Противоопухолевое средство

 

Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое лекарственное средство на основе [1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины отличается тем, что с целью повышения стабильности, получения водорастворимой инъекционной лекарственной формы, повышения безопасности для больного, снижения побочных эффектов, обеспечения возможности длительного внутривенного введения оно дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (м.м. 12600), этанол и воду при следующем содержании компонентов, мас.%: [1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина - 0,50-0,74; поливинилпирролидон (м.м. 12 600) - 19,00-21,00; спирт этиловый 95% - 4,80-6,00; вода для инъекций - до 100,00. 4 табл.

Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований.

Известно средство для лечения глиобластомы, лимфоретикулосаркомы, миеломной болезни, меланомы, в составе лекарственных комбинаций при раке желудка, толстой и прямой кишки, производное нитрозомочевины, относящееся к классу нитрозоалкилмочевины.

Конкретное название: [1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина] или BCNU.

C5H9Cl2N3O2 М.м. 214,05 В состав известной лекарственной формы бисхлорэтилнитрозомочевины (BCNU или Carmustine) фирмы "Bristol" входят: порошок-субстанция бисхлорэтилнитрозомочевина, дозированная по 100 мг во флаконе; спирт этиловый 95% 3 мл во втором флаконе и вода для инъекций 27 мл в третьем флаконе. Перед употреблением во флакон с бисхлорэтилнитрозомочевиной вводят спирт этиловый 95% 3 мл и растворяют в нем бисхлорэтилнитрозомочевину. Затем в тот же флакон вводят воду для инъекций 27 мл для разбавления, взбалтывают и вводят больному внутривенно (аннотация на препарат, октябрь, 1987 прототип, копия прилагается).

Таким образом, известная лекарственная форма поступает в продажу в упаковке, содержащей в комплекте 3 флакона: бисхлорэтилнитрозомочевина 100 мг в одном флаконе, абсолютный этанол 95% 3 мл во втором флаконе и вода для инъекций 27 мл в третьем флаконе.

Недостатки прототипа.

1) Известная лекарственная форма нестабильна. После разбавления спиртового раствора бисхлорэтилнитрозомочевины водой для инъекций происходит ее разложение с выделением пузырьков газа (хлористого водорода), что приводит к необратимым физико-химическим превращениям противоопухолевого препарата, является причиной ослабления и ухудшения его фармакотерапевтического действия и требует очень быстрого введения препарата. В то же время химиотерапевтическое лечение онкологических больных требует медленного, в том числе капельного, внутривенного введения препаратов.

2) Недостаточная стабильность известной лекарственной формы, сопровождающаяся выделением газа (хлористого водорода) у препарата, предназначенного для внутривенного введения, может привести к трагическим последствиям.

3) Не всегда является возможным введение в кровяное русло спиртовых растворов (например, у детей и лиц преклонного возраста). Известная же инъекционная лекарственная форма требует обязательного использования этанола в качестве растворителя, то есть внутривенное введение этанола.

Перечисленные выше недостатки прототипа, а также отсутствие рациональной лекарственной формы субстанции бисхлорэтилнитрозомочевины не позволили широко использовать это высокоэффективное противоопухолевое средство в отечественной медицинской практике.

Целью изобретения является повышение стабильности при сохранении той же противоопухолевой активности, получение водорастворимой инъекционной лекарственной формы, повышение безопасности для больного, снижение побочных эффектов, возможность длительного процесса внутривенного введения. Поставленная цель достигается тем, что противоопухолевое средство на основе [1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевины] дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (м. м. 12 600), этанол 95% и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.

1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50-0,74 Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,00-21,00 Этанол 95% 4,80-6,00 Вода для инъекций до 100,00 Заявляемое лекарственное средство получают путем смешения компонентов, после чего его подвергают стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 20 мл, замораживанию при температуре (-40oC-50)oC и сублимационной сушке.

Перед введением представляемое лекарственное средство готовят следующим образом: во флаконы с препаратом добавляют 15 мл воды для инъекций, встряхивают, избегая нагревания, и вводят больному внутривенно. Препарат практически моментально растворяется.

Применяемые в заявляемом лекарственном средстве вспомогательные вещества разрешены в медицинской практике для внутривенного применения и выпускаются отечественной промышленностью: поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, м. м. 12 600 ФС 42-1194-78; спирт этиловый 95% ГФ Х, ст. 631. Кроме того, бисхлорэтилнитрозомочевина и вспомогательные вещества композиции - этиловый спирт 95% поливинилпирролидон и вода для инъекций соответствуют по качеству требованиям Государственной фармакопеи XI издания, фармакопейным статьям, соответствующим ГОСТам и документациям, разрешающим использование их для приготовления инъекционных лекарственных средств.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50 Спирт этиловый 95% 4,80
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 2
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,55
Спирт этиловый 95% 5,00
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,50
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 3
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,60
Спирт этиловый 95% 5,50
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 20,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 4.

1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,74
Спирт этиловый 95% 6,00
Поливинилпирролидон 21,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Преимущества заявляемого средства по сравнению с прототипом представлены в таблице 1.

В результате проведенных физико-химических исследований по стабильности растворов заявляемого лекарственного средства установлено, что:
1) в течение 3 часов экспозиции растворов при комнатной температуре снижения содержания бисхлорэтилнитрозомочевины в растворе не происходит;
2) в течение 6 часов экспозиции при тех же условиях содержание бисхлорэтилнитрозомочевины в растворе уменьшается на 2%
3) при хранении растворов в холодильнике в течение суток (52)oC практически не происходит снижение количественного содержания бисхлорэтилнитрозомочевины.

Для растворов прототипа данные, представленные в таблице 1, взяты из аннотации на препарат BCNU фирмы Bristol (копия прилагается).

Из таблицы следует, что концентрация бисхлорэтилнитрозомочевины в растворах прототипа после 3 часов хранения при комнатной температуре (222)oC уменьшается на 6% после 6 часов хранения при тех же условиях уменьшается на 8% а при хранении в холодильнике в течение суток уменьшается на 4%
Биологические исследования заявляемого лекарственного средства и прототипа показали их одинаковую противоопухолевую активность и токсичность. Данные в таблице 2.

Как видно из таблицы 2 (с учетом естественных колебаний результатов биологического опыта), для прототипа и заявляемого лекарственного средства дозы 35 и 40 мг/кг оказались равноэффективными в отношении опухолевого процесса и проявили минимальную токсичность.

В таблице 3 представлены сравнительные данные по противоопухолевой активности субстанции бисхлорэтилнитрозомочевины и полученной из нее заявляемой лекарственной формы.

Из данных, представленных в таблице 3, видно, что противоопухолевая активность бисхлорэтилнитрозомочевины в заявляемой композиции по величине терапевтического эффекта соответствует субстанции препарата как по увеличению продолжительности жизни, так и по излечению животных от лейкоза, и эффект препарата не зависит от пола мышей.

В таблице 4 представлены данные по противоопухолевой активности заявляемого лекарственного средства и субстанции после их хранения.

Из данных таблицы 4 видно, что заявляемое лекарственное средство в предлагаемой композиции после хранения более двух с половиной лет полностью сохраняет свой терапевтический эффект.

Как следует из таблиц, проведенные биологические исследования продемонстрировали высокую противоопухолевую активность заявляемого лекарственного средства (табл. 2, 3, 4).

Таким образом, предлагаемое лекарственное средство для лечения злокачественных новообразований является высокоэффективным в отношении широкого спектра злокачественных опухолей (солидных опухолей и большинства лейкозов), легко растворимо в воде для инъекций, стабильно в растворе в отличие от прототипа, безопасно для больного, обеспечивает возможность капельного внутривенного введения, что позволило рекомендовать его для дальнейшего изучения в клинике при лечении онкологических заболеваний при оптимальном режиме однократном введении препарата в терапевтических дозах 35-40 мг/кг.


Формула изобретения

Противоопухолевое средство на основе 1,3-бис-(2-хлорэтил)- 1-нитрозомочевины, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон, с мол.м. 12600, этанол и воду при следующем содержании компонентов, мас.

1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50 0,74
Поливинилпирролидон с мол.м. 12600 19,00 21,00
Спирт этиловый 95%-ный 4,80 6,00
Вода для инъекций До 100,00

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в терапии ишемической болезни сердца
Изобретение относится к медицине, к растворам пироксикама с повышенной стойкостью и без повреждающего ткани действия, содержащим 1 - 5 мас

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацее и касается создания инъекционных форм стрептоцида

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения сарколизина для внутривенных инъекций

Изобретение относится к инъецируемой ветеринарной композиции, свободной от токсичных побочных эффектов, в которой активное вещество состоит из 2,4-диамино-5-/3',4', 5'-триметоксибензил/-пиримидина и 3-/4-аминофенилсульфонамидо/- 5-метилизоксазола
Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности (растворы лекарственные)
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для фармакологической защиты трансплантата после кератопластики и лечения эпителиально-эндотелиальной дистрофии

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, ингибирующей рост опухоли

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства для парентерального введения
Изобретение относится к медицине и касается способа лечения ожогов

Изобретение относится к клинической фармакологии и касается вещества, обладающего антиаритмическим действием

Изобретение относится к производству продуктов диетического питания на основе белков растительного и животного происхождения

Изобретение относится к новому химическому соединению и способу его получения, а именно к N-бензгидрил-N-(трифторацетил) мочевине формулы Химическое соединение синтезировано впервые и ему присвоен государственный регистрационный номер N 9973090

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины, формулы I: которое проявляет противосудорожную активность

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к N,N'-ди-(бензгидрил)-N-(трифторацетил)мо- чевинам общей формулы I , где R - H, Cl, которые проявляют противосудорожную и ферментиндуцирующую активность

Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фенилалкиламинов или их солей, обладающих биологической активностью и используемых в качестве активнодействующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих центральную нервную систему

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к галогензамещенным N-бензгидрил-N'-(трифторацетил) мочевинам общей формулы: где R 2-, 3-, 4-F, 4-Cl, которые проявляют противосудорожную активность

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам противогрибкового действия
Наверх