitro по влиянию на спазмогенный эффект норадреналина (НА) на изолированном препарате грудной аорты крысы. НА вводили в фиксированной концентрации 1·10^-7 г/мл. В экспериментах определяли ИК₅₀ соединений, т.е. концентрацию, угнетающую на 50 спазмогенный эффект НА. В качестве препарата сравнения использовали апрессин.

Данные экспериментов по изучению острой токсичности и антигипертензивной активности соединений представлены в таблице, 2.

Как следует из представленной таблицы 2, соединения I относятся к малотоксичным. Препарат сравнения апрессин относится к умеренно токсичным, т.е. является значительно более токсичным, чем исследованные производные циннолина.

По влиянию на уровень АД у спонтанно гипертензивных крыс наиболее активным среди соединений I было соединение I в (5-гидразон-7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3,5), антигипертензивный эффект которого почти в 2 раза превосходил эффект апрессина, взятого в той же дозе (10 мг/кг, внутрь). Соединение I а (5-гидразон-7,7-диметил-2, 3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3,5) по антигипертензивной активности сопоставимо с апрессином. Однако при сопоставлении отношения величины ЛД₅₀ к эффективной антигипертензивной дозе (10 мг/кг) можно сделать вывод о значительно большей широте терапевтического действия производных циннолина общей формулы I по сравнению со стандартом (апрессином).

Результаты исследования спазмолитической активности производных циннолина общей формулы 1 представлены ниже.

Соединение Спазмолитическая активность норадреналина ИК₅₀ г/мл
Iа 1 · 10^-7
I 6 1 · 10 3
I в 1 · 10 7 Апрессин 1 · 10 5
Из представленных данных следует, что по спазмолитической активности соединения Iа и Iв превосходят препарат сравнения апрессин на 2 порядка (ИК₅₀ 1 · 10^-7 г/мл).

Таким образом, среди производных циннолина общей формулы I обнаружены соединения: Iа 5-гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3, 5 и Iв 5-гидразон-7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3, 5, обладающие антигипертензивной и спазмолитической активностью. Производные циннолина I превосходят по указанным видам активности широко применяемый в медицинской практике препарат апрессин. Существенным отличием соединений формулы I от препарата сравнения является их низкая токсичность и большая широта терапевтического действия.

Следовательно, указанным способом удалось получить вещества с высокой антигипертензивной и спазмолитической активностью.

Формула изобретения

Способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2, 3, 5, 6, 7, 8-гексагидроциннолин-3,5-дионов общей формулы 1
где R R₁ атом водорода (1а), R R₁ метил (1б), R - атом водорода и R₁ фенил (Iв),
отличающийся тем, что производные циклогексан-1,3-диона общей формулы II , где R и R₁ имеют вышеуказанные значения, непосредственно подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии алкоголята натрия общей формулы А R₂ONa, где R₂ низший алкил,
в среде абсолютного низшего спирта при кипячении с последующей обработкой полученной реакционной массы, содержащей соответствующее производное циклогексан-1, 3-диона общей формулы III ,
где R и R₁ имеют вышеуказанные значения,
гидразин-гидратом в среде низшего спирта при кипячении.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2